1. Stany i zmiany przedrakowe raka gruczołowego przełyku, refluksowe zapalenie przełyku, przełyk Barretta, dysplazja w przełyku Barretta

Transkrypt

1 POL J PTHOL 2013; 64 (4) (SUPLEMENT 2): S10-S16 RK GRUCZOŁOWY PRZEŁYKU I POŁĄCZENI PRZEŁYKOWO-ŻOŁĄDKOWEGO NDRZEJ MRÓZ 1. Stany i zmiany przedrakowe raka gruczołowego przełyku, refluksowe zapalenie przełyku, przełyk arretta, dysplazja w przełyku arretta 1.1. Refluksowe zapalenie błony śluzowej przełyku Zarzucanie treści żołądkowej do dystalnego odcinka przełyku prowadzi do rozwoju zmian zapalnych w błonie śluzowej przełyku. Klinicznie zmiany te objawiają się przede wszystkim w postaci uczucia zgagi, pustego odbijania, dyspepsji, rzadziej dołączają się bardziej zaawansowane objawy, takie jak ból w klatce piersiowej. Podstawą rozpoznania choroby refluksowej jest występowanie typowych objawów choroby obniżających jakość życia i/lub stwierdzenie zmian nadżerkowych. W obrazie morfologicznym obserwowane są różne stopnie nasilenia przewlekłego zapalenia przełyku, aż do wystąpienia nadżerek i owrzodzenia Przełyk arretta Przełyk arretta to rozpoznanie kliniczno-morfologiczne, w którym określonym zmianom endoskopowym towarzyszy zamiana prawidłowego nabłonka wielowarstwowego płaskiego w nabłonek gruczołowy [1] (ryc. 1.). Rycina 1. Obraz endoskopowy przełyku arretta adanie endoskopowe widoczna jest zamiana połyskliwej jasnoróżowej błony śluzowej na żywoczerwoną matową błonę śluzową w dystalnej części przełyku. W zależności od długości obszaru zajętego zmianami wyróżnia się długi (powyżej 3 cm), krótki (1 3 cm) i ultrakrótki (poniżej 1 cm) przełyk arretta. Klasyfikacja z Pragi [2] wprowadza endoskopowe określenia C (circumferential) i M (maximum), według których badający określa okrężny (C) i maksymalny (M) zasięg przełyku arretta w badaniu endoskopowym. adanie mikroskopowe: podłożem powstania przełyku arretta jest uszkodzenie nabłonka wielowarstwowego płaskiego przez proces zapalny aż do całkowitej jego martwicy i złuszczenia, a następnie nieprawidłowa regeneracja nabłonka połączona z metaplazją do nabłonka gruczołowego. Uważa się, że komórką odtwórczą, która ulega metaplazji, jest nisko zróżnicowana komórka pnia (stem cell). Część autorów sądzi, że może to być także komórka nabłonka żołądka czy też komórka pnia śluzówkowych i podśluzówkowych gruczołów przełyku. Nabłonek arretta może zawierać różne typy komórek gruczołowych, najczęściej są to wyspecjalizowane komórki metaplastyczne z wykształconymi komórkami kubkowymi (metaplazja jelitowa kompletna i niekompletna), mogą to być także komórki nabłonka typu dna żołądka, nabłonka typu wpustu, śluzowe komórki cylindryczne, komórki neuroendokrynne oraz mieszane komórki (nabłonek wielorzędowy składający się z komórek nabłonka płaskiego i gruczołowego). W Stanach Zjednoczonych i niektórych krajach Europy do rozpoznania przełyku arretta konieczne jest stwierdzenie komórek kubkowych w badaniu mikroskopowym [3], w Japonii i Wielkiej rytanii wystarczy opisanie komórek nabłonka gruczołowego w obszarze odpowiadającym endoskopowo przełykowi arretta [4]. Warto przypomnieć, że Norman arrett w oryginalnym opisie nie wymieniał komórek kubkowych jako koniecznych do rozpoznania przełyku arretta. Rozpoznanie przełyku arretta koreluje z miejscem pobrania biopsji i obrazem endoskopowym. Podstawą do rozpoznania mikroskopowego jest metaplastyczny nabłonek gruczołowy walcowaty z obecnością komórek kubkowych z obszaru uznanego przez endoskopistę za obszar mogący odpowiadać nabłonkowi arretta (nabłonek koloru łososiowego powyżej górnej granicy fałdów żołądkowych). rak komórek kubkowych/ognisk metaplazji jelitowej nie wyklucza rozpoznania przełyku arretta. Według zaleceń Polskiego Towarzystwa Gastroenterologicznego przy bra- s10

2 RK GRUCZOŁOWY PRZEŁYKU I POŁĄCZENI PRZEŁYKOWO-ŻOŁĄDKOWEGO Tabela I. Przełyk arretta, różnicowanie zmian regeneracyjnych i dysplastycznych [7] CECH MORFOLOGICZN REGENERCJ DYSPLZJ/ NEOPLZJ zapalenie ++ +/ owrzodzenie ++ +/ dojrzewanie powierzchniowe + pleomorfizm +/ utrata polarności +/ atypowe mitozy +/ powierzchowna proliferacja +/ ++ kosmkowa przebudowa +/ +/ zmniejszenie ilości śluzu +/ ++ ku komórek kubkowych wskazany jest tylko opis mikroskopowy bez konkluzji rozpoznania przełyku arretta Dysplazja w przełyku arretta Przełyk arretta jest stanem przedrakowym, który zwiększa ryzyko rozwoju raka gruczołowego przełyku poprzez pojawienie się dysplazji lub neoplazji śródnabłonkowej. Ryzyko rozwoju raka u pacjentów z przełykiem arretta ocenia się na ok. 0,5% na rok, jednak nowsze badania obejmujące duże populacje pacjentów wskazują, że może być ono nawet 5 razy niższe [5]. Dysplazja nabłonka gruczołowego w obszarze przełyku arretta jest zmianą bezobjawową, zazwyczaj niewidoczną endoskopowo, choć w ostatnim czasie próbuje się stosować nowe techniki, takie jak chromoendoskopia, endomikroskopia konfokalna czy endoskopia wąskiego pasma, w celu poprawy wydolności obrazowania. Decydujące znaczenie ma jednak badanie histopatologiczne. W wypadku zmian dysplastycznych do parametrów morfologicznych ocenianych w biopsjach należą [6]: architektonika gruczołów najlepiej oceniać ją pod małym powiększeniem, należy do niej układ gruczołów, stosunek liczby gruczołów do blaszki właściwej, zmiana kształtu gruczołów lub ich obrysu; dojrzewanie powierzchniowe w prawidłowych warunkach strefa proliferacyjna występuje w dolnych partiach gruczołów i ewentualne nawarstwianie się jąder komórkowych oraz zmiany ich kształtu stają się coraz mniej nasilone w warstwach powierzchownych; zmiany cytologiczne hiperchromazja jąder, nawarstwianie, zaburzenia polaryzacji, powiększenie jąder, grudkowanie chromatyny, pojawienie się jąderek i figur podziału; zmiany te należy różnicować z reakcją nabłonka gruczołowego na stan zapalny lub ogniska martwicy; zapalenie i obecność martwicy lub owrzodzenia zmiany te zawsze pogarszają obraz i utrudniają ocenę obecności i ewentualnie stopnia nasilenia dysplazji. Zachowując powyższy algorytm zgodnie z obowiązującymi klasyfikacjami stopniowania dysplazji w nabłonku przewodu pokarmowego (obecnie stosuje się klasyfi- C Rycina 2. Obraz morfologiczny przełyku arretta bez dysplazji., ) HE; pow. obiektywu 20 ; C) PS + alcjan; pow. obiektywu 20 kację analogiczną do zaproponowanej dla chorób zapalnych jelit [8] i klasyfikację wiedeńską neoplazji śródnabłonkowej [9]), wyróżnić można: 1. Przełyk arretta bez dysplazji w pobranych wycinkach widoczny jest nabłonek gruczołowy dojrzały, z zachowaną architektoniką i dojrzewaniem powierzchniowym, z obecnością komórek kubkowych lub innego typu ko- s11

3 NDRZEJ MRÓZ Rycina 3. Przełyk arretta z dysplazją nieokreśloną. HE; pow. obiektywu 20 mórek gruczołowych. laszka właściwa jest bogato reprezentowana. Jądra komórkowe mają gładkie zarysy oraz ewentualnie drobne, podobne do siebie jąderka. Polarność jąder jest zachowana, w zależności od towarzyszących zmian zapalnych mogą się pojawić zmiany regeneracyjne w nabłonku (ryc. 2.). 2. Przełyk arretta z dysplazją nieokreśloną dotyczy przypadków, w których pojawia się atypia komórkowa niespełniająca wymagań stawianych określeniu dysplazja, kiedy pojawiają się zmiany w głębszych warstwach gruczołów, nawet nasilone, ale widoczne jest dojrzewanie powierzchowne lub też obecna rozległa martwica i zmiany zapalne, które utrudniają różnicowanie zmian regeneracyjnych z prawdziwą dysplazją. Ze względu na objętość i skrojenie wycinków warstwy powierzchowne nabłonka mogą być zupełnie niewidoczne i wówczas określenie dysplazja nieokreślona dla zmian leżących w głębi może być także uzasadnione. Część autorów uważa, że rozpoznanie dysplazji nieokreślonej powinno skutkować nadzorem endoskopowym podobnym jak w wypadku rozpoznania dysplazji małego stopnia [10] (ryc. 3.). 3. Przełyk arretta z dysplazją małego stopnia widoczne jest mało nasilone stłoczenie gruczołów z ogólnie względnie dobrze zachowaną architektoniką, widoczne jest nawarstwianie jąder z utratą ich polarności, są one hiperchromatyczne, mają nierównomierne obrysy i zagęszczoną chromatynę. Dojrzewanie powierzchniowe jest zahamowane i opisane zmiany sięgają górnych partii gruczołów. Należy również zwrócić uwagę w tym miejscu na inny typ dysplazji w obszarze przełyku arretta opisany ostatnio przez gastropatologów, tj. dysplazję w głębiej położonych kryptach, tzw. deep crypt dysplasia [11] (ryc. 4.). 4. Przełyk arretta z dysplazją dużego stopnia zmiany typowe dla dysplazji nasilają się, jądra wypełniają całą grubość nabłonka i zupełnie tracą polarność. Dołączają się wyraźne zmiany architektoniczne w postaci znacznego stłoczenia cewek, ich pączkowania, układów plecy w plecy, ilość blaszki właściwej pomiędzy gruczołami jest minimalna. Występują liczne mitozy na całej wysokości nabłonka, nie obserwuje się dojrzewania powierzchniowego. Zazwyczaj komponent zapalny jest nieobecny lub bardzo mało nasilony [12]. Do cech morfologicznych, które nakazują uważne poszukiwanie raka inwazyjnego u pacjentów z dysplazją dużego stopnia, należą: struktury sitowate, obecność martwiczego debris w świetle poszerzonych dysplastycznych cewek, owrzodzenie, obecność neutrofili w dysplastycznych cewkach, C Rycina 4. Przełyk arretta z dysplazją małego stopnia;,, C) HE; pow. obiektywu 4 (), 10 (), 40 (C) s12

4 RK GRUCZOŁOWY PRZEŁYKU I POŁĄCZENI PRZEŁYKOWO-ŻOŁĄDKOWEGO Rycina 5. Przełyk arretta z dysplazją dużego stopnia; ) HE; pow. obiektywu 40, ) PS + alcjan; pow. obiektywu 40 wnikanie dysplastycznego nabłonka gruczołowego w pokrywający nabłonek wielowarstwowy płaski (pagetoid pattern) [12] (ryc. 5.). Warto podkreślić, że mimo licznych prób stosowania barwień immunohistochemicznych do różnicowania zmian dysplastycznych w nabłonku przełyku arretta (Ki67, p53, MCR) nie dysponujemy obecnie wiarygodnym markerem, który mógłby być stosowany w codziennej praktyce. Rozpoznanie obecności dysplazji w nabłonku gruczołowym w obszarze przełyku arretta opiera się wyłącznie na podstawowym barwieniu HE. Diagnostyka ta jest trudna i wymaga doświadczenia w gastropatologii. Zaleca się także, aby każde rozpoznanie dysplazji w nabłonku gruczołowym przełyku arretta było ustalane przez dwóch patologów Raport histopatologiczny W opisie wycinków pobranych z obszaru endoskopowo podejrzanego o przełyk arretta należy uwzględnić: rodzaj występującego nabłonka, obecność metaplazji jelitowej i dysplazji nabłonka gruczołowego. Przykład: błona śluzowa pokryta częściowo nabłonkiem wielowarstwowym płaskim, częściowo gruczołowym z cechami metaplazji jelitowej bez dysplazji. 2. Rak gruczołowy dystalnej części przełyku Patogenetycznie grupa ta obejmuje dwa typy zmian: rak gruczołowy przełyku rozwijający się w obszarze przełyku arretta (ryc. 6.), raki gruczołowe rozwijające się z gruczołów przełyku lub ognisk heterotopii żołądkowej. Rak gruczołowy rozwijający się w dystalnej części przełyku na podłożu refluksowego zapalenia przełyku i przełyku arretta stanowi zdecydowaną większość raków gruczołowych dystalnej części przełyku. Zmiany te powstają najczęściej u białych mężczyzn w wieku lat, a do czynników ryzyka ich rozwoju należą: palenie tytoniu, nieprawidłowa dieta sprzyjająca zarzucaniu treści pokarmowej do przełyku, otyłość oraz przede wszystkim refluksowe zapalenie błony śluzowej przełyku i przełyk arretta. Rak gruczołowy może się rozwijać na każdym odcinku przełyku arretta, a zmiany wczesne są zazwyczaj niewidoczne lub słabo widoczne w badaniu endoskopowym. Zalecane jest zatem prowadzenie nadzoru endoskopowego u osób z przełykiem arretta. Częstość występowania raka gruczołowego dystalnej części przełyku oraz raka gruczołowego połączenia przełykowo-żołądkowego rozwi- Rycina 6. Rak gruczołowy przełyku rozwijający się na podłożu przełyku arretta, ) HE; pow. obiektywu 10 s13

5 NDRZEJ MRÓZ 3. Rak gruczołowy połączenia przełykowo-żołądkowego Rycina 7. Schemat prawidłowego połączenia przełykowo- -żołądkowego jającego się na podłożu przełyku arretta rośnie i w krajach rozwiniętych ten typ raka dominuje nad rakiem płaskonabłonkowym. Czynniki ryzyka są podobne jak dla przełyku arretta i obejmują płeć męską, otyłość, rasę białą, historię refluksu żołądkowo-przełykowego [3]. Niektóre raki dystalnej części przełyku mogą się rozwijać z gruczołów ściany przełyku lub ognisk heterotopii żołądkowej Obraz makroskopowy Większość raków gruczołowych przełyku to zmiany płaskie lub owrzodziałe rozwijające się w dystalnej części przełyku. W większości przypadków w sąsiedztwie guza widoczne są fragmenty łososiowej błony śluzowej typowej dla przełyku arretta. W niskim odsetku zmiany takie mogą się rozwijać z ektopowych gruczołów żołądkowych lub z gruczołów przełyku i są wówczas najczęściej odpowiednio owrzodziałymi i polipowatymi zmianami [3] Obraz mikroskopowy 1. Rak gruczołowy najczęściej dobrze i średnio dojrzały typu brodawkowatego (papillare) i cewkowego (tubulare). 2. Rak gruczołowo-płaskonabłonkowy. 3. Rak gruczołowotorbielowaty (adenoid cystic carcinoma). 4. Rak śluzowonaskórkowy (mucoepidermoid carcinoma) Raport histopatologiczny Raport histopatologiczny obejmuje: typ histologiczny i stopień dojrzałości, klasyfikację ptnm (analogiczną jak w raku płaskonabłonkowym), status R. Opcjonalnie: ocenę statusu HER2, mutacji TP53, ekspresji COX2, NFκ, ocenę regresji guza po leczeniu skale ilościowe (w zależności od ośrodka) Definicja połączenia przełykowo- -żołądkowego Połączenie przełykowo-żołądkowe (gastroesophageal junction GEJ) nie istnieje ogólnie przyjęte jedno kryterium oceny dokładnej lokalizacji połączenia przełykoowo-żołądkowego (ryc. 7.). W sferze koncepcyjnej jest to miejsce, w którym kończy się przełyk, a zaczyna żołądek. Powstały liczne definicje GEJ tworzone przez lekarzy klinicystów, radiologów i patologów. Należą do nich: definicja endoskopowa I GEJ to miejsce, w którym kończy się nabłonek wielowarstwowy płaski przełyku i zaczyna nabłonek cylindryczny żołądka dokładne określenie tego punktu ma istotne znaczenie dla oceny endoskopowej przełyku arretta; definicja endoskopowa II górna granica fałdów żołądkowych powszechnie stosowana definicja przez endoskopistów ze Stanów Zjednoczonych i Europy [13]; definicja endoskopowa III GEJ jest wyznaczone przez dolną granicę naczyń żylnych palisadowanych obecnych w błonie śluzowej i podśluzowej przełyku definicja ta stosowana jest często w Japonii [14]; definicja radiologiczna GEJ stanowi rejon dolnego zwieracza przełyku; definicja morfologiczna zazwyczaj ostra granica pomiędzy nabłonkiem wielowarstwowym płaskim przełyku a nabłonkiem gruczołowym wpustu żołądka; definicja anatomiczna nowotworów GEJ klasyfikacja Siewerta-Stein [15] dzieli raki gruczołowe GEJ na typ I, tj. guzy dystalnej części przełyku, których epicentrum zlokalizowane jest w odległości 1 5 cm powyżej GEJ, typ II, tj. raki gruczołowe wpustu, których epicentrum znajduje się do 1 cm powyżej i 2 cm poniżej GEJ, oraz typ III, tj. raki gruczołowe podwpustowej części żołądka (epicentrum 2 5 cm poniżej GEJ). Klasyfikacja Siewerta jest stosowana przez College of merican Pathologists Definicja histopatologiczna Raki gruczołowe połączenia przełykowo-żołądkowego to guzy przekraczające GEJ bez względu na to, gdzie znajduje się główna masa i epicentrum guza [16] (WHO 2010). Raki gruczołowe posadowione w całości powyżej GEJ traktowane są jako raki przełyku, raki umiejscowione w całości poniżej GEJ są rakami żołądka (zalecane obecnie określenie to raki proksymalnej części żołądka, nie należy stosować określenia raki wpustu ) Rak połączenia przełykowo-żołądkowego Raki gruczołowe GEJ obejmują dwie podstawowe jednostki nozologiczne:. Rak gruczołowy dystalnej części przełyku rozwijający się na podłożu refluksowego zapalenia przełyku i przełyku arretta. s14

6 RK GRUCZOŁOWY PRZEŁYKU I POŁĄCZENI PRZEŁYKOWO-ŻOŁĄDKOWEGO. Rak gruczołowy proksymalnej części żołądka przekraczający GEJ. Objawy kliniczne: trudności w połykaniu, krwawe wymioty, dysfagia i dyspepsja późne! Czynniki ryzyka: zakażenie Helicobacter pylori i choroba wrzodowa (szczep Cag) zakażenie tym szczepem zmniejsza ryzyko rozwoju przełyku arretta, choroba refluksowa, palenie tytoniu (znacznie mniej wyraźne niż w raku gruczołowym przełyku), metaplazja jelitowa w błonie śluzowej żołądka (ryzyko jest mniejsze niż w obszarze przełyku arretta), dysplazja w błonie śluzowej proksymalnej części żołądka. Zaburzenia genetyczne w rakach GEJ [3]: mutacja EGFR, mutacja HER2, cmyc, SMD4, DCC, mutacja TP53 w większości zmian GEJ Obraz makroskopowy Zmiany egzofityczne, często owrzodziałe. Wiele raków GEJ to zmiany duże, owrzodziałe, całkowicie obliterujące łącze przełykowo-żołądkowe. Określenie posadowienia takiego guza względem GEJ bywa bardzo trudne, a często nawet niemożliwe Obraz mikroskopowy 1. Rak gruczołowy [brodawkowaty, cewkowy, śluzowy, śluzowokomórkowy, nisko zróżnicowany inny niż śluzowokomórkowy (poorly cohesive) oraz mieszane] zmiany o różnym stopniu zróżnicowania histologicznego, raki nisko dojrzałe pojawiają się częściej niż w rakach GEJ zależnych od przełyku arretta. 2. Rak zbudowany z gruczołów typu wpustowego (pylorocardiac carcinoma) zbudowany z wysoko dojrzałych gruczołów o jasnej cytoplazmie i podstawnie zlokalizowanych jądrach. 3. Rak gruczołowo-płaskonabłonkowy. 4. Rak drobnokomórkowy Raport histopatologiczny Raport histopatologiczny obejmuje: typ histologiczny i stopień zróżnicowania, klasyfikacja ptnm (analogiczna jak w raku żołądka), status R. Opcjonalnie: ocena statusu HER2, mutacji TP53, ocena regresji guza po leczeniu. 4. Uwagi praktyczne Zaawansowanie raka GEJ stopniujemy jak w raku przełyku (patrz Klasyfikacja zaawansowania patologicznego ptnm dla raka przełyku (VII edycja) strona s8), gdy: Klasyfikacja zaawansowania patologicznego ptnm dla raka przełyku (VII edycja) znajduje się w rozdziale Rak płaskonabłonkowy przełyku na stronie s8 Klasyfikacja zaawansowania patologicznego ptnm dla raka żołądka (VII edycja) znajduje się w rozdziale Rak żołądka. Morfologia na stronie s34 epicentrum guza zlokalizowane jest w odległości mniejszej niż 5 cm od GEJ, a część jego masy znajduje się w przełyku. Zaawansowanie raka GEJ stopniujemy jak w raku żołądka (patrz Klasyfikacja zaawansowania patologicznego ptnm dla raka żołądka (VII edycja) strona s34), gdy: epicentrum guza zlokalizowane jest w odległości większej niż 5 cm od GEJ lub gdy epicentrum guza zlokalizowane jest w odległości mniejszej niż 5 cm od GEJ, ale guz nie wnika do przełyku. Jest to istotne ze względu na różnice klasyfikacyjne [17]: W raku przełyku stopień dojrzałości histologicznej raka jest traktowany jako ważny czynnik prognostyczny (stage groups I, I i II). W raku żołądka i przełyku inaczej klasyfikuje się cechę N w zależności od liczby węzłów chłonnych zmienionych przerzutowo. Piśmiennictwo 1. Shaheen NJ, Richter JE. arrett s esophagus. Lancet 2009; 373: Sharma P, Dent J, rmstrong D, et al. The development and validation of an endoscopic grading system for arrett s esophagus: the Prague C&M criteria. Gastroenterology 2006; 131: Sampliner RE, et al. The Practice Parameter Committee of the merican Colleges of Gastroenterology. m J Gastroenterol 2002; 97: Playford RJ. New ritish Society of Gastroenterology (SG) guidelines for the diagnosis and management of arrett s oesophagus. Gut 2006; 55: Hvid-Jensen F, et al. arrett s esophagus and the risk of esophageal adenocarcinoma, a national study of patients with arrett s metaplasia in Gut. October 2011; 60 Suppl Iacobuzio-Donahue E, Montgomery E. Gastrointestinal and liver pathology. Churchill-Livingstone, Philadelphia Odze RD, et al. Surgical pathology and molecular aspects of dysplasia in GI tract. Materiały szkoleniowe. 8. Riddell RH, Goldman H, Ransohoff DF, et al. Dysplasia in inflammatory bowel disease: standardized classification with provisional clinical applications. Hum Pathol 1983; 14: Stolte M. The new Vienna classification of epithelial neoplasia of the gastrointestinal tract: advantages and disadvantages. Virchows rch 2003; 442: s15

7 NDRZEJ MRÓZ 10. Younes M, Lauwers GY, Ertan, et al. The significance of indefinite for dysplasia grading in arrett metaplasia. rch Pathol Lab Med 2011; 135: Coco DP, Goldblum JR, Hornick JL, et al. Interobserver variability in the diagnosis of crypt dysplasia in arrett esophagus. m J Surg Pathol 2011; 35: Voltaggio L, Montgomery E, Lam-Himlin D. clinical and histopathologic focus on arrett esophagus and arrett-related dysplasia. rch Pathol Lab Med 2011; 135: Sharma P, Dent J, rmstrong D, et al. The development and validation of an endoscopic grading system for arrett s esophagus: the Prague C & M criteria. Gastroenterology 2006; 131: Japan Esophageal Society 2000, Takubo, et al. Esophagus rch Pathol Lab Med Siewert JR, Stein HJ. Carcinoma of the cardia: carcinoma of the gastroesophageal junction-classification, pathology and extent of resection. Dis Esophagus 1996; 9: osman T, Carneiro F, Hruban RH, Theise N. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. Lyon Edge S, Fritz G, yrd DR. Cancer Staging Manual, merican Joint Committee on Cancer (JCC). s16