Wpływ przewlekłego zapalenia przyzębia na układ sercowo-naczyniowy chorych na cukrzycę przegląd piśmiennictwa

Transkrypt

1 Czas. Stomatol., 2006, LIX, 5, Organ Polskiego Towarzystwa Stomatologicznego Wpływ przewlekłego zapalenia przyzębia na układ sercowo-naczyniowy chorych na cukrzycę przegląd piśmiennictwa The influence of chronic periodontitis on the cardiovascular system in patients suffering from diabetes review of literature Jarosław Krajewski Z Zakładu Chorób Błony Śluzowej i Przyzębia IS AM w Warszawie Kierownik: prof. dr hab. n. med. R. Górska Streszczenie Wprowadzenie: cukrzyca jest ogólnoustrojową chorobą metaboliczną i endokrynopatią, charakteryzującą się bezwzględnym lub względnym niedoborem insuliny. Znany jest jej szeroki wpływ na czynność całego organizmu, w tym na przebieg procesów fizjologicznych oraz patologicznych w przyzębiu, ze szczególnym uwzględnieniem modyfikacji immunologicznej odpowiedzi gospodarza na patogenną florę bakteryjną. Cel pracy: na podstawie piśmiennictwa omówiono wpływ cukrzycy na przewlekłe zapalenie przyzębia oraz starano się przedstawić dwustronne zależności między tymi patologiami. Próbowano również ocenić postulowany ostatnio wpływ przewlekłego zapalenia przyzębia na stan układu sercowo-naczyniowego osób chorych na cukrzycę. Podsumowanie: cukrzyca i zapalenie przyzębia mają wiele wzajemnych interakcji. Chociaż dobrze poznano wpływ hiperglikemii na procesy destrukcyjne w przyzębiu, to jednak mniej jest zbadane zwrotne oddziaływanie zapalenia przyzębia na przebieg i dynamikę cukrzycy. Summary Introduction: Diabetes mellitus is a systemic metabolic disease and an endocrinopathy characterized by absolute or relative insulin deficiency. Diabetes is well-known to exert a substantial influence on the functions of the whole organism, including physiological and pathological processes in the periodontium. This influence mainly modifies the host s immunological response to periodontal pathogenic bacterial flora. Aim of the study: On the basis of literature the impact of diabetes on chronic periodontitis has been described. It has also been attempted to present mutual interdependencies of both pathologies and to assess the recently postulated influence of chronic periodontitis on the condition of the cardiovascular system in people suffering from diabetes. Conclusion: Diabetes and periodontitis interact but although the destructive effect of hyperglycaemia on periodontium is well known, the reverse process of how periodontitis affects the progression of diabetes merits further research. HASŁA INDEKSOWE: cukrzyca, zapalenie przyzębia, układ sercowo-naczyniowy KEYWORDS: diabetes, periodontitis, cardiovascular system 323

2 J. Krajewski Czas. Stomatol., Współczesna definicja cukrzycy ujmuje nieco inaczej charakter tego schorzenia, a przede wszystkim eksponuje jego powikłania. Zgodnie z definicją podaną przez ADA (American Diabets Association) mianem cukrzycy określa się grupę chorób metabolicznych charakteryzujących się hiperglikemią wynikającą z deficytu wydzielania i/lub działania insuliny na skutek uszkodzenia komórek β wysp trzustkowych lub oporności tkanek organizmu na produkowaną (często w nadmiarze) insulinę (20, 25, 26). Według klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO 1985r) wyróżnia się następujące typy cukrzycy: cukrzyca insulinozależna typu I (ang. IDDM), cukrzyca insulinoniezależna typu II (ang. NIDDM), cukrzyca wtórna typu III (np. polekowa, toksyczna itd.), cukrzyca ciężarnych typu IV (ang. GDM), upośledzona tolerancja glukozy (ang. IGT). Najczęściej występuje cukrzyca typu I i II, a łączną populację chorych określa się w Polsce na około 1,5 mln osób; na świecie około 177,3 mln (15, 20, 25, 26). We wszystkich statystykach dominuje tendencja wzrostowa, co wskazuje na to, że w stosunkowo niedługim czasie cukrzyca może stać się jedną z najpoważniejszych chorób społecznych. Wśród chorych dominują pacjenci cierpiący na cukrzycę typu II (80-85%). Przypadków cukrzycy typu I jest kilkakrotnie mniej (15-20%). Rozpoznanie cukrzycy tego typu nie nastręcza wielu trudności, gdyż towarzyszą jej charakterystyczne objawy: polidypsja, poliuria oraz spadek masy ciała przy zachowanym łaknieniu. Najczęstsza postać cukrzycy, tj. typ II rozwija się często bezobjawowo, toteż możliwe jest, że około 50% chorych nie zdaje sobie sprawy ze swojej choroby i przez to nie jest leczona (15, 20, 25, 26). Najprostszymi metabolicznymi kryteriami rozpoznawczymi obu najczęstszych typów cukrzycy są odpowiednio: glikemia na czczo > 126 mg/dl, glikemia przygodna > 200 mg/dl, glikemia po 2 godzinach testu obciążenia 75g glukozy > 200mg/dl. Podwyższony poziom glukozy w organizmie wpływa kompleksowo na jego czynność, zaburzając wiele fizjologicznych procesów oraz prowadząc z racji swojego przewlekłego charakteru do zmian organicznych. Udowodnione zostały zmiany w układzie sercowo-naczyniowym, tzw. makroangiopatie związane z cukrzycą, a będące bezpośrednimi następstwami wzmożonego odkładania blaszki miażdżycowej. Częstość niektórych z tych powikłań przedstawia się następująco: choroba niedokrwienna serca (21%), brak tętna na tętnicach grzbietowych stóp (16%), udar mózgu (2%) (15, 20, 25, 26). O ile te choroby są stosunkowo łatwe do zdiagnozowania, to występujące w przebiegu cukrzycy zmiany w mikrokrążeniu tzw. mikroangiopatie są dużo trudniejsze do wykrycia, a ich znaczenie, chociaż kluczowe dla czynności tkanek i narządów, jest jeszcze dosyć słabo zbadane. Uważa się, iż powikłanie to jest rezultatem pogrubienia błony podstawnej kapilarów na skutek glikacji białek ją budujących. Najlepiej poznanymi patologiami zaliczanymi do tej grupy są: retinopatia oraz neuropatia; częstości ich występowania to odpowiednio 18% i 12% (15, 20, 25, 26). Przewlekłe zapalenie przyzębia jest chorobą o złożonej etiologii, która prowadzi do zapalnej destrukcji struktur podtrzymujących ząb i w rezultacie do jego utraty. Co prawda, w Polsce główną przyczyną utarty zębów jest nadal próchnica i jej powikłania, ale w krajach wysoko rozwiniętych to właśnie zapalenia 324

3 2006, LIX, 5 Zapalenia przyzębia a układ sercowo-naczyniowy przyzębia dominują wśród czynników warunkujących występowanie braków ilościowych w uzębieniu. Czynniki etiologiczne przewlekłego zapalenia przyzębia można podzielić na 2 grupy (11, 21): 1) determinanty, tj. czynniki, na które nie ma wpływu ani pacjent, ani lekarz, i są to: wiek, płeć, status społeczny, czynnik genetyczny, 2) właściwe czynniki ryzyka, które jeśli nawet nie dają się wyeliminować, to przynajmniej poddają się modyfikacji: mikroflora jamy ustnej (wysoki stopień korelacji ze złą higieną jamy ustnej), palenie tytoniu, stres, cukrzyca, osteoporoza oraz inne choroby ogólne (m.in. zakażenie HIV). Nadrzędnym czynnikiem etiologicznym tej choroby jest obecność i patogenność płytki nazębnej. Wieloletnie badania udowodniły jednak, że bakterie per se nie są w stanie wywołać tak silnego stanu zapalnego i tak rozległej destrukcji tkanek przyzębia, jak to często ma miejsce u pacjentów z przewlekłym zapaleniem przyzębia. Udowodniono, że czynniki gospodarza, tak miejscowe, jak i ogólnoustrojowe są bardzo ważnymi, jeśli nie najważniejszymi komponentami tej choroby (4). Wynika z tego, że wszelkie stany patologiczne zaburzające homeostazę organizmu, mogą przyspieszać, a nawet wyzwalać procesy destrukcyjne w przyzębiu. Cukrzyca będąc endokrynopatią i chorobą metaboliczną rzutującą na cały organizm, wpływa na stan tkanek przyzębia. Przewlekłe zapalenie przyzębia u chorych na cukrzycę jest jednym z bardziej rozpowszechnionych powikłań i przebiega dużo ciężej niż u osób bez tego schorzenia, co daje się zaobserwować na podstawie podwyższonych wskaźników klinicznych (GBI wskaźnik krwawienia, PD głębokość kieszonek przyzębnych, CAL kliniczna utrata przyczepu łącznotkankowego) oraz dzięki badaniom mikrobiologicznym (1, 3, 5). Występuje u około 40% pacjentów (15, 19, 25, 26) i określa się je mianem szóstego powikłania cukrzycy. Przewlekła hiperglikemia wpływa w znaczący sposób na reakcje organizmu wobec zewnętrznych patogenów osłabiając chemotaksję, produkcję nadtlenku wodoru, fagocytozę i efektywność zabijania bakterii z grupy Bacteroides, która to grupa dominuje wśród licznych bakteryjnych czynników etiologicznych zapaleń przyzębia. Na powyższe fakty nakładają się ponadto wymienione wcześniej powikłania cukrzycy w postaci mikroangiopatii, które w znaczący sposób utrudniają migrację leukocytów do ognisk zapalenia. Wynika z tego, że upośledzenie odporności w cukrzycy nie tylko można obserwować w skali makro, np. przy zakażeniach skóry lub grzybicach, ale także przekłada się ono bezpośrednio na przebieg zapalenia przyzębia. Z drugiej strony podkreśla się znaczenie nieadekwatnej odpowiedzi immunologicznej gospodarza na toczący się stan zapalny w tkankach przyzębia. Zaburzenie to polega na hiperreaktywności i nadmiernej produkcji cytokin, prostanoidów oraz enzymów, niewspółmiernej do zagrożenia ze strony bakterii. Monocyty w trakcie przewlekłego zapalenia przyzębia są stymulowane bakteryjnym lipopolisacharydem (LPS) i produkują w dużych ilościach cytokiny prozapalne (IL-1β i TNF-α), enzymy proteolityczne niszczące białka tkanki łącznej, tzw. metaloproteinazy (MMPs) oraz prostaglandyny stymulujące osteoklasty (głównie PGE 2 ). U chorych na cukrzycę nasilają one jeszcze swoją produkcję, powodując większe zniszczenia w tkankach przyzębia (10, 12, 28). W powyższym procesie patologicznym monocyty są aktywnie wspomagane, na zasadzie wzajemnych interakcji, przez fibroblasty, komórki nabłonka kieszonki dziąsłowej oraz pośrednio przez bakterie, o których roli spustowej całego procesu nie 325

4 J. Krajewski Czas. Stomatol., należy zapominać. Najnowsze badania wskazują na istnienie jeszcze jednego mechanizmu destrukcji tkanek przyzębia u chorych na cukrzycę, a mianowicie poprzez receptory dla produktów glikacji białek (ang. RAGEs), (17). Hipoteza ta nie została jeszcze dokładnie wyjaśniona, toteż konieczne są dalsze badania przed włączeniem tego mechanizmu do uznanych czynników patogenetycznych chorób przyzębia. W trakcie zapalenia przyzębia u chorych z cukrzycą dochodzi nie tylko do wzmożonego niszczenia przyczepu nabłonkowego, przyczepu łącznotkankowego oraz tkanki kostnej wyrostka zębodołowego, ale także upośledzony jest proces gojenia i regeneracji uszkodzonych tkanek, co powoduje, że każdy następny rzut nie leczonej choroby przyzębia pogarsza rokowanie, co do możliwości zachowania uzębienia (13). Sytuację dodatkowo pogarsza fakt występowania dużych wahań poziomu glukozy we krwi chorych, szczególnie w przypadku cukrzycy typu I, nawet w trakcie prawidłowo prowadzonej terapii. Mogłoby się wydawać, że oddziaływanie cukrzyca zapalenie przyzębia jest jednostronne. Od dłuższego już czasu jednak wskazuje się na wzajemne interakcje obu tych patologii. Szczególnie widoczne jest ono w przypadku zmian w układzie sercowo-naczyniowym. Warto tutaj nadmienić ciągle badany patomechanizm powstawania blaszki miażdżycowej, która jest jednym z głównych powikłań w przebiegu cukrzycy prowadzącym do powstania ciężkich, zagrażających życiu schorzeń. Szczególną uwagę poświęca się znaczeniu bakterii bytujących w patologicznych kieszonkach przyzębnych, jako czynników etiologicznych nie tylko infekcyjnego zapalenia wsierdzia, ale także pełniących istotną rolę w powstawaniu i dynamice rozwoju miażdżycy naczyń, prowadzącej najczęściej do choroby niedokrwiennej serca i w konsekwencji zwiększającej ryzyko zawału (2, 6, 19). Najczęściej wymienia się tu bakterie Porphyromonas gingivalis, które na swojej powierzchni posiadają m.in. proteinę PAAP mającą zdolność indukowania krzepnięcia wewnątrz naczynia krwionośnego. Niektórzy badacze próbują nawet przewidywać ryzyko chorób układu krążenia, w tym zawału mięśnia sercowego na podstawie miana stwierdzanych w surowicy krwi przeciwciał dla patogenów bytujących w przyzębiu, ale wartość diagnostyczna tej metody wymaga dokładniejszego zbadania (23). Warto nadmienić interesujący fakt, iż zależności między chorobami przyzębia a ryzykiem zawału mięśnia sercowego są wyraźniej zauważalne w populacji mężczyzn niż kobiet, co tylko częściowo daje się wytłumaczyć dystrybucją czynników ryzyka chorób serca wśród obu płci (7). Tak samo jak w przypadku przewlekłego zapalenia przyzębia, także i przy powikłaniach naczyniowych cukrzycy istotną rolę oprócz bakterii odgrywają czynniki gospodarza. Przewlekła hiperglikemia, glikowane białka (ang. AGEs advanced glycated endproducts) oraz stres oksydacyjny (wzmożona oksydacja lipoprotein LDL) są głównymi przyczynami, które powodują zwiększenie produkcji metaloproteinaz i obniżenie z kolei produkcji ich inhibitorów (TIMPs). Wynikiem tego procesu jest wzmożone odkładanie się płytki miażdżycowej i zwiększona tendencja do jej pękania. Nie jest to jedyny mechanizm, w którym dochodzi do tego procesu, a mianowicie występuje zwiększona sekrecja IL-6 przez monocyty, co powoduje nasilenie odpowiedzi zapalnej, będącej pośrednią przyczyną miażdżycy. Ponadto zaobserwowano zwiększoną adhezję monocytów i granulocytów obojętnochłonnych do śródbłonka, co powoduje nasilenie stanu zapalnego w błonie wewnętrznej naczyń 326

5 2006, LIX, 5 Zapalenia przyzębia a układ sercowo-naczyniowy krwionośnych. Najbardziej rozpowszechnionym wskaźnikiem klinicznym odkładania blaszki miażdżycowej jest ultrasonograficzny pomiar grubości ściany tętnicy szyjnej wspólnej (określenie tzw. wymiaru intima-media). U osób chorujących na cukrzycę wskaźnik ten jest wyższy niż u osób zdrowych; ostatnio zwraca się uwagę na korelację między dynamiką przyrostu tego wskaźnika, a nasileniem toczącej się choroby przyzębia (8, 9). Cytokiny odgrywające kluczową rolę w patologiach przyzębia, mogą również brać bezpośredni udział w patogenezie cukrzycy, a nie jedynie jej powikłań. Uważa się, że produkowany w nadmiarze, w trakcie zapalenia przyzębia, TNF-α może powodować nasilenie insulinooporności tkanek, zwłaszcza u osób z otyłością, jako że ta cytokina współdziała ze swoim odpowiednikiem produkowanym przez komórki tkanki tłuszczowej (adipocyty). Leczenie przewlekłego zapalenia przyzębia poza istotną poprawą jego stanu klinicznego, może również w znaczącym stopniu pomóc kontrolować przebieg cukrzycy. Wskazuje na to wielu badaczy, którzy stwierdzili m.in., iż skrupulatnie przeprowadzona wstępna faza leczenia, powoduje poprawę kontroli glikemii wyrażoną spadkiem ilości glikowanej hemoglobiny (HbA1c) u chorych (12, 14, 18, 24). Powyższa poprawa może wynikać z obniżenia stężenia krążącego TNF-α, pochodzącego w dużej mierze z tkanek przyzębia zmienionych zapalnie, na skutek leczenia bez ingerencji chirurgicznej, która jak udowodniono, pomimo swoich wielu zalet ma poważną wadę, jaką jest podnoszenie poziomu wspomnianej cytokiny w osoczu (27). Z powyższych rozważań wynika, że obie choroby, tj. cukrzyca i zapalenie przyzębia mają wiele wzajemnych interakcji, co nie jest bez znaczenia podczas planowania leczenia. Jakkolwiek dobrze poznany został wpływ hiperglikemii na procesy destrukcyjne w przyzębiu, o tyle dużo mniej zbadane jest zwrotne oddziaływanie zapalenia przyzębia na przebieg i dynamikę cukrzycy. Pomimo słabego poznania tych mechanizmów, z praktyki klinicznej wynika, że prawidłowa i skuteczna terapia każdego z tych schorzeń nie jest możliwa bez uwzględnienia leczenia zespołowego (16, 22). Piśmiennictwo 1. Arrieta-Blanco J. J., Bartolomas-Villar B., Jimasnez-Martinez E., Saavedra-Vallejo P., Arrieta-Blanco F. J.: Dental problems in patients with diabetes mellitus (II): gingival index and periodontal disease. Med. Oral., 2003, 8, Buhlin K., Gustafsson A., Ahnve S., Janszky I., Tabrizi F., Klinge B.: Oral health in women with coronary heart disease. J. Periodontol., 2005, 76, Campus G., Salem A., Uzzau S., Baldoni E., Tonolo G.: Diabetes and periodontal disease: a case-control study. J. Periodontol., 2005, 76, Castillo A. M., Liasbana J., Alvarez M.: Periodontal diseases: microbiological considerations. Med. Oral Pathol., Oral Cir. Bucal., 2004, 9 Suppl, 82-91, Committee on Research, Science and Therapy. American Academy of Periodontology: Diabetes and periodontal diseases, J. Periodontol., 2000, 71, 4, Cueto A., Mesa F., Bravo M., Ocaa-Riola R.: Periodontitis as risk factor for acute myocardial infarction. A case control study of Spanish adults. J. Periodontal Res., 2005, 40, Desvarieux M., Schwahn C., Vaslzke H., Demmer R. T., Lazdemann J., Kessler C., Jacobs D. R., John U., Kocher T.: Gender differences in the relationship between periodontal disease, tooth loss, and artherosclerosis. Stroke, 2004, 35, Desvarieux M., Demmer R. T., Rundek T., Boden-Albala B., Jacobs D. R., Papapanou P. N., Sacco R. L.: Relationship between periodontal disease, tooth loss, and carotid artery plaque: the Oral Infections and Vascular Disease Epidemiology Study (INVEST). Stroke, 2003, 34, Engebretson S. P., Lamster I. B., 327

6 J. Krajewski Czas. Stomatol., Elkind M. S., Rundek T., Serman N. J., Demmer R. T., Sacco R. L., Papapanou P. N., Desvarieux M.: Radiographic measures of chronic periodontitis and carotid artery plaque. Stroke, 2005, 36, Engebretson S. P., Hey-Hadavi J., Ehrhardt F. J., Hsu D., Celenti R. S., Grbic J. T., Lamster I. B.: Gingival crevicular fluid levels of interleukin-1beta and glycemic control in patients with chronic periodontitis and type 2 diabetes. J. Periodontol., 2004, 75, Gera I.: Risk factors for destructive periodontitis. I. Behavioral and acquired factors (literature review). Fogorv Sz., 2004, 97, Górska R., Kowalski J., Gregorek H.: Interleukina 1-β w zapaleniu przyzębia wpływ wybranych czynników ryzyka, rola fazy wstępnej leczenia. Dent. Med. Probl., 2002, 39, Graves D. T., Al-Mashat H., Liu R.: Evidence that diabetes mellitus aggravates periodontal diseases and modifies the response to an oral pathogen in animal models. Compend. Contin. Educ. Dent., 2004, 25, 7, 1, Guo Y. H., Zhu B. L.: The effect of initial therapy on periodontal status and saccharified Hb (HbAIc) of patients with type II diabetes mellitus. Shanghai Kou Qiang Yi Xue, 2004, 13, Hanefeld M., Fischer S., Julius U., Schulze J., Schwanebeck U., Schmechel H., Ziegelasch H. J., Lindner J.: Risk factors for myocardial infarction and death in newly detected NIDDM: the Diabetes Intervention Study, 11- year follow-up. Diabetologia, 1996, 39, 12, Holmstrup P., Poulsen A. H., Andersen L., Skuldbol T., Fiehn N. E.: Oral infections and systemic diseases. Dent. Clin. North Am., 2003, 47, Katz J., Bhattacharyya I., Farkhondeh-Kish F., Perez F. M., Caudle R. M., Heft M. W.: Expression of the receptor of advanced glycation end products in gingival tissues of type 2 diabetes patients with chronic periodontal disease: a study utilizing immunohistochemistry and RT-PCR. J. Clin. Periodontol., 2005, 32, Kiran M., Arpak N., Unsal E., Erdogan M. F.: The effect of improved periodontal health on metabolic control in type 2 diabetes mellitus. J. Clin. Periodontol., 2005, 32, Liszewska-Pfeifer D., Czerniuk M., Górska R., Jankowski K., Królak R., Lipieńska A., Bienias P.: Choroby przyzębia czy nowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej?, Polskie Towarzystwo Badań nad Miażdżycą, 2003, 2-4, Multicenter Study: Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. The DECODE study group. European Diabetes Epidemiology Group. Diabetes Epidemiology: Collaborative analysis of diagnostic criteria in Europe. Lancet, 1999, 354, Negishi J., Kawanami M., Terada Y., Matsuhashi C., Ogami E., Iwasaka K., Hongo T.: Effect of lifestyle on periodontal disease status in diabetic patients. J. Int. Acad. Periodontol., 2004, 6, Pucher J., Stewart J.: Periodontal disease and diabetes mellitus. Curr. Diab. Rep., 2004, 4, Pussinen P. J., Alfthan G., Rissanen H., Reunanen A., Asikainen S., Knekt P.: Antibodies to periodontal pathogens and stroke risk. Stroke, 2004, 35, Rodrigues D. C., Taba M. J., Novaes A. B., Souza S. L., Grisi M. F.: Effect of non-surgical periodontal therapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus. J. Periodontol., 2003, 74, Shaw J. E., Hodge A. M., de Courten M., Chitson P., Zimmet P. Z.: Isolated post-challenge hyperglycaemia confirmed as a risk factor for mortality. Diabetologia, 1999, 42, 9, Tominaga M., Eguchi H., Manaka H., Igarashi K., Kato T., Sekikawa A.: Impaired glucose tolerance is a risk factor for cardiovascular disease, but not impaired fasting glucose. The Funagata Diabetes Study. Diabetes Care, 1999, 22, 6, Yang P. S., Wang Y., Qi X. M., Ren J. M., Ge S. H.: The effect of periodontal initial therapy on circulating TNF-alpha and HbA1C in type 2 diabetes patients with periodontitis. Zhonghua Kou Qiang Yi Xue Za Zhi, 2003, 38, Zhang Y. M., Wang Y., Qi X. M., Ren J. M., Ge S. H.: Research on histologic changes of periodontal tissue, testification of TNF-alpha and their relationship in diabetics rats. Shanghai Kou Qiang Yi Xue, 2003, 12, Otrzymano: dnia 14.XI.2005 r. Adres autora: Warszawa, ul. Miodowa