PPI czy można skuteczniej czyli. Dr hab.n.med. Marek Waluga Katedra i Klinika Gastroenterologii i Hepatologii SUM

Transkrypt

1 PPI czy można skuteczniej czyli postęp czy przełom Dr hab.n.med. Marek Waluga Katedra i Klinika Gastroenterologii i Hepatologii SUM

2 Główne zastosowania PPI Zapalenie żołądka i dwunastnicy Udział w eradykacji H.pylori Choroba refluksowa Tzw. terapia osłonowa 2

3 Choroba refluksowa przełyku - aktualne wyzwania

4 DEFINICJA Obecność uszkodzeń błony śluzowej przełyku i/lub Występowanie na tyle silnych dolegliwości wskutek refluksu, że pogarsza się jakość życia Dent J., Brun J., Fendrick A.M. et al. Gut

5 Dlaczego leczenie GERD jest nieskuteczne Przyczyny GERD znane ale nie do końca poznane Płyn refluksowy ma różny skład (kwaśny, zasadowy bądź mieszany) Leczenie jest bardziej objawowe niż przyczynowe

6 Epidemiologia Problem każdego dnia: co 5 z nas odczuwa palenie w przełyku raz w tygodniu co 10 codziennie co 20 z nas ma chorobę refluksową (GERD) nieleczona, długotrwała choroba refluksowa prowadzi do przełyku Barrett a Nowak A.; Marek T.: Choroba refluksowa przełyku; Med Sci Rev; Gastroenetrologia czerwiec 2002: 6 5-9

7 GERD 7x Trendy epidemiologiczne w USA Rak gruczołowy przełyku Rak wpustu 4x Rak płasko - nabłonkowy przełyku Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy 4x

8 REFLUKS ŻOŁĄDKOWO-PRZEŁYKOWY FIZJOLOGICZNY REFLUKS ph< 4,0 do 4 % czasu dobowego CHOROBA REFLUKSOWA (z objawami i/lub ze zmianami morfologicznymi) GERD (Gastro Esophageal Reflux Disease) BEZ NADŻEREK W PRZEŁYKU NERD 60% (Non Erosive Reflux Disease) NADŻERKI W PRZEŁYKU REFLUX ESOPHAGITIS 35% ERD (Erosive Reflux Disease) POWIKŁANIA CHOROBY REFLUKSOWEJ 5% (Zwężenia, Przełyk Barretta ) 8

9 Bariera antyrefluksowa Ciśnienie w klatce piersiowej - 5 mmhg Zwieracze LES Odnogi przepony Ciśnienie mmhg Refluks soku żołądkowego Refluks soku żołądkowego Ciśnienie śródbrzuszne + 5 mmhg 9

10 Przełykowe mechanizmy obronne Gruczoły HCO 3 Śluz Ślina HCO 3 Śluz EGF Wtórna perystaltyka HCl Pepsyna Żółć? Bariera śluzówkowa Przepuszczalność Przepływ krwi Mechanizmy naprawcze 10

11 Stany sprzyjające ciąża cukrzyca sklerodermia zabiegi operacyjne na żołądku /przełyku zwyczaje żywieniowe leki 11

12 Leki obniżające napięcie LES Blokery kanału wapniowego Nitraty Teofilina Leki antycholinergiczne Beta -mimetyki Alfa - blokery Leki hormonalne (m.in. antykoncepcja) Leki przeciwdepresyjne (trójcykliczne) Diazepam 12 Kofeina

13 Postacie GERD 35-50% Objawy typowe Pieczenie zamostkowe Regurgitacja Odynofagia Ślinotok 35-45% Objawy nietypowe Ból w klatce piersiowej Zapalenie gardła Globus pharyngeus Zapalenie tylnej ściany krtani Zwężenie krtani / tchawicy (ca!) Przewlekły kaszel Chrypka Astma Ubytki szkliwa zębnego Zapalenie zatok, ucha (dzieci) 5-10% Powikłania Zwężenie przełyku Owrzodzenie Krwawienia Przełyk Barretta Rak przełyku

14 GERD - DIAGNOSTYKA Panendoskopia ok. 2/3 chorych bez zmian endoskopowych w przełyku 24-godzinny pomiar przełykowego ph czułość diagnostyczna > 80% obecność wyników fałszywie ujemnych Impedancja w połączeniu z ph-metrią czułość diagnostyczna > 90% Stosowanie PPI 1-2 tygodnie czułość podobna do ph-metrii

15 Kolejność zjawisk GERD Rak przełyku Refluks żołądkowo-przełykowy Nadżerkowe zapalenie przełyku Re-epitelializacja nabłonkiem walcowatym Ryzyko <0.5-1% / rok Metaplazja jelitowa Przełyk Barretta Dysplazja Rak gruczołowy przełyku

16 LECZENIE GERD PPI 2 x 40mg zwłaszcza w przypadku: towarzyszącego zapalenia przełyku w stopniu C lub D słabej reakcji na leczenie mniejszymi dawkami długotrwałej terapii PPI Prokinetyki (zirid, metoclopramid, cisaprid??) Leki osłonowe (gaviscon, sucralfat, alginiany?)

17 Powikłania przełykowe po ekspozycji na kwas i bilirubinę Czas ekspozycji na kwas i bilirubinę u pacjentów z przełykiem Barretta z/bez powikłań (zwężenie, wrzód, dysplazja) Średnia wyrażona jako linia, przedział międzykwartylowy jako prostokąt DeMeester S.R.: Annales of Surgery, 2000,

18 Rola żółci Krzywa dysocjacji dla kwasów żółciowych przedstawia krytyczny zakres ph= =3-6 gdy kwasy żółciowe istnieją w ich rozpuszczalnej, niezjonizowanej formie i mogą penetrować błony komórkowe, gromadzić się w komórkach śluzówki i stawać się toksyczne dla mitochondriów. Przy ph=2 kwasy żółciowe nieodwracalnie wytrącają się z roztworu, podczas gdy przy ph=7 kwasy żółciowe istnieją w nietoksycznej zjonizowanej formie

19 Rola żółci ph =7: > 90% soli żółciowych całkowicie zjonizowanych ph<2: nieodwracalne wytrącenie (jak w warunkach fizjologicznych) ph 3-6 (3-5): mieszanina zjonizowanych soli i lipofilnych, niezjonizowanych kwasów niezjonizowane sole żółciowe łatwo przekraczają błonę komórkową w zasadowym środowisku komórki stają się ponownie zjonizowane i toksyczne dla mitochondriów

20 Rola żółci Aby sole żółciowe były całkowicie nieszkodliwe należałoby utrzymać: ph=7 przez 24 godziny/d, 7 dni w tygodniu przez całe życie PPI 20 mg 2x dziennie:> 30% czasu w ciągu 24 godzin ph<4: taka ścisła kontrola ph niepraktyczna (duże dawki leków) niemożliwa Niedostateczne dawki leków hamujących wydzielanie mogą powodować uszkodzenie śluzówki przełyku, chociaż pacjent jest relatywnie bez objawów

21 Stosowanie leków antysekrecyjnych w dawkach niższych od wymaganych dla osiągnięcia skutecznego leczenia objawów GERD oraz objawów endoskopowych wydaje się szkodliwe

22 Cele leczenia w przełyku Barretta Zahamowanie refluksu Ewentualna regresja nabłonka metaplastycznego Zahamowanie progresji do dysplazji lub raka

23 Cele leczenia w przełyku Barretta Wskazane leczenie 2 dawkami PPI po 40 mg + antagonista H 2 na noc Zanikanie komórek kubkowych z nabłonka z metaplazją jelitową krótszego niż 2 cm u 32% pacjentów leczonych 1-3 lat dłuższego niż 3 cm u 7% (Weston A.P.:Am.J.Gastroenterol 1997, 92, )

24 Objawy i leczenie a ryzyko raka Zgaga i/lub regurgitacja 1x/tyg = = 8 x ryzyka raka?? Terapia antyrefluksowa = 3x?? ryzyka raka (Lagergren J.: N.Engl J.Med., 1999, 340: ) Większość pacjentów ma dysplazję w obrębie przełyku Barretta w czasie/mimo terapii antyrefluksowej (Sharma P.: Am.J.Gastroenterol 1997, 92: )

25 Co determinuje powstanie i przebieg kliniczny GERD? Kwas i funkcja LES czy to jedyne czynniki?

26 GERD rola mikrobiomu Typ II GERD zawiera mniej Streptokoków niż typ I lecz zawiera więcej spośród innych 24 rodzajów bakterii W typie II najwięcej występuje bakterii z rodzaju Veilonella, Prevotella, Haemophilus, Neisseria, Rothia, Granulicatella, Campylobacter, Porphyromonas, Fusobacterium i Actinomyces Większość z nich to gram-ujemne anaeroby lub mikroaerofile Dysbioza -?_ GERD??

27 Bakteryjny biofilm przełyku (26 rodzajów bakterii zmienia się w GERD, BE i ADC

28 Dlaczego PPI wciąż są złotym standardem w leczemiu choroby refluksowej przełyku? Leki powszechnie dostępne Wiele leków aktualnie dostępnych na rynku Może przepisać każdy lekarz Niektóre dawki dostępne bez recepty Leki bezpieczne i dobrze tolerowane W przypadku refluksu kwaśnego skuteczne u 90% chorych

29 Objawy niepożądane stosowania Inhibitorów Pompy Protonowej Łącznie <5% czyli podobne do placebo: Biegunka (<2%) Ból głowy (<2%) Nudności, wymioty Nadmierne oddawanie gazów Infekcje górnego odcinka przewodu pokarmowego Terapia długotrwała Niedobór witaminy B12 i magnezu

30 Blackett et al.alimentary Pharmacology and Therapeutics 2013, 11, 1084

31 Kwas ph=4-7 Kwas ph<4 Kwas + żółć żółć ZGAGA Zaburzenia motoryki przełyku Eozynofilowe zapalenie przełyku Zgaga czynnościowa Rozciąganie przełyku przez treść gazową w jamie brzusznej Zgaga czynnościowa

32 Blackett et al.alimentary Pharmacology and Therapeutics 2013, 11, 1084

33 Choroba Refluksowa Przełyku (ChRP) epidemiologia % % % 23% 11.6% El-Serag i wsp. Gut 2014, 63,

34 ChRP globalny problem W USA ChRP występuje u 10% do 20% populacji. Częstość ChRP w krajach rozwiniętych jest związana z wiekiem. ChRP występuje najczęściej u osób od 50 do 70 r ż W najbliższych latach wydłużenie długości życia i starzenie się społeczeństw w krajach rozwiniętych, doprowadzi do dalszego wzrostu częstości występowania ChRP.

35 Patogeneza uszkodzenia nabłonka przełyku w ChRP Refluks żołądkowo-przełykowy HCl/Żółć/Pepsyna Zmiany, rozrost flory bakteryjnej przełyku MICROBIOTA Aktywacja neutrofili i czynników reakcji zapalnej ROS, NO Uszkodzenie nabłonka przełyku Yang L, Gastroenterology 2009 Aug;137(2):588-97

36 Progresja choroby refluksowej przełyku T. Wocial Gastroenterologia Kliniczna 2010, tom 2 nr 3

37 Podział choroby refluksowej przełyku Choroba refluksowa przełyku Nienadżerkowa postać choroby refluksowej przełyku % Nadżerkowa postać choroby refluksowej przełyku % Przełyk Barretta < 10 % A. Dąbrowski, Wielka Interna, Gastroenterologia cz. II; str. 13

38 Leczenie ChRP Modyfikacja stylu życia chorego Farmakoterapia PPI złoty standard leczenia ChRP Leczenie chirurgiczne Inne

39 Ocena satysfakcji chorych i lekarzy z wyników leczenia ChRP klasycznymi PPI ~35% Chorych z ChRP i Lekarzy jest niezadowolona z wyników leczenia PPI Chorych z ChRP leczonych PPI Lekarzy % 34.8% Chorzy i lekarze nie w pełni zadowoleni z wyników leczenia PPI Chorzy i lekarze zadowoleni z leczenia PPI 35% of qd users & 54% of off-label bid PPI users suffer from only having partial symptom relief Chey WD et al. Dig Dis Sci Apr 17

40 Aktualne potrzeby w leczeniu choroby refluksowej przy pomocy PPI (USA) Potrzeby pacjentów w leczeniu PPI 35,4% zadowoleni niezadowoleni 64,6% W.D. Chey et al. Dig Dis Sci 2010, (55):

41 Aktualne potrzeby w terapii ChRP (USA,GB,D,J,F) ,4% 39,6 % Chorzy bardzo zadowoleni Pozostali 10 0 Skuteczność leczenia PPI Jones R. et al., An unmet need in GERD management, Curr Med Res Opin; VOL. 22, NO. 4, 2006,

42 Jak chorzy stosują PPI? tylko 3,7% stosuje PPI 60 min przed posiłkiem Gunaratnam NT et al. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:1473

43 Dawkowanie klasycznych PPI i kontrola objawów GERD 7% inne 22% 2x dziennie PPI 71% 1x dziennie PPI 42% stosuje dodatkowe leki w ChRP >85% nadal występują objawy ChRP, 83% występują objawy nocne ChRP n=617 Ankieta oceniająca dawkowanie PPI chorych z ChRP Chey et al, Curr Med Res Opin 2009;25:

44 Przyczyny braku skuteczności leczenia aktualnie dostępnymi PPI Brak compliance Niewłaściwe dawki PPI Nieodpowiednia pora przyjmowania leków Inne przyczyny objawów niż choroba refluksowa przełyku

45 Częstość występowania objawów ChRP u chorych leczonych PPI T. Wocial Gastroenterologia Kliniczna 2010, tom 2 nr 3

46 Nocne objawy ChRP Farup et al 1 AGA survey 2 26% 74% 21% 79% n=1284 dorośli z ChRP z objawami zgagi przynajmniej 1x w tygodniu Chorzy z nocnymi objawami zgagi Chorzy bez nocnych objawów zgagi n=1000 dorośli z objawami zgagi przynajmniej 1x w tygodniu 1 Farup et al, Arch Intern Med 2001; 161: 45 2 Shaker et al, Am J Gastroenterol 2003; 98: 1487

47 Nocne objawy ChRP występują mimo stosowania PPI 2x dziennie ph Omeprazol 20 mg 2x dz ph Dawka Dawka Posiłek Posiłek Dzień 7 (n=16) Czas Posiłek Zaadaptowano na podstawie Peghini et al, Am J Gastroenterol 1998; 93: 763

48 Dawkowanie klasycznych PPI a kontrola objawów choroby refluksowej Tylko 45,4% chorych leczonych PPI 1 x dziennie przyjmowało lek na minut przed posiłkiem 35 % chorych stosujących PPI 1x dz. i 53.9% przyjmujących PPI 2 x dz. stwierdziło, że nie udaje się im uzyskać całkowitego ustąpienia objawów choroby refluksowej W.D. Chey et al. Dig Dis Sci 2010, (55):

49 Niezaspokojone potrzeby w terapii ChRP Poprawa skuteczności leczenia zapaleń L.A. C,D Szybsze gojenie uszkodzeń nabłonka przełyku Szybsze ustępowanie objawów subiektywnych Poprawa kontroli objawów nocnych i zaburzeń snu Kontrola objawów NERD Poprawa kontroli ph żołądkowego

50