Postoperative analgesia with intrathecal morphine after arthroscopic knee joint surgery

Transkrypt

1 Anestezjologia i Ratownictwo 27; : -4 A R T Y K U Ł O R Y G I N A L N Y Wpłynęło: Zaakceptowano: Analgezja pooperacyjna z zastosowaniem Morfini Sulfas Spinal po operacjach artroskopowych stawu kolanowego Postoperative analgesia with intrathecal morphine after arthroscopic knee joint surgery Barbara Lisowska, Iwona Słowińska, Paweł Małdyk, Renata Ćwiek Klinika Reumoortopedii, Instytut Reumatologii im. prof. dr hab. med. Eleonory Reicher Streszczenie Podawana podpajęczynówkowo morfina umożliwia uzyskanie skutecznej analgezji pooperacyjnej ale powoduje również występowanie objawów ubocznych w postaci nudności, wymiotów, świądu, mimowolnego zatrzymania moczu i depresji oddechowej. Celem pracy była ocena porównawcza dwóch dawek morfiny zastosowanej do znieczulenia podpajęczynówkowego u pacjentów poddanych operacjom artroskopowym kolan. Badania wykonano na grupie 2 chorych, u których do operacji wykonano znieczulenie podpajęczynówkowe z zastosowaniem bupiwakainy (Marcainy heavy spinal,5%) z dodatkiem morfiny (Morphini Sulfas Spinal,%,) w dawkach,2 i,4 mg. W ciągu godzin po operacji, w ustalonych odstępach czasowych oceniano efekt analgetyczny i wymienione objawy uboczne związane z podażą wybranych dawek morfiny. Wykazano, że natężenie nudności i świądu było większe u pacjentów którzy otrzymali,4 mg morfiny. Niezależnie od zastosowanej dawki podawana podpajęczynówkowo morfina zapewniała skuteczną analgezję pooperacyjną u pacjentów po operacjach artroskopowych kolana. Dawkę morfiny,4 mg uznano za optymalną u pacjentów do operacji artroskopowych kolana. Anestezjologia i Ratownictwo 27; : -4. Słowa kluczowe: analgezja pooperacyjna, morfina, artroskopia stawu kolanowego Summary The investigation was undertaken to compare analgesic effcts, side effects and requirement for supplemental analgesic therapy after knee arthroscopy. The aim of this study was to evaluate the analgesic efficacy and side effects of intrathecal morphine in the dose range,2-,4 mg in patients after arthroscopic knee joint surgery. The study group was 2 patients undergoing arthroscopic knee joint surgery under spinal anesthesia using hyperbaric bupivacaine,5% with morphine. Pain score, duration of analgesia and the incidence of adverse effects like nausea, vomiting, pruritus, urinary retention and respiratory depression were assessed within hr postoperatively. The incidence of nausea and pruritus were significantly greater in the morphine,4 mg group. The respiratory depression was not observed in connection with intrathecal morphine. The evidence from this current study suggests that spinal anesthesia with a combination of local anesthetic and morphine can be employed to provide safe and efficacious analgesia in patients and,4 mg of intrathecal morphine could be recommended for postoperative analgesia after arthroscopic knee joint surgery. Anestezjologia i Ratownictwo 27; : -4. Keywords: postoperative analgesia, morphine, arthroscopic knee joint surgery

2 Anestezjologia i Ratownictwo 27; : -4 Artroskopia to tzw. wziernikowanie stawu. Nazwa pochodzi od dwóch greckich wyrazów: arthros - staw i skopein - oglądać. Twórcą tej techniki był japoński lekarz Kenji Takagi. Pierwszą wersję artroskopu opracował w latach trzydziestych. Nie znalazła jednak zastosowania w praktyce. Dopiero 35 lat temu uczeń Takagiego, Masaki Watanabe, skonstruował obecną wersję artroskopu. Była dość prymitywna, jak na ówczesne czasy, dawała jednak całkiem dobry obraz stawu. Aczkolwiek ortopedzi zaczęli powszechnie korzystać z artroskopu dopiero w latach siedemdziesiątych, kiedy światłowody (tzw. zimne oświetlenie) umożliwiły praktyczne zastosowanie artroskopu []. Artroskopia należy do mało inwazyjnych technik w zakresie chirurgii stawów. Artroskopię można podzielić na: diagnostyczną, kiedy określa się rodzaj uszkodzeń wewnątrz stawu oraz operacyjną, kiedy pod kontrolą obrazu widzianego w artroskopie, specjalistycznymi narzędziami chirurgicznymi, wykonuje się niektóre zabiegi naprawcze. Często artroskopia diagnostyczna jest pierwszym etapem artroskopii operacyjnej. W chwili obecnej jednak artroskopie diagnostyczne stanowią niewielki procent ogółu tych operacji. Najbardziej popularna jest obecnie artroskopia stawu kolanowego i stawu łopatkowo-ramiennego. Coraz częściej wykonuje się również artroskopię innych stawów, w tym stawu biodrowego, skokowego górnego, łokciowego oraz nadgarstka. Technika operacyjna wymaga wykonania kilku około centymetrowych nacięć do wprowadzenia kamery, światłowodu i narzędzi chirurgicznych. Artroskopia umożliwia dokładne obejrzenie wszystkich elementów stawu oraz pozwala na coraz większą precyzję operacji. Duże powiększenie obrazu przekazywanego przez artroskop (około razy) wpłynęło na rozwój różnych specjalistycznych technik operacyjnych w wielu schorzeniach stawów. Najczęstsze wskazania do wykonania artroskopii stawu to urazy i jego następstwa, niestabilność, zmiany zwyrodnieniowe oraz obecność ciał obcych lub wolnych w stawie. Do głównych zalet tej metody należy przede wszystkim zmniejszenie obciążenia, jakie stanowi dla pacjenta operacja oraz skrócenie okresu leczenia pooperacyjnego. Średni powrót do zdrowia po zabiegu z wykorzystaniem artroskopii trwa kilka dni. Technika ta stanowi zatem jeden z najlepszych przykładów małoinwazyjnej ortopedii. Artroskopię wykonuje się w znieczuleniu ogólnym lub przewodowym. Rodzaj znieczulenia zależy od loka- lizacji operowanego stawu, rodzaju i rozległości operacji oraz od stanu ogólnego pacjenta. Ponieważ artroskopie diagnostyczne są często zabiegami wykonywanymi w trybie chirurgii jednego dnia, najbardziej popularnym znieczuleniem jest znieczulenie ogólne wziewne lub dożylne, po którym pacjent może tego samego dnia zostać wypisany do domu. Natomiast za znieczulenie standardowe do operacji artroskopowych stawów kończyn dolnych uważane jest znieczulenie regionalne, którego jedną z wielu zalet jest wydłużenie czasu analgezji na okres pooperacyjny. Czas pooperacyjnej analgezji zależy od zastosowanego środka znieczulającego miejscowo a dodanie do niego leków opioidowych umożliwia znaczące wydłużenie czasu analgezji pooperacyjnej. Celem pracy była ocena porównawcza dwóch dawek morfiny zastosowanej do znieczulenia podpajęczynówkowego u pacjentów poddanych operacjom artroskopowym kolan. Ponieważ po tego typu operacjach się na największe nasilenie bólu pooperacyjnego pacjenci skarżą w pierwszej dobie po operacji przyjęto założenie, że za dawkę skuteczną należy uznać dawkę, po zastosowaniu której czas analgezji będzie wynosił 2. godzin lub dłużej. Ponieważ po tego typu operacjach na największe nasilenie bólu pooperacyjnego pacjenci skarżą się w pierwszej dobie po operacji, przyjęto założenie, że za dawkę skuteczną należy uznać dawkę, po zastosowaniu której czas analgezji będzie wynosił 2 godzin lub dłużej. Ponadto oceniano natężenie objawów ubocznych związanych z działaniem morfiny oraz stopień sedacji Materiał i metody Badania wykonano na grupie 2 chorych, którzy w trybie planowym mieli wykonaną artroskopię stawu kolanowego. U każdego chorego do operacji wykonano znieczulenie podpajęczynówkowe z zastosowaniem bupiwakainy (Marcainy heavy spinal,5%) z dodatkiem morfiny (Morphini Sulfas Spinal,%,) w dawkach,2 i,4 mg. Po operacjach wszyscy chorzy przebywali przez godziny w oddziale pooperacyjnym, w tym czasie mieli monitorowane podstawowe funkcje życiowe i zapewnioną stałą opiekę pielęgniarską. W ciągu godzin po operacji, w ustalonych odstępach czasowych oceniano efekt analgetyczny, objawy uboczne, sedację oraz parametry układu krążenia i oddechowego. Efekt analgetyczny oceniany był na podstawie numerycznej skali bólu (NSB), czasu 37

3 Anestezjologia i Ratownictwo 27; : -4 trwania analgezji pooperacyjnej oraz ilości podanych leków przeciwbólowych. W zastosowanej 5. punktowej numerycznej skali bólu, kolejne cyfry służyły do przedstawienia przez pacjenta natężenia odczuwalnego bólu, tak więc oznaczało brak bólu, -2 pkt ból o niewielkim, średnim nasileniu, 3 pkt - ból silny, 4 pkt - ból bardzo silny a 5 pkt - ból nie do wytrzymania. Czas analgezji oceniano od momentu podania morfiny podpajęczynówkowo do czasu, w którym pacjent oceniał natężenie odczuwalnego bólu powyżej. pkt. Z leków przeciwbólowych zastosowano morfinę (Morphini sulfas mg/ml) podawaną podskórnie lub dożylnie oraz paracetamol (Perfalgan g/ ml) podawany dożylnie. Stopień sedacji (uspokojenia) oceniany był na podstawie czteropunktowej skali: pkt pacjent nie śpi, przytomny, zorientowany, 2 pkt pacjent podsypiający, 3 pkt pacjent głównie śpiący, 4 pkt pacjent śpiący, budzi się tylko podczas stymulacji bodźcami zewnętrznymi. Układ krążenia oceniano na podstawie pomiaru ciśnienia tętniczego krwi, tętna i saturacji hemoglobiny tlenem (SaO 2 ). Tętno i saturacja były mierzone w sposób ciągły, przez cały czas pobytu w oddziale pooperacyjnym. Układ oddechowy oceniano przez pomiar saturacji i częstości oddechów na minutę. Pomiarów dokonywano w ustalonych odstępach czasowych: bezpośrednio po operacji w oddziale pooperacyjnym ( h) w. godzinie po operacji ( h) w 2. godzinie po operacji (2 h) w. godzinie po operacji ( h) w. godzinie po operacji ( h) W tym samym czasie po operacji odnotowywano występowanie i nasilenie objawów niepożądanych oraz metody ich leczenia. Stopień nasilenia nudności, wymiotów i świądu skóry opisano cyframi: niewielkie nasilenie wymienionych objawów opisano cyfrą, a objawy o dużym nasileniu opisano cyfrą 2. Zaburzenia czynności pęcherza moczowego objawiające się mimowolnym zatrzymaniem moczu i wymagające założenia cewnika do pęcherza moczowego, które występowały po. godzinach od początku znieczulenia uznano za związane z podażą morfiny podpajęczynówkowo. Za objaw depresji oddechowej uznano wynik saturacji <=9% i jednoczesne zmniejszenie częstości oddechów </min lub wystąpienie bezdechu, po wykluczeniu innych możliwych przyczyn. Otrzymane wyniki badań opracowano metodami analizy statystycznej, wykorzystując w tym celu standardowy program komputerowy Statgraphics v. Wyniki W badanej grupie 2 chorych, kobiety stanowiły większość - 77%, mężczyźni - 23%. Średni wiek chorych wynosił 43 lata. U wszystkich pacjentów przebieg okresu pooperacyjnego był bez problemów, nie stwierdzono występowania zaburzeń krążeniowo-oddechowych, objawów infekcji lub innych powikłań pooperacyjnych. Efekt analgetyczny Efekt analgetyczny oceniany był na podstawie numerycznej skali bólu, czasu trwania analgezji pooperacyjnej oraz ilości podanych leków przeciwbólowych. NSB, pkt 3,5 3 2,5 2,5,5 2 Rycina. Natężenie bólu pooperacyjnego w grupach pacjentów podzielonych w zależności od podanej dawki morfiny w ustalonych odstępach czasowych W grupie pacjentów, którym podano morfinę w dawce,2 mg natężenie bólu stopniowo narastało od. godziny po operacji i najwyższe wartości opisujące natężenie bólu otrzymano w. godzinie. Natomiast u pacjentów, którym podano,4 mg morfiny natężenie bólu stopniowo narastało od 2. godziny po operacji i najwyższe wartości opisujące natężenie bólu otrzymano w. godzinie (Rycina.). Zależność,,7 3,3 2 2,8,4,2 38

4 Anestezjologia i Ratownictwo 27; : -4 zmian natężenia bólu pooperacyjnego w czasie w obu grupach była istotna statystycznie p <,5. W grupie pacjentów, którzy otrzymali morfinę w dawce,2 mg czas analgezji pooperacyjnej wynosił (średnia+/-odchylenie standardowe) +/-5,5 godz., a u pacjentów, którym podano morfinę w dawce,4 mg czas analgezji wynosił 23,5+/-3, godz. W ciągu godzin po operacji u pacjentów, którzy otrzymali,2 mg morfiny całkowite zużycie leków przeciwbólowych wynosiło odpowiednio dla morfiny 55 mg a dla perfalganu 5 mg. W tym samym czasie u pacjentów, którzy otrzymali,4 mg morfiny całkowite zużycie leków przeciwbólowych wynosiło odpowiednio dla morfiny 8 mg a dla perfalganu 2 mg. Objawy uboczne Nudności i wymioty, świąd Występowanie objawów ubocznych w postaci nudności i świądu skóry występowało w pierwszych 2. godzinach po operacji. U wszystkich pacjentów największe natężenie nudności miało miejsce w. i 2. godzinie po operacji. Ponadto stwierdzono, że u pacjentów otrzymujących morfinę w dawce,4 mg ich nasilenie w. godz. było znacząco silniejsze. W pozostałych ocenianych odstępach czasowych nie wykazano występowania opisywanego objawu u badanych pacjentów (Rycina 2.). nudności,4,2,8,,4,2,,3,4 2 Rycina 2. Natężenie nudności w grupach pacjentów podzielonych w zależności od podanej dawki morfiny w ustalonych odstępach czasowych Świąd odczuwalny był przez pacjentów w.. i 2 godzinie po operacji a jego natężenie było wyższe u pacjentów, którzy otrzymali,4 mg morfiny, u tych pacjentów,5,2,4 świąd występował również w. godz. (Rycina 3.). Przedstawiona zależność natężenia wymienionych objawów w czasie była istotna statystycznie p <,. świąd,,4,2,8,,4,2,8,2,7,5 2,2 Rycina 3. Natężenie świądu w wyróżnionych w zależności od dawki morfiny grupach pacjentów w ustalonych odstępach czasowych Zatrzymanie moczu Z uwagi na czas i rozległość wykonywanych operacji pacjenci nie mieli zakładanego cewnika do pęcherza moczowego. Zaburzenia czynności pęcherza moczowego w postaci mimowolnego zatrzymania moczu wymagające założenia cewnika do pęcherza moczowego występowały u 2 pacjentów (4%) z tego u 3. pacjentów, którym podano morfinę w dawce,2 mg i 9. u których zastosowano,4 mg morfiny. Sa2% 98, ,5 97 9,5 9 95, ,5 9 9,4 9, , 2,, 98, 97,5 97,7 97,8 98 Rycina 4. Wartości saturacji O2 krwi tętniczej u pacjentów w wyróżnionych w zależności od dawki morfiny grupach w ustalonych odstępach czasowych,2,2,4,4 39

5 Anestezjologia i Ratownictwo 27; : -4 Depresja oddechowa Nie stwierdzono przypadku wystąpienia depresji oddechowej spełniającej ustalone kryteria. U wszystkich badanych pacjentów pooperacyjne średnie wartości saturacji nie były poniżej 9% (Rycina 4.). Również u żadnego pacjenta nie zaobserwowano zwolnienia czynności oddechowej poniżej 2/min. Sedacja Średnie wartości opisujące nasilenie sedacji, niezależnie od zastosowanych dawek, nie przekroczyły, pkt w czterostopniowej skali. Niezależnie od zastosowanej dawki morfiny najwyższe średnie wartości nasilenia sedacji stwierdzono w 2. godzinie po operacji (Rycina 5.). sedacja,,4,2,8,,4,2,,2,, 2 Rycina 5. Nasilenie pooperacyjnej sedacji u pacjentów w wyróżnionych w zależności od dawki morfiny grupach w ustalonych odstępach czasowych. Dyskusja Wykazano zależność między natężeniem i czasem trwania bólu pooperacyjnego a dawką podanej podpajęczynówkowo morfiny. W grupie chorych, którym podano morfinę w dawce,4 mg natężenie bólu było najsilniej odczuwane w. godzinie po operacji. Natomiast pacjenci leczeni mniejszą dawką morfiny (,2 mg) najsilniejszy ból odczuwali wcześniej, bo w. godzinie po operacji. Ponadto natężenie odczuwalnego bólu było znacząco większe u pacjentów, którzy otrzymali,2 mg morfiny, co potwierdziła konieczność większej podaży morfiny i perfalganu. W grupie pacjentów, którzy otrzymali,2 mg morfiny czas analgezji pooperacyjnej wynosił godz. i był dłuższy o godz.,2,4 od opisywanego przez innych autorów, co mogło wynikać z różnicy w rodzaju operacji objętej badaniem [2]. Uwzględniając przyjęte założenie dotyczące czasu analgezji należy uznać zdecydowanie większą skuteczność morfiny w dawce,4 mg, po podaniu której średni czas analgezji pooperacyjnej wynosił 23,5 godz., co również korelowało ze znacznie mniejszym zużyciem leków przeciwbólowych. Należy jednak podkreślić, że zastosowana w dawce,2 mg morfina okazała się również skuteczna, chociaż czas analgezji po jej zastosowaniu był znacząco krótszy i zużycie leków przeciwbólowych w tej grupie pacjentów było większe, co świadczyłoby o większym natężeniu bólu pooperacyjnego. Ponieważ zastosowana podpajęczynówkowo morfina, mg okazała się nieskuteczna [3] wydaje się, że za najmniejszą skuteczną dawką morfiny do operacji artroskopowych kolana można uznać,2 mg. Wykazano zależność statystycznie istotną (p<,) w odniesieniu do czasu w nasileniu występowania objawów ubocznych w postaci nudności i świądu. Uzyskane wyniki potwierdzają, istotny wpływ zróżnicowanych dawek morfiny na nasilenie opisanych objawów ubocznych. Występującą spójność w czasie działania morfiny i nasilenia objawów ubocznych należy uznać za potwierdzenie, że zasadniczą przyczyną ich występowania była podawana podpajęczynówkowo morfina. Objaw niepożądany w postaci wymiotów występował u 8 (3%) pacjentów, z tego u 2. pacjentów z grupy, która otrzymała,2 mg morfiny i u. z pozostałej. U wszystkich pacjentów nasilenie objawu oceniane było na pkt. W leczeniu nudności i wymiotów zastosowano torecan i metoclopramid z dobrym efektem. W pojedynczych przypadkach u pacjentów z uporczywymi nudnościami lub wymiotami, u których stosowane wcześniej leki takie, jak metoclopramid i torecan okazywały się nieskuteczne podawano dożylnie w dawce 4-8 mg ondansentron. Świąd jest identyfikowany jako silny objaw niepożądany związany z podpajęczynówkową podażą opioidów, jego obecność przyczynia się nasilenia odczuwalnego przez pacjenta dyskomfortu. Świąd o największym nasileniu występował w. i. godz. a u pacjentów, którym podano,4 mg morfiny utrzymywał się do. godziny po operacji. W badanej grupie pacjentów świąd skóry był najczęstszym objawem niepożądanym, występował u 88% pacjentów i odczuwalny był na twarzy i klatce piersiowej, co jest zgodne z lokalizacją przedstawianą 4

6 Anestezjologia i Ratownictwo 27; : -4 przez innych autorów [4]. Dobry efekt terapeutyczny uzyskano po zastosowaniu naloksonu w dawce,-,2 mg. Nie zauważono wpływu naloksonu na skuteczność analgezji pooperacyjnej opisywanego przez innych autorów [5]. Oprócz naloksonu, pacjenci otrzymywali clemastin i diphergan jako leczenie wspomagające, które również okazało się skuteczne. W badanej grupie pacjentów świąd leczono przede wszystkim naloksonem, który okazał się wystarczająco skuteczny a ponadto jest tańszy od proponowanego ondansentronu podawanego pojedynczo lub w połączeniu z dexametazonem, co było również polecane []. Zaburzenia czynności pęcherza moczowego w postaci mimowolnego zatrzymania moczu były następnym zdecydowanie, w ocenie pacjentów, pogarszającym odczucie komfortu objawem ubocznym. Opisane zaburzenia występowały u 4% pacjentów i we wszystkich przypadkach ich obecność wymagała założenia cewnika do pęcherza moczowego, który najczęściej był utrzymywany przez kilka godzin. Stwierdzono, że objaw mimowolnego zatrzymania moczu występował częściej u mężczyzn i znacząco częściej po zastosowaniu,4 mg morfiny. Dlatego też biorąc pod uwagę powyższe fakty uznano, że zdecydowanie korzystniej będzie dla pacjenta założenie cewnika do pęcherza moczowego bezpośrednio po wykonaniu znieczulenia podpajęczynówkowego, jeśli zastosowana zostanie morfina w dawce,4 mg. Ponadto występowanie w okresie pooperacyjnym opisanych objawów ubocznych, zwłaszcza w postaci mimowolnego zatrzymania moczu, zasadniczo wyklucza podpajęczynówkową podaż morfiny do artroskopii diagnostycznych kolana, wykonywanych w trybie chirurgii jednego dnia, co również potwierdziły doniesienia innych autorów [7]. Nie stwierdzono przypadku wystąpienia depresji oddechowej spełniającej ustalone kryteria. Należy jednak podkreślić, że zastosowane dawki morfiny mogą być powodem depresji oddechowej, której częstość występowania koreluje z wielkością dawki [8]. Średnie wartości sedacji, niezależnie od zastosowanych dawek, nie przekroczyły, pkt w czterostopniowej skali. Niezależnie od zastosowanej dawki w 2. godz. obserwacji u wszystkich pacjentów średni poziom sedacji był najwyższy (, pkt), co - należy sądzić -miało przede wszystkim związek z porą nocną. Podsumowanie Niezależnie od zastosowanej dawki podawana podpajęczynówkowo morfina zapewniała skuteczną wielogodzinną analgezję pooperacyjną w pierwszej dobie po operacjach artroskopowych kolana. Uwzględniając przyjęte założenie należy uznać, że optymalną dawką morfiny do operacji artroskopowych kolana jest dawka,4 mg. Zastosowana w dawce,2 mg morfina okazała się również skuteczną a na jej korzyść przemawiało mniejsze nasilenie objawów ubocznych w postaci nudności, świądu i mimowolnego zatrzymania moczu. Na podkreślenie zasługuje fakt, że obserwowane objawy uboczne, związane z podażą morfiny, nie stanowiły zagrożenia dla pacjentów i z powodzeniem były leczone dostępnymi środkami farmakologicznymi. Piśmiennictwo. Ostojski R. Wziernikowanie stawów. Encyklopedia Badań Medycznych. Gdańsk: Wydawnictwo Medyczne MAKmed,; Bowrey S, Hamer J, Bowler I, Symonds C, Hall JE. A comparison of,2 mg and,5 mg intrathecal morphine for postoperative analgesia after total knee replacement. Anaesthesia 25 May; (5): Eichler F, Decker T, Muller E, Kasper SM, Rutt J, Grond S. Efficacy and safety of, mg of intrathecal morphine in arthroscopic knee joint surgery. Schmerz Dec; 8(): Tan P, Chia Y, Lo Y, Yang L, Lee T. Intrathecal bupivacaine with morphine or neostigmne for postoperative analgesia after total knee replacement surgery. Can J Anaesth 2; 2(): Goodchild CS, Nadeson R, Cohen E. Supraspinal and spinal cord opioid receptors are responsible for antinociception following intrathecal morphine injections. Eur J Anaethesiol ; 2(3): Szarvas S, Chellapuri RS, Harmon DC, Owens J, Murphy D, Shorten GD. A comparison of dexamethasone, ondansetron, and dexamethasone plus ondansetron as prophylacric antimatic and antipruritic therapy in patients receiving intrathecal morphine for major orthopedic surgery. Anest Analg 23; 97(): Gurkan Y, Canatay H, Ozdamar D, Solak M, Toker K. Spinal anesthesia for arthroscopic knee surgery. Acta Anaesthesiol Scand Apr; 48(4): Raffaeli W, Marconi G, Fanelli G, Taddei S, Borghi GB, Casati A. Opioid-related side-effects after intrathecal morphine: a prospective, randomized, double-blind dose-response study. Eur J Anaesthesiol 2 Jul; 23(7): 5-. 4