ABBOTT. Szanowni Paƒstwo NR 3 (3) Spis treêci. Rok 2003 b dzie rokiem wielu istotnych zmian i powa nych wyzwaƒ dla diagnostyki laboratoryjnej.

Wielkość: px
Rozpocząć pokaz od strony:

Download "ABBOTT. Szanowni Paƒstwo NR 3 (3) Spis treêci. Rok 2003 b dzie rokiem wielu istotnych zmian i powa nych wyzwaƒ dla diagnostyki laboratoryjnej."

Transkrypt

1 ABBOTT NR 3 (3) G R U D Z I E Spis treêci Problemy standaryzacji we wspó czesnej diagnostyce laboratoryjnej 2 Konsensus w sprawie wirusowego zapalenia wàtroby typu C ustalony na Mi dzynarodowej Konferencji EASL 6 AktualnoÊci dotyczàce wirusowego zapalenia wàtroby typu B 11 Szanowni Paƒstwo Rok 2003 b dzie rokiem wielu istotnych zmian i powa nych wyzwaƒ dla diagnostyki laboratoryjnej. Laboratoria przygotowujà sie do skomplikowanego procesu akredytacji w trudnych warunkach niedostatków bud etowych, które dodatkowo mo e skomplikowaç zmiana p atnika i zastàpienie Kas Chorych Narodowym Funduszem Zdrowia. W wielu placówkach ochrony zdrowia trwajà procesy restrukturyzacji i integracji, które nie omijajà laboratoriów, a cz sto tam w asnie si rozpoczynajà. Dla producentów i dystrybutorów diagnostyki in vitro rok 2003 to statni rok przygotowaƒ do wejêcia w struktury Unii Europejskiej, z licznymi zmianami prawnymi dotyczàcymi rejestracji produktów, procedur jakoêci i zasad obrotu handlowego. U progu tego wa nego dla nas wszystkich roku, w imieniu ca ego zespo u firmy Abbott Laboratories Poland, sk adam Paƒstwu najserdeczniejsze yczenia wielu sukcesów i radoêci. Niech 2003 rok dobrze si zapisze w Paƒstwa yciu zawodowym i prywatnym! Katarzyna Czuperska Dyrektor Abbott Laboratories Poland

2 Prof. dr hab. med. Dagna Bobilewicz Zak ad Diagnostyki Laboratoryjnej Wydzia u Nauki o Zdrowiu Akademii Medycznej w Warszawie PROBLEMY STANDARYZACJI WE WSPÓ CZESNEJ DIAGNOSTYCE LABORATORYJNEJ Jednym z problemów wspó czesnej diagnostyki laboratoryjnej jest osiàgni cie konsensusu pomi dzy sprostaniu rzeczywistym potrzebom, zgodnym ze stanem wiedzy medycznej a rachunkiem ekonomicznym, stanowiàcym podstaw racjonalnego dzia ania ka dego systemu ochrony zdrowia. Na ograniczenie kosztów istotny wp yw mo e mieç zachowanie wiarygodnoêci badaƒ i zaufanie lekarzy do wyników jak równie porównywalnoêç wyników, uzyskanych w ró nych laboratoriach. ÂwiadomoÊç, e wynik uzyskany z ka dego laboratorium jest porównywalny i jego interpretacja dostarcza takich samych informacji ogranicza liczb badaƒ powtarzanych tylko dla pewnoêci. Wiele ró nych czynników, nie zwiàzanych z popularnie zwanà jakoêcià pracy ma wp yw na porównywalnoêç badaƒ. Wprowadzenie systemów kontroli mi dzylaboratoryjnych, których celem w du ej mierze jest w aênie ocena porównywalnoêci wyników, uzyskiwanych z ró nych laboratoriów przyczyni o si w istotny sposób do wykazania roli ró nych elementów systemu na powstanie ostatecznego wyniku. WÊród nich mo na wymieniç 3 najcz stsze: rodzaj metody (przebieg i warunki reakcji, rodzaje przeciwcia ) rodzaj stosowanego wzorca wobec którego dana metoda jest standaryzowana wp yw czynników interferujàcych W zakresie chemii klinicznej, gdzie wi kszoêç z metod oparta jest na dobrze znanych prostych reakcjach punktu koƒcowego lub kinetycznych, prowadzonych w okreêlonych warunkach, a oznaczane parametry sà na ogó dobrze okreêlonymi substancjami, mo liwymi do uzyskania w czystej postaci i niezmienionej formie istniejà ÊciÊle sprecyzowane metody tak referencyjne jak i rutynowe. Zdecydowanie wi ksze trudnoêci napotyka si w oznaczeniach immunochemicznych, opartych na reakcji antygen przeciwcia o. Reakcje najcz Êciej przebiegajà wieloetapowo i z za o enia obarczone sà wi kszym b dem analitycznym, nawet wówczas, kiedy sà wykonywane przez wysokiej klasy analizatory. Dla wi kszoêci stosowanych powszechnie metod s u àcych do oznaczeƒ niezwykle istotnych parametrów takich jak markery nowotworowe, niektóre hormony czy przeciwcia a nie ma metod referencyjnych ani ustalonych standardów mi dzynarodowych zwanych równie materia ami referencyjnymi. Jest to wynikiem specyfiki reakcji immunochemicznych i niejednorodnej budowy zwiàzków w nich oznaczanych. Do czynników wp ywajàcych w zasadniczy sposób na przebieg reakcji i ostateczny wynik zaliczyç nale y m. innymi: HeterogennoÊç oznaczanej substancji. Wiele substancji oznaczanych metodami immunochemicznymi z natury swej jest heterogennych. èród em heterogennosci jest wyst powanie ró nych podjednostek (np. beta HCG) fragmentów (PTH), kompleksów (PSA), form (troponina), podtypów (CEA), które nawet w warunkach fizjologicznych wykazujà zarówno zmiennoêç wewnàtrzosobniczà, jak i ulegajà zmianie w ró nych stanach fizjologicznych. Pobranie i przechowywanie materia u. Sposób pobrania, dobór odpowiedniego antykoagulantu odgrywa istotnà rol w porównywalnoêci wyników. Jako przyk ad, majàcy du e znaczenie w praktyce mogà pos u yç ró nice pomi dzy st eniami troponiny oznaczanymi w surowicy i osoczu krwi pobranej na heparyn. Efekt pod o a (matrix effect). Pojecie tzw. efektu pod o a najcz Êciej jest stosowane w odniesieniu do materia ów kontrolnych, odpowiednio preparowanych, które w znaczàcy sposób ró nià si swoimi w aêciwoêciami od materia u biologicznego surowicy lub osocza, co powoduje ró nice w uzyskiwanych wartoêciach w zale noêci od stosowanej metody. Ma to równie odniesienie do surowic natywnych, pochodzàcych od pacjentów. Surowice lipemiczne, ó taczkowe czy wykazujàce Êlady hemolizy, a tak e o wysokiej lub bardzo niskiej zawartoêci bia ka mogà byç przyczynà uzyskiwania wartoêci nie zgodnych z rzeczywistymi. Znane jest fa szywie zani one st enie kreatyniny w surowicach ó taczkowych czy tez fa szywie zawy one wartoêci bilirubiny w surowicach wybitnie lipemicznych. Niestety mniej jest danych dotyczàcych zwiàzków, oznaczanych w reakcjach immunochemicznych. Rodzaj stosowanych przeciwcia. Istotnà rol odgrywa rodzaj stosowanych przeciwcia (monoklonalne, poliklonalne), których swoistoêç w stosunku do ró nych epitopów mo e byç ró na i nawet przy stosowaniu tego 2 ABBOTT

3 samego standardu powodowaç rozbie noêci wyników uzyskanych ró nymi metodami. Interferencj ze strony przeciwcia nieswoistych, obecnych w badanej surowicy, do których mo na zaliczyç autoprzeciwcia a np. przeciwtarczycowe, przeciwcia a anty-mysie (HAMA) oraz heterofilne, wytwarzane przeciw swoistym immunoglobulinom zwierz cym (dotyczy to g ównie reakcji jednostopniowych). Reakcje krzy owe pomi dzy oznaczanà substancjà a innymi substancjami o podobnej budowie, obecnymi w surowicy (np. Lpa i plazminogen ze wzgl du na podobnà struktur ). Inne interferencje. Jako przyk ad mo na podaç opisane ostatnio przedawkowanie naparstnicy na skutek fa szywie zani onych wyników oznaczeƒ digoksyny, spowodowanych wp ywem spironolaktonu i innych sterydów Techniki pomiarowe, z uwzgl dnieniem rodzaju stosowanego znacznika i czu oêci detekcji sygna u. Techniki rozdzia u frakcji w czasie procesu analitycznego Rodzaj i trwa oêç roztworów do rozcieƒczeƒ, a nawet numer serii odczynników Bardzo istotnym elementem we wszystkich dzia ach laboratorium jest stosowanie jednakowego materia u referencyjnego, który w j zyku potocznym przek ada si na poj cie standardu albo wzorca. Klasyczny wzorzec w oznaczeniach biochemicznych by a to odwa ona substancja o odpowiednim stopniu czystoêci, rozpuszczona w okreêlonym rozpuszczalniku. Wobec trudnoêci w okreêleniu optymalnych cech dla rozpuszczalnika, który powinien mieç w aêciwoêci zbli one do materia u biologicznego surowicy rozpocz to prace nad okreêleniem metod definitywnych i referencyjnych, przy pomocy których st enie oznaczane w materiale zbli onym do surowicy natywnej mog oby byç oznaczane i traktowane jako materia referencyjny. Najlepszym przyk adem tego rodzaju dzia alnoêci by y prace podj te przez CDC (Center for Diseases Control) w Stanach Zjednoczonych ju w latach 60. i majàce na celu opracowanie materia ów referencyjnych dla oznaczeƒ lipidowych (Lipid Standardization Program). W wyniku tych badaƒ ustalono jako definitywnà metod spektrometrii masowej (IDMS Isotope Dilution -Mass Spectrometry), a referencyjnà modyfikacj metody Abell-Kendall. W latach opracowano 53 materia y odniesienia, których st enia okreêlone metodà A-K (CV 0,35%) waha y si w granicach 107,1 do 345,4 mg/dl. Opracowano te pierwotny wzorzec (Standard Reference Material) SRM 911. Dzia anie to wprawdzie odbywa o si w ramach programu narodowego prowadzone by o przy udziale szeregu jednostek z ca ego Êwiata i we wspó pracy z WHO, zyskujàc akceptacj mi dzynarodowà. Obecnie dla wielu parametrów biochemicznych sà dost pne zarówno standardy pierwotne jak i kalibratory (materia wzorcowy do pracy rutynowej), a tak e metody referencyjne o sprecyzowanych parametrach analitycznych takich, aby wyniki oznaczeƒ mog y sprostaç wymogom klinicznym. Problemy, zwiàzane ze standaryzacjà badaƒ bia ek lub haptenów sà znacznie trudniejsze, z tego te powodu wiele szeroko oznaczanych parametrów nie ma mi dzynarodowych standardów, ani te ujednoliconych metod definitywnych i referencyjnych, wobec czego szereg organizacji, skupiajàcych ekspertów mi dzynarodowych (jak np. Mi dzynarodowa Federacja Chemii Klinicznej IFCC) podj o prace nad osiàgni ciem konsensusu i opracowaniu zalecanych materia ów referencyjnych. Klasyczna definicja tego materia u zgodnie z ISO (International Standardisation Organisation) brzmi: Materia referencyjny jest to materia lub substancja wykazujàca w asnoêci na tyle homogenne i dobrze zdefiniowane, aby mog a s u yç do kalibracji aparatu, oceny pomiaru lub ustanowienia wartoêci przypisanych dla ró nych materia ów. Pierwotny materia referencyjny mi dzynarodowy wzorzec pierwotny (Primary reference material) mo e byç bàdê czystym bia kiem (zsyntetyzowanym, rekombinowanym), bàdê substancjà uzyskanà zgodnie ze ÊciÊle okreêlonym protoko em ze zlewkowej surowicy ludzkiej, w której wartoêci danego bia ka sà okreêlone metodami definitywnymi. Metody definitywne sà to metody najbardziej dok adne i precyzyjne zgodnie z aktualnym stanem wiedzy nadajàce si do wyznaczania wartoêci przypisanych dla wszystkich wzorców. Oczekuje si, e wzorzec pierwotny b dzie mia d ugà trwa oêç a jego iloêç przygotowana jednorazowo powinna wystarczyç przynajmniej na kilkanaêcie do 30 lat. Trzeba jasno powiedzieç, e dla wi kszoêci szeroko oznaczanych markerów bia kowych takiego materia u nie ma, nie ma te metod definitywnych, a metody referencyjne cz sto sà przyjmowane arbitralnie i okreêlane jako tymczasowe, dopuszczane do chwili opracowania lepszych, lub zmodyfikowania ju istniejàcych procedur. Drugorz dowy materia referencyjny (standard wtórny SRM secondary reference material lub certyfikowany przez IRMM Institute for Reference Materials and Measurements)) ma wartoêci odpowiadajàce standardowi pierwotnemu, które sà niejako przeniesione przy zastosowaniu metod referencyjnych, posiadajàcych równie du à czu oêç i swoistoêç analitycznà, ale gorszà od definitywnych. Jednà ze stosowanych metod referencyjnych w odniesieniu do oznaczeƒ immunochemicznych jest metoda rozcieƒczeƒ izotopowych po àczona z chromatografià gazowa i spektrometrià masowà (ID-GCMS) Od wzorca drugorz dowego wymaga si, aby: by zaakceptowany (certyfikowany) na forum mi dzynarodowym przez uznane instytucje lub organizacje by szeroko dost pny by dobrze sprecyzowany by zbli ony swoimi w aêciwoêciami do w asnoêci bia ek natywnych surowicy. by w miar mo noêci oparty na surowicy ludzkiej zachowywa si podobnie przy stosowaniu ró nych metod wykazywa brak efektu pod o a innego ni surowica natywna mia udokumentowanà stabilnoêç posiada precyzyjne protoko y produkcji Z za o enia wzorzec wtórny jest szerzej dost pny, wyst puje w szeregu rozcieƒczeniach, uwzgl dnia efekt pod o a i ma pe niç rol poêrednià pomi dzy wzorcem pierwotnym i kalibratorami, zwanymi równie wzorcami trzeciorz dowymi, stosowanymi w ka dej serii oznaczeƒ i analizowanymi równolegle do próbek badanych. Oczekuje si, e wzorzec drugorz dowy powinien mieç trwa oêç kilku lat, kalibratory zaê zazwyczaj od kilku miesi cy do 1-2 lat. WartoÊci przypisywane kalibratorom sà okreêlane metodami rutynowymi tym 3

4 nie mniej muszà odpowiadaç wartoêciom standardu drugorz dowego, a tym samym pierwszorz dowego. W ten sposób uzyskuje si pe nà porównywalnoêç kalibratorów firmowych, stosowanych w badaniach rutynowych i zazwyczaj do àczanych do zestawów, z wartoêciami wzorca pierwotnego. Po wyczerpaniu si wzorca pierwotnego produkowane sà jego dalsze serie, noszàce kolejne numery. Przy ka dej tego rodzaju zmianie, czy przy zmianie formy standardu wymagane sà badania porównawcze i podanie ich wyników do ogólnej wiadomoêci. Ostatnio przyk adem takich badaƒ mogà byç badania porównawcze trzeciego rekombinowanego standardu ferrytyny (NIBSC 94/572) przyj tego przez WHO oraz drugiego uzyskiwanego dotychczas ze Êledzony (NIBSC 80/578). Wyniki badaƒ jednoznacznie upowa niajà do zaleceƒ stosowania przez producentów standardu rekombinowanego w celu harmonizacji oznaczeƒ ferrytyny zgodnie z mi dzynarodowym programem standaryzacji. Dà àc do standaryzacji metod immunochemicznych w oparciu o oznaczenia wykonywane najlepszymi idealnymi wr cz metodami musimy si liczyç z tym, e konsekwencjà zmiany metody referencyjnej czy opracowania metody definitywnej jest zmiana wzorca i tym samym koniecznoêç wprowadzenia zmian zakresu wartoêci odniesienia (prawid owych). Przed takim faktem stoimy dzisiaj w odniesieniu do hemoglobiny glikowanej. Wobec braku wzorca WHO i du ych rozbie noêci pomi dzy stosowanymi metodami wprowadzono Mi dzynarodowy Program Standaryzacji Glikohemoglobiny (National Glycohemoglobin Standardization Program NGSP), w którym HPLC przyj to jako tymczasowà metod referencyjnà. Metoda ta by a stosowana w badaniach amerykaƒskich, dotyczàcych kontroli leczenia cukrzycy i jej powik aƒ (Diabetes Control and Complication Trial DCCT) a wszystkie inne metody, dajàce porównywalne wyniki otrzymywa y certyfikat zgodnoêci (Certificate of Traceability) z metodà stosowanà w badaniu DCCT, co umo liwia o porównywalnoêç wyników przy braku rzeczywistej standaryzacji i mi dzynarodowego wzorca. Najnowsze (wiosna 2002) uzgodnienia mi dzynarodowe inspirowane przez IFCC doprowadzi y do ustalenia i zaakceptowania przez wiele naukowych towarzystw diabetologicznych nowej metody referencyjnej opartej na spektrometrii masowej albo elektroforezie kapilarnej, która stopniowo wprowadzana ma staç si podstawà standaryzacji wszystkich metod rutynowych. Wià e si to z weryfikacjà zakresu wartoêci prawid owych, które w istotny sposób sà ni sze ni te, stosowane obecnie i uzyskane przy pomocy HPLC (o oko o 2%). Pomimo prób dostarczania przeliczników starych wyników na nowe przez producentów zestawów nie ma jednolitej akceptacji tych zmian bowiem mog oby to byç przyczynà wielu nieporozumieƒ i w sposób negatywny wp ynàç na post powanie terapeutyczne. Decyzja b dzie musia a byç konsensusem pomi dzy idea em czy dobrem absolutnym a wartoêcià klinicznà. Podobny, aczkolwiek mo e nie a tak silnie zaznaczony problem wystàpi ze zmianà zakresu wartoêci prawid owych immunoglobulin u ma ych dzieci w zwiàzku z wprowadzeniem w drugiej po owie lat 90. mi dzynarodowego wzorca dla 14 bia ek CRM 470. Zosta on przygotowany przez towarzystwa naukowe wspólnie z producentami, pod auspicjami IFCC pod nazwà mi dzynarodowego materia u referencyjnego IFCC/BCR/CAP Reference Material CRM 470. Materia ten jest standardem drugorz dowym dla albuminy, ceruloplazminy, haptoglobiny, alfa2makroglobuliny, C3, C4, IgG, IgM, IgA i CRP (bia ka te posiadajà standard pierwotny WHO), a standardem pierwotnym dla prealbuminy, alfa 1 kwaênej glikoproteiny, alfa 1 antytrypsyny i transferyny. Do u ywania tego materia u jako kalibratora produkowanych przez siebie zestawów zobowiàza y si najwi ksze firmy. Po latach mo na stwierdziç, e przyczyni o si to do osiàgni cia porównywalnoêci wyników, co znalaz o odzwierciedlenie w wynikach sprawdzianów mi dzylaboratoryjnych. W odniesieniu do w/w bia ek dodatkowym u atwieniem procesu standaryzacji metod by fakt, e w du ej mierze sà one jednostopniowe, oparte na zasadzie immunoturbidymetrycznej lub immunonefelometrycznej. Do substancji szeroko oznaczanych w praktyce rutynowej i posiadajàcych standardy mi dzynarodowe nale y zaliczyç m. innymi hormony p ciowe LH, FSH i prolaktyn, TSH, z markerów nowotworowych CEA, AFP, a tak e ostatnio uznano przez grupy ekspertów mi dzynarodowych, obecnie zaakceptowany jako WHO, wzorzec PSA, odpowiadajàcy dotychczas stosowanemu wzorcowi Stanford 90: 10. Z markerów wirusowych wystandaryzowane sà oznaczenia antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wàtroby typu B (HBsAg). Dost pne sà równie standardy do iloêciowych i jakoêciowych metod oznaczeƒ HCV RNA i HBV DNA wirusowego. Standardy WHO posiadajà anty HBs i anty HAV a tak e anty toxo IgG (przeciwko toksoplazmozie) i anty rubella IgG (przeciwko ró yczce). Nie ma standaryzacji przeciwcia z grupy IgM. Jest nadzieja, e w przysz oêci zastosowanie rekombinowanych antygenów wychwytujàcych umo liwi lepszà porównywalnoêç wyników w oznaczeniach przeciwcia przeciw antygenom wirusów. Nowa definicja zawa u mi Ênia sercowego, w której zasadniczà rol przypisuje si troponinie stwarza kolejny problem ze standaryzacjà najcz Êciej wykonywanych oznaczeƒ troponiny I. Wobec wielu producentów zestawów i braku uznanego wzorca wyniki ró nià si nawet kilkukrotnie, co stwarza oczywiste problemy diagnostyczne i utrudnia rozpocz cie wczesnej i skutecznej terapii w odpowiednim czasie. Wià e si te z ustalaniem przez poszczególne laboratoria w porozumieniu z kardiologami w asnych wartoêci odci cia, co z kolei stanowi dodatkowe obcià enie finansowe. Przy rozwa aniu mo liwoêci substancji -kandydatki na standard najcz Êciej rozwa ane sà mo liwoêci rekombinowanej troponiny, oczyszczonej wolnej troponiny I, a tak e kompleksu zawierajàcego TnI, TnT i TnC lub przynajmniej TnI i TnC w równomolarnych iloêciach. Prace prowadzone g ównie pod auspicjami Amerykaƒskiego Towarzystwa Chemii Klinicznej (AACC) sà zaawansowane. Przy oznaczaniu szeregu substancji, nie posiadajàcych standaryzacji mi dzynarodowej producenci stosujà kalibratory w asne oparte miedzy innymi na metodzie grawimetrycznej, stosujàc jako materia referencyjny substancje zamieszczone w Farmakopei Amerykaƒskiej (USP XXI), co dotyczy g ównie hormonów jak testosteron, progesteron, estradiol, wolne hormony tarczycy, wit. B12. U ywane sà równie tzw. standardy firmowe, o nie zawsze sprecyzowanych parametrach, przygotowywane najcz Êciej z ró nego materia u biologicznego, aczkolwiek równie i rekombinowane jak np. standard troponiny T firmy Roche (jedyny producent). Wobec tak du ej potrzeby standaryzacji nasuwa si pytanie kto jest odpowiedzialny za prace prowadzone w tym kierunku i kto te prace de facto prowadzi. Uregulowania prawne nie majà charakteru mi dzynarodowego i ró nià si w poszczególnych krajach. W Stanach Zjednoczonych istnieje obowiàzek uzyskania certyfikatu FDA (Food and Drug 4 ABBOTT

5 Administration). Unia Europejska wyda a dyrektywy dotyczàce diagnostyki in vitro (In Vitro Diagnostics Directive IVDD), które majà wejêç w ycie z koƒcem 2003r i mogà wprowadziç znakowanie metod spe niajàcych wymogi unijne znakiem CE. Europejski Komitet d/s Standaryzacji (European Committee for Standardization CEN) wydaje autoryzacje swoim komitetom technicznym do opracowywania standardów. W praktyce jednak dzia a na terenie Europy i Ameryki Pó nocnej szereg mi dzynarodowych instytucji o uznanym autorytecie, poêwi cajàcych swoje prace temu zagadnieniu. Sà to przede wszystkim Bureau Communautaire de Reference (BCR) w Brukseli, Centers for Diseases Control (CDC), College of American Pathologists (CAP), National Committee for Clinical Laboratory Standardization (NCCLS) w Stanach Zjednoczonych, National Institute for Biological Standards and Control (NIBSC w Wielkiej Brytanii skàd pochodzi wi kszoêç standardów immunologicznych tam produkowanych i ocenianych, IRMM Institute for Reference Materials and Measurements, Amerykaƒskie Towarzystwo Chemii Klinicznej (American Association of Clinical Chemistry AACC), Kanadyjskie Towarzystwo Chemii Klinicznej (CFCC). Wa nà rol odgrywajà te grupy robocze powo ywane przez Mi dzynarodowà Federacj Chemii Klinicznej (IFCC) do rozwiàzywania konkretnych problemów (np. standaryzacja apolipoprotein). Wszystkie aktualnie zaakceptowane standardy WHO sà dost pne na stronach internetowych Dla przyj cia danej substancji jako standardu mi dzynarodowego (IS international standard) musi ona zyskaç akceptacj WHO. Standardy te sà cz sto wyra ane w arbitralnych jednostkach mi dzynarodowych (IU international units) lub jednostkach masy (np. ng/l), aczkolwiek ze wzgl du na ró nà form wyst powania bia ek (forma ca kowita lub jej podjednostki jak np. w przypadku hcg) sà prowadzone badania nad wyra aniem st eƒ heterogennych analitów w molach na litr. Niezale nie od prac nad mi dzynarodowymi materia ami i metodami referencyjnymi jest prowadzonych równie szereg dzia aƒ, majàcych na celu zmniejszenie niedogodnoêci, wynikajàcych z braku porównywalnoêci wyników. Harmonizacja, polegajàca na doprowadzeniu do porównywalnoêci wyników przy zastosowaniu umownego post powania, nawet za cen dok adnoêci. Opracowanie zakresu wartoêci prawid owych dla poszczególnych technik, metod i systemów analitycznych Interpretacja nie pojedynczego wyniku, ale kilku danych i wyra anie ich w wartoêciach wzgl dnych, czego przyk adem sà algorytmy oceny ryzyka np. mia d ycy w oparciu o wyliczane wskaêniki lipidowe, zespo u Downa, czy te nowotworu gruczo u krokowego w oparciu o stosunek PSA ca kowitego i wolnego. Ze wzgl du na stron ekonomiczno-prawnà nie podj to idei zastosowania jako referencyjnej metody odniesienia rutynowo stosowanej technologii przez jednego z producentów. Nadal problem standaryzacji pozostaje aktualny. W celu post pu na drodze do jej osiàgni cia nale y: sprecyzowaç cele i priorytety w zale noêci od potrzeb klinicznych a tak e ograniczeƒ teoretycznych i praktycznych opracowaç system i miejsca prowadzenia pomiarów referencyjnych (sieç laboratoriów poêwi conych pracom nad konkretnym problemem?) ustaliç formy wspó pracy na ró nych poziomach i Êcis y podzia odpowiedzialnoêci okreêliç i pozyskaç odpowiednie fundusze. PiÊmiennictwo: 1. Apple FS. Clinical and analytical standardization issue confronting cardiac troponin I. Clin Chem 1999; 45: Dati F, Schuman G, Thomas L et al. Consensus of a Group of Professional Societies and Diagnostic Companies on Guidelines for Interim Reference Ranges for 14 Proteins in Serum based on the Standardization against the IFCC/BCR/CAP Reference Material. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1996,34: Hamwi A, Endler G, Rubi K et al. reference values for a heterogeneous ferritin assay and traceability to the 3rd International recombinant Standard for ferritin (NIBSC Code 94/572 Clin Chem Lab Med. 2002, 40: International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (IFCC) Approved IFCC reference method for the measurement of HbA1c in human blood. Clin Chem Lab Med 2002,40: Jeppsson JO., Kobold U., Barr J. i wsp. Approved IFCC reference method for the measurement of HbA1c in human blood. Clin Chem lab med 2002, 40, Jung K, Lein M, Brux B et al. Different stability of free and complexed prostate-specific antigen in serum in relation to specimen handling and storage conditions. Clin Chem Lab Med. 2000, 38: Marshall SM, Home PhD, Manley SE et al. Standardization of glycated haemoglobin. Ann Clin Biochem 2002,39: Panteghini M, Apple FS, Christenson RH, et al. Proposals from IFCC Committee on Standardisation of Markers of Cardiac Damage (C-SMCD): recommendation on use of biochemical markers of cardiac damage in acute coronary syndromes. Scand J lab Invest Suppl 1999; 230: Sitegler H, Fisher JF, Vasquez-Jimenez, et al. Lower cardiac troponin T and I results in heparin-plasma than in serum. Clin Chem 2000; 46: Standardy WHO 11. Standardy NIBSC 12. Stenman UH, Birken JM, Mann K et al. Standardization of protein immunoprocedures Scand J Clin lab Invest 1993, 53 Suppl 216: Stenman UH, Immunoassay standardization: is it possible, who is responsible, who is capable? Clin Chem 2001, 47, Steimer W., Muller C., Eber B., Digoxin assays: frequent, substantial and potentially dangerous interference by spironolactone canrenone and other steroids. Clin Chem , Vivekanandan S, Andrew CE Cross-reaction of human chorionic gonadotrophin in Immulite 2000 luteinizing hormone assay. Ann Clin Biochem 2002,39: Wild D Standardization and calibration rozdzia w The Immunoassay Handbook (Second Edition) ed. Wilde D. Nature Publishing Group, 2001 New York 5

6 KONSENSUS W SPRAWIE WIRUSOWEGO ZAPALENIA WÀTROBY TYPU C USTALONY NA MI DZYNARODOWEJ KONFERENCJI EASL Pary, luty 1999 Ustalenia konsensusu* *Ustalenia te zosta y sporzàdzone przez zespó roboczy konsensusu. 1. Jakie sà konsekwencje wirusowego zapalenia wàtroby typu C dla zdrowia publicznego? Wirusowe zapalenie wàtroby jest obecnie jednym z g ównych problemów w opiece zdrowotnej. Wyst powanie przewlek ego wirusowego zapalenia wàtroby typu C w skali ogólnoêwiatowej oceniane jest na 3% (zakres od 0.1 do 5% w ró nych krajach): na Êwiecie jest oko o 150 milionów nosicieli wirusa zapalenia wàtroby typu C, spoêród których oko o 4 milionów yje w USA, a 5 milionów w Europie Zachodniej. Wyst powanie wirusowego zapalenia wàtroby typu C wydaje si byç cz stsze w Europie Wschodniej ni w Zachodniej. W krajach uprzemys owionych, wirus zapalenia wàtroby typu C (HCV) uwa any jest za czynnik etiologiczny 20% przypadków ostrego wirusowego zapalenia wàtroby, 70% przypadków przewlek ego wirusowego zapalenia wàtroby, 40% przypadków schy kowej marskoêci wàtroby, 60% przypadków raka wàtrobowokomórkowego, oraz jest on powodem 30% przeszczepów wàtroby. Cz stoêç wyst powania nowych objawowych zaka eƒ oceniana jest na 1-3 przypadków/ osób rocznie. Rzeczywista cz stoêç nowych zachorowaƒ jest oczywiêcie znacznie wy sza (wi kszoêç przypadków przebiega bezobjawowo). Cz stoêç wyst powania zaka eƒ zmniejsza si z dwóch powodów: (a.) przenoszenie zaka eƒ drogà przetaczania preparatów krwiopochodnych zosta o zredukowane do wartoêci zbli onych do zera; (b.) powszechnie stosowane Êrodki ostro noêci w znaczàcy sposób zmniejszy y przenoszenie choroby w placówkach ochrony zdrowia. Do ylne podawanie leków pozostaje g ównym sposobem przenoszenia zaka enia; lecz, nawet tutaj, cz stoêç przenoszenia choroby zmniejsza si dzi ki zwi kszonej ÊwiadomoÊci ryzyka stosowania igie wielokrotnego u ytku, oraz, w wielu krajach, dost pnoêci do szerokiego stosowania igie jednorazowego u ytku. 2. Jaki jest naturalny przebieg wirusowego zapalenia wàtroby typu C? Jakie czynniki wp ywajà na rozwój choroby? Wirusowe zapalenie wàtroby typu C jest chorobà, która mo e mieç ró ne nasilenie. Na ogó, jej przebieg ma charakter powoli post pujàcy. U oko o 15% osób zaka onych wirusem zapalenia wàtroby typu C dochodzi do spontanicznego wyleczenia; ponadto u 25% przebieg zaka enia jest bezobjawowy z prawid owà aktywnoêcià aminotransferaz oraz, na ogó, agodnymi zmianami w obrazie histologicznym; tak wi c, oko o 40% osób zaka onych zdrowieje, lub przebieg choroby ma u nich charakter agodny. SpoÊród pacjentów z biochemicznymi wyk adnikami przewlek ego zapalenia wàtroby, u wi kszoêci wyst pujà jedynie agodne lub Êredniego stopnia zmiany martwiczo-zapalne z niewielkim zw óknieniem: d ugofalowy przebieg choroby u tych osób jest trudny do przewidzenia, i prawdopodobnie wi kszoêç z nich nie umrze z powodu uszkodzenia wàtroby. U oko o 20% chorych na przewlek e wirusowe zapalenie wàtroby typu C dochodzi do rozwoju marskoêci w ciàgu lat, i mo e dojêç do zgonu tych osób z powodu powik aƒ marskoêci, jeêli nie zastosuje si przeszczepu wàtroby Dlatego te, wirusowe zapalenie wàtroby typu C jest jednostkà chorobowà, której przebieg mo e byç dwojakiego rodzaju, cz Êç chorych umiera z przyczyn zwiàzanych z uszkodzeniem wàtroby, lecz u wi kszoêci nie wp ywa ona na d ugoêç ycia pacjentów. Istnieje kilka czynników, które odgrywajà istotnà rol w rozwoju marskoêci: (a.) wiek chorego w momencie zaka enia (przeci tnie, u chorych którzy ulegli zaka eniu w starszym wieku przebieg choroby ma charakter gwa townie post pujàcy, podczas gdy u m odych chorych post p jest du o wolniejszy); (b.) alkoholizm (wszystkie badania wykazujà, e alkohol jest bardzo wa nym czynnikiem powodujàcym marskoêç wàtroby w przebiegu jej przewlek ego zapalenia); (c.) towarzyszàce zaka enie wirusem HIV; (d.) towarzyszàce zaka enie wirusem zapalenia wàtroby typu B. Cz stoêç wyst powania raka wàtrobowokomórkowego u chorych z marskoêcià wàtroby wynosi 1-4% rocznie. To wysokie ryzyko uzasadnia koniecznoêç systematycznych kontroli za pomocà badania ultrasonograficznego oraz oznaczanie st enia alfafetoproteiny u chorych z rozpoznanà lub podejrzewanà marskoêcià. Rozwój raka wàtrobowokomórkowego u chorych na przewlek e wirusowe zapalenie wàtroby bez jej marskoêci jest rzadki. 3. Badania diagnostyczne Stosowane testy ELISA sà atwe do przeprowadzenia i tanie, sà wi c najlepszymi testami do wst pnych badaƒ skryningowych. Wyniki tych testów sà wiarygodne u wi kszoêci pacjentów immunokompetentnych, u których dochodzi do replikacji wirusa HCV. Ich czu oêç jest jednak du o mniejsza u chorych poddawanych hemodializom oraz o osób z obni onà odpornoêcià. 6 ABBOTT

7 W sytuacjach, gdzie spodziewane ryzyko jest ma e, tak jak banki krwi lub w badaniach przesiewowych, gdzie oko o 25% wyników testów ELISA mo e byç fa szywie dodatnich, zaleca si stosowanie dodatkowych testów swoistoêci takich jak testy paskowe immunoblot. JeÊli potwierdzà one dodatnie wyniki oznaczeƒ przeciwcia anty-hcv, nale y wykonaç jakoêciowy test HCV RNA. W populacjach wysokiego ryzyka oraz w placówkach medycznych w przypadkach podejrzenia wirusowego zapalenia wàtroby typu C, dodatnie wyniki testu ELISA powinny zostaç potwierdzone jakoêciowym testem HCV RNA. U chorych na ostre zapalenie wàtroby o nieznanej etiologii najpierw nale y wykonaç test ELISA. JeÊli wyniki testu w kierunku wirusowego zapalenia wàtroby typu Ai B sà ujemne, nale y wykonaç test jakoêciowy HCV RNA. U chorych na przewlek e zapalenie wàtroby o nieznanej przyczynie, u których test ELISA wypadnie ujemnie, szczególnie u chorych poddawanych hemodializom oraz z os abionà odpornoêcià nale y wykonaç test jakoêciowy HCV RNA. Genotypowanie wirusa oraz wykonywanie iloêciowych testów HCV RNA jest zalecane jedynie przez rozpocz ciem leczenia chorych. 4. Kogo nale y poddawaç badaniom przesiewowym w kierunku wirusowego zapalenia wàtroby typu C? Nie zaleca si wykonywania badaƒ przesiewowych w ca ej populacji. Skryning nale y ograniczyç do grup ryzyka: (a.) osoby które otrzyma y (lub mog y otrzymaç) produkty krwiopochodne przed wprowadzeniem do stosowania testów ELISA drugiej generacji (1991); (b.) osoby cierpiàce na hemofili ; (c.) pacjenci poddawani hemodializom; (d.) nowonarodzone dzieci matek chorych na wirusowe zapalenie wàtroby typu C; (e.) osoby przyjmujàce obecnie, lub w przesz oêci leki drogà do ylnà; (f.) dawcy narzàdów lub tkanek do transplantacji. 5. Jak mo na zapobiegaç przenoszeniu zaka enia wirusem zapalenia wàtroby typu C? Dwa g ówne sposoby przenoszenia zaka enia to podawanie leków drogà do ylnà oraz stosowanie produktów krwiopochodnych. Drugi z wymienionych sposobów zosta praktycznie wyeliminowany po roku Przenoszenie choroby drogà kontaktów seksualnych jest bardzo rzadkie: przenoszenie zaka enia wirusem HCV wêród osób posiadajàcych sta ych partnerów, zarówno homoseksualnych jaki i heteroseksualnych zaka onych wirusem HCV, jest bardzo rzadkie, lecz wzrasta u osób posiadajàcych wielu partnerów seksualnych. Nie oceniano skutecznoêci stosowania prezerwatyw w sta ych zwiàzkach monogamicznych; lecz efekty ich stosowania przez osoby posiadajàce wielu partnerów sà bardzo zach cajàce. U kobiet zaka onych wirusem HCV zachodzenie w cià nie jest przeciwwskazane. Nie stosuje si równie rutynowych badaƒ przesiewowych w kierunku HCV u ci arnych kobiet. Pionowe przenoszenie zaka enia wirusem HCV jest bardzo rzadkie: ryzyko przeniesienia zaka enia z matki na dziecko jest ni sze ni 6%. Ryzyko przeniesienia zaka enia wydaje si byç wi ksze u kobiet z wysokà wiremià oraz z towarzyszàcym zaka eniem wirusem HIV. Sposób rozwiàzania cià y (ci cie cesarskie/poród drogami natury) nie ma wp ywu na cz stoêç przeniesienia zaka enia wirusem HCV z matki na dziecko. Nie istnieje aden zwiàzek pomi dzy karmieniem piersià a przeniesieniem zaka enia wirusem HCV z matki na dziecko. Brak jest obecnie wystarczajàcych danym dotyczàcych ryzyka pionowego przenoszenia zaka enia w trakcie zap odnienia in vitro wêród nosicieli wirusa zapalenia wàtroby typu C. Przestrzeganie powszechnie stosowanych Êrodków ostro noêci skutecznie zapobiega wyst powaniu szpitalnych zaka eƒ wirusem HCV. 6. Którzy chorzy powinni zostaç poddani leczeniu? Decyzja o podj ciu leczenia jest z o onym problemem, nale y tu wziàç pod uwag ró ne czynniki: wiek chorego, ogólny stan zdrowia, ryzyko powstania marskoêci wàtroby, prawdopodobieƒstwo odpowiedzi na leczenie, oraz inne aspekty medyczne, które mogà wp ynàç na obni enie d ugoêci ycia lub stanowià przeciwwskazanie do stosowania interferonu lub rybawiryny. Czy decyzja o podj ciu leczenia zale y od typu zmian histologicznych? Jest sprawà niezwykle istotnà, aby przed rozpocz ciem leczenia wykonaç przezskórnà biopsj wàtroby. Biopsja wàtroby daje mo liwoêç oceny nasilenia zmian martwiczo-zapalnych i stopnia zw óknienia, które ma zwiàzek z d ugoêcià trwania choroby, stanem klinicznym chorego oraz nieprawid owoêciami w badaniach biochemicznych, co ma wp yw na podj cie decyzji terapeutycznej. Wykonanie biopsji daje równie mo liwoêç oceny wyjêciowej wàtroby u poszczególnych chorych. Istnieje zgodnoêç co do tego, e chorzy ze zmianami martwiczo-zapalnymi Êredniego lub ci kiego stopnia lub/i obecnoêcià zw óknienia powinni zostaç poddani leczeniu. Czy decyzja o podj ciu leczenia zale y od wieku chorego? Biologiczny wiek pacjenta jest znaczenie wa niejszy ni jego wiek chronologiczny. Do czynników jakie nale y wziàç pod uwag u pacjentów w starszym wieku nale y ogólny stan zdrowia ze szczególnà ocenà uk adu sercowo-naczyniowego, aby oceniç potencjalne ryzyko zwiàzane z obni eniem st enia hemoglobiny, jeêli rozwa ane jest podj cie leczenia z zastosowaniem rybawiryny. Czy decyzja o podj ciu leczenia zale y od obecnoêci objawów klinicznych? We wczesnych stadiach choroby, kiedy nie wyst puje zaawansowana marskoêç wàtroby, nie istnieje wyraêna korelacja pomi dzy objawami klinicznymi a zmianami histologicznymi zwiàzanymi z chorobà. Na ogó, stan kliniczny mo e mieç wp yw na podj cie decyzji o rozpocz ciu leczenia, majàc na uwadze jakoêç ycia chorego. Przeprowadzone badania wykaza y zmniejszenie si nasilenia objawów u chorych, u których leczenie spowodowa o zmniejszenie si iloêci HCV RNA. Czy decyzja o podj ciu leczenia zale y od poziomu wiremii? Jedynie pacjenci z wykrywalnym st eniem HCV RNA w surowicy krwi sà kandydatami do podj cia leczenia. Zosta o udowodnione, e 7

8 u chorych z wysokim poziomem wiremii (wi cej ni 2 miliony kopii/ml) szansa na pozytywnà odpowiedê na leczenie jest mniejsza. Niemniej jednak, wysoki poziom wiremii nie powinien byç powodem zaniechania leczenia. Czy decyzja o podj ciu leczenia zale y od genotypu wirusa? Chocia zosta o udowodnione, e chorzy zaka eni wirusem o genotypie 1 majà mniejszà szans na pozytywnà odpowiedê na leczenie ni chorzy z genotypem 2 lub 3, rodzaj genotypu nie powinien byç powodem zaniechania leczenia. Czy nale y leczyç dzieci? Nie przeprowadzono do tej pory du ych badaƒ na temat leczenia przewlek ego wirusowego zapalenia wàtroby typu C u dzieci. Dost pne wyniki badaƒ sugerujà, e odpowiedê na leczenie interferonem stosowanym w monoterapii u dzieci jest podobna jak u doros ych. Nie ma obecnie adnych danych na temat stosowania u dzieci leczenia skojarzonego przy zastosowaniu interferonu i rybawiryny. Przy podejmowaniu decyzji o wdro eniu leczenia u dzieci nale y wziàç pod uwag te same czynniki co u doros ych. Jedynie u ma ych dzieci istniejà dodatkowe czynniki, przede wszystkim wp yw interferonu na wzrost, które wymagajà dalszych badaƒ. Czy nale y leczyç chorych ze wspó istniejàcym zaka eniem wirusem HIV? Przewlek e wirusowe zapalnie wàtroby typu C jest cz sto rozpoznawane u osób zaka onych wirusem HIV. Zosta o udowodnione, e post p przewlek ego wirusowego zapalenia wàtroby typu C jest znacznie szybszy u chorych z towarzyszàcym zaka eniem wirusem HIV. Podj cie leczenia wirusowego zapalenia wàtroby typu C jest wskazane u tych chorych, u których leczenie doprowadzi o do stabilizacji zaka enia wirusem HIV. W tych przypadkach nale y zwróciç szczególnà uwag na mo liwe interakcje pomi dzy lekami oraz nasilonà toksycznoêç hematologicznà. Czy powinni byç leczeni chorzy ze skompensowanà marskoêcià wàtroby? Nale y rozwa aç leczenie u chorych ze skompensowanà marskoêcià wàtroby. Potencjalne korzyêci z ich leczenia, takie jak zmniejszenia ryzyka powstania raka wàtrobowokomórkowego czy dekompensacji, nie zosta y dotàd udowodnione i powinny zostaç ocenione w badaniach kontrolowanych w przesz oêci. Czy powinni byç leczeni chorzy z prawid owà aktywnoêcià aminotransferaz? U chorych z dodatnim wynikiem testów HCV RNA i prawid owà aktywnoêcià aminotransferaz przebieg choroby jest na ogó agodny, a odpowiedê na leczenie niepewna. Obecnie, nie zaleca si wdra ania si leczenia u tych chorych, lecz powinni byç oni poddawani badaniom kontrolnym co 4-6 miesi cy, lub zostaç w àczeni do badaƒ klinicznych. Czy powinni byç leczeni chorzy z zaburzeniami pozawàtrobowymi zwiàzanymi z zaka eniem wirusem HCV? Nale y rozwa yç stosownoêç leczenia zaburzeƒ pozawàtrobowych zwiàzanych z zaka eniem wirusem HCV, takich jak objawowej krioglobulonemii, k bkowego zapalenia nerek czy zapalenia naczyƒ. Uzyskanie d ugotrwa ej remisji w tych przypadkach jest jednak ma o prawdopodobne i mo e zaistnieç koniecznoêç d ugotrwa ego stosowania interferonu. Nale y poddaç ocenie skutecznoêç leczenia skojarzonego z zastosowaniem interferonu i rybawiryny. Czy powinni byç leczeni chorzy w ostrej fazie wirusowego zapalenia wàtroby typu C? Wi kszoêç ekspertów zaleca wdro enie leczenia u chorych z ostrym wirusowym zapaleniem wàtroby typu C. Nie ustalono jednak dotàd optymalnego czasu rozpocz cia leczenia, ani d ugoêci jego trwania. Nale y poinformowaç chorych na ostre wirusowe zapalenie wàtroby typu C o tym, e szansa na spontaniczne wyleczenie wynosi 15%, ryzyko przejêcia zapalenia ostrego w postaç przewlek à wynosi 85%, oraz o ubocznych efektach leczenia. Decyzje terapeutyczne nale y podejmowaç indywidualnie i nale y dà yç do tego, aby chorzy byli leczeni w ramach badaƒ klinicznych. Nie oceniano skutecznoêci leczenia skojarzonego w tych przypadkach. Którzy chorzy nie powinni byç leczeni? Majàc na uwadze niskà skutecznoêç dost pnych obecnie metod leczenia wirusowego zapalenia wàtroby typu C oraz jego efekty uboczne, wielu chorych zaka onych wirusem zapalenia wàtroby typu C nie jest odpowiednimi kandydatami do wdro enia leczenia. W szczególnoêci, nie nale y podejmowaç leczenia u chorych nadu ywajàcych alkoholu, poniewa alkohol powoduje zwi kszenie wiremii i ma niekorzystny wp yw na odpowiedê na leczenie. Nie nale y podejmowaç leczenia u osób stosujàcych narkotyki drogà wstrzykni ç do ylnych ze wzgl du na du e ryzyko powtórnego zaka enia. Dodatkowo, podatnoêç na leczenie u osób, które nie przesta y nadu ywaç alkoholu oraz stosowaç narkotyków jest niewielka. Kontynuowanie leczenia u pacjentów ze zdekompensowanà marskoêcià wàtroby, u których nie uzyskano ewidentnych dowodów na korzyêci p ynàce z tego leczenia, jest potencjalnie niebezpieczne. KorzyÊç z leczenia chorych z agodnymi zmianami histologicznymi jest niepewna, szczególnie jeêli sà to chorzy w podesz ym wieku, obcià eni powik aniami leczenia. 7. Jaki sposób leczenia jest optymalny? U chorych, którzy nie stykali si do tej pory z wirusem zapalenia wàtroby typu C nale y wdro yç leczenie skojarzone z zastosowaniem interferonu i rybawiryny, jeêli nie ma przeciwwskazaƒ do tego typu leczenia. Czas trwania leczenia zale y od genotypu i poziomu wiremii. U chorych z genotypem wirusa 2 lub 3 leczenie powinno trwaç 6 miesi cy (niezale nie od poziomu wiremii). Obecne dane wskazujà, e u pacjentów z genotypem 1 przy niskim poziomie wiremii (mniej ni 2 miliony kopi/ml) szeêciomiesi czna kuracja jest wystarczajàca; jeêli jednak poziom wiremii jest wysoki (powy ej 2 milionów kopi/ml) zaleca si kontynuowanie leczenia do 12 miesi cy. Wst pne dane sugerujà, e przy zastosowaniu leczenia skojarzonego, u 5-10% chorych z wykrywalnà obecnoêcià HCV RNA po 3 miesiàcach leczenia, mo e dojêç do ca kowitego zaniku HCV RNA po 6 miesiàcach leczenia, i mo na u nich uzyskaç dobrà, d ugotrwa à odpowiedê na leczenie. Nie ustalono zgodnego stanowiska co do wskazaƒ, by przerywaç leczenie jeêli HCV RNA jest wykrywalne po 3 miesiàcach leczenia. U chorych, którzy po raz pierwszy zostali zaka eni wirusem 8 ABBOTT

9 zapalenia wàtroby typu C, u których leczenie rybawirynà jest przeciwwskazane, nale y wdro yç leczenie interferonem (3 MU lub 9 mg trzy razy w tygodniu) przez 112 miesi cy, kontrolujàc poziom HCV RNA po 3 miesiàcach trwania leczenia. Leczenie to nale y kontynuowaç wy àcznie u tych chorych, u których dosz o do ca kowitego zaniku HCV RNA. Nie udowodniono, aby zwi kszanie dawek interferonu, lub stosowanie go codziennie, lub stosowanie indukcji za pomocà wysokich dawek zwi kszy o cz stoêç uzyskiwania d ugotrwa ych odpowiedzi. Bezwzgl dnymi przeciwwskazaniami do stosowania interferonu sà: psychoza lub ci ka postaç depresji obecnie lub w wywiadzie; neutropenia lub/i trombocytopenia; stan po przeszczepie narzàdu za wyjàtkiem przeszczepu wàtroby; objawowa choroba serca; zdekompensowana marskoêç wàtroby; niekontrolowane napady drgawek. Przeciwwskazania wzgl dne to: nie wyrównana cukrzyca; zaburzenia autoimmunologiczne, szczególnie zapalenie tarczycy. Bezwzgl dnymi przeciwwskazaniami do stosowania rybawiryny sà: schy kowa niewydolnoêç nerek; niedokrwistoêç; hemoglobinopatie; ci ka choroba serca; cià a; nieskuteczne metody antykoncepcji. Przeciwwskazania wzgl dne do leczenia rybawirynà to: niekontrolowane lekami nadciênienie t tnicze; podesz y wiek. U chorych, u których wystàpi nawrót po zastosowaniu monoterapii interferonem, nale y rozwa yç dwie mo liwoêci post powania: (a.) leczenie w sposób skojarzony z zastosowaniem interferonu i rybawiryny przez 6 miesi cy w przypadkach, gdzie nie ma przeciwwskazaƒ do stosowania rybawiryny; (b.) leczenie wysokimi dawkami interferonu (wy szymi ni 3 MU lub 9 mg trzy razy w tygodniu) przez 12 miesi cy. W obu tych sytuacjach nale y kontrolowaç poziom HCV RNA po 3 miesiàcach leczenia, i leczenie to nale y przerwaç, jeêli wyniki testów na HCV RNA nadal sà pozytywne. W przypadku chorych, u których nie uzyskano odpowiedzi na monoterapi interferonem lub leczenie skojarzone, nie ma jednoznacznych danych na to, e ponowne leczenie przyniesie korzyêç. Przeszczep wàtroby wskazany jest u chorych z zagra ajàcà yciu marskoêcià, oraz u tych, u których w przebiegu marskoêci rozwinà si rak wàtrobowokomórkowy. Przeszczep wàtroby nale y rozwa yç tak e u chorych z marskoêcià wàtroby, jeêli wystàpià jej powik ania, lub jeêli przewidywany czas ycia bez przeszczepu wynosi 1-2 lata. Do grupy tej nale à chorzy z nawracajàcym lub opornym na leczenie wodobrzuszem, marskoêcià Child-Pugh C, niemo liwymi do opanowania leczeniem farmakologicznym, zabiegami endoskopowymi i TIPS (przezszyjny wewnàtrzwàtrobowy shunt portokawalny) krwawieniami z przewodu pokarmowego, nasilonà encefalopatià (spontanicznà lub po za o eniu shuntu), bakteryjnym zapaleniem otrzewnej. U chorych z rakiem wàtrobowokomórkowym, który rozwinà si na tle marskoêci, przeszczep wàtroby nale y rozwa yç, jeêli obecnych jest mniej ni trzy guzki do 3 cm, oraz jeêli nie dosz o do rozsiewu pozawàtrobowego, àcznie z zaj ciem wrót wàtroby. Po przeszczepie wàtroby prawie zawsze dochodzi do jej reinfekcja wirusem HCV. Po 3 latach przeszczep u oko o 50% chorych jest prawid owy, lub obecne sà jedynie niewielki zmiany, u 45% chorych dochodzi do rozwoju przewlek ego zapalenia wàtroby, a jedynie u 5% wyst pujà nasilone zmiany. Po 5 latach u oko o 10% chorych dochodzi do zwiàzanej z zaka eniem wirusem HCV marskoêci przeszczepionej wàtroby. W Europie 5-cio i 10-cio letnie prze ycia po przeszczepie wynoszà odpowiednio 70% i 60%, co jest wynikiem porównywalnym do osiàganych u chorych, u których wykonano przeszczep z powodu innych, niez oêliwych chorób wàtroby. Przed wykonaniem przeszczepu nale y poinformowaç chorych o ryzyku nawrotu zaka enia wàtroby wirusem HVC oraz o jego potencjalnych nast pstwach. 8. W jaki sposób nale y monitorowaç chorych leczonych i nie leczonych? Testy laboratoryjne nie sà w istotny sposób przydatne w monitorowaniu progresji choroby u chorych z wirusowym zapaleniem wàtroby typu C. Niemniej jednak, zaleca si kontrolowanie obrazu morfologicznego krwi, àcznie z liczbà p ytek krwi, oraz enzymów wàtrobowych co 6 miesi cy W celu oceny progresji zw óknienia i marskoêci konieczne jest wykonanie biopsji wàtroby. U chorych, u których nie rozpocz to leczenia z powodu stwierdzenia zamian agodnych w wyjêciowej biopsji, zaleca si wykonywanie powtórnych biopsji co 4-5 lat. U chorych z prawid owà wyjêciowà aktywnoêcià aminotransferaz zaleca si powtarzanie oznaczania ich aktywnoêci co 6 miesi cy, aby wyodr bniç grup chorych, u których mo e dojêç do podwy szenia aktywnoêci aminotransferaz w czasie obserwacji. Nie zaleca si rutynowego wykonywania biopsji wàtroby u chorych, u których aktywnoêç aminotransferaz jest prawid owa, chocia oko o 20% z tych chorych ma nasilone zmiany w wàtrobie. U chorych ze stwierdzonà lub podejrzewanà marskoêcià, nale y przeprowadzaç badania przesiewowe w kierunku raka wàtrobowokomórkowego (badanie ultrasonograficzne lub oznaczanie st enia alfafetoproteiny), chocia nie ustalono wspó czynnika kosztów i efektywnoêci dla takiego sposobu post powania. Przed rozpocz ciem leczenia nale y wykonaç u chorych biopsj wàtroby oraz genotypowanie wirusa HCV. Przeprowadzenie iloêciowych testów w kierunku HCV RNA mo e byç pomocne w przewidywaniu odpowiedzi na leczenie oraz w podj ciu decyzji co do d ugoêci leczenia u chorych z wirusem o genotypie 1. U wszystkich chorych nale y wykonaç badania czynnoêci tarczycy. U chorych w podesz ym wieku oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka, przed rozpocz ciem leczenia, nale y przeprowadziç ocen uk adu krà enia. Ze wzgl du na ryzyko teratogennego dzia ania rybawiryny, u kobiet w wieku rozrodczym nale y wykonaç testy cià owe. Podczas leczenia nale y regularnie kontrolowaç obraz morfologiczny krwi, àcznie z iloêcià p ytek. Badania te nale y wykonywaç raz w tygodniu podczas czterotygodniowego leczenia rybawirynà, jako e mo e dojêç do obni enia si st enia hemoglobiny o g/l. Nale y ponadto przeprowadzaç regularne badanie czynnoêci tarczycy (co 3-6 miesi cy podczas leczenia, a nast pnie 6 miesi cy po leczeniu). Nale y równie przeprowadzaç ocen stanu emocjonalnego, ze szczególnym zwróceniem uwagi na objawy depresji, u chorych w trakcie leczenia poniewa zdarza y si przypadki podejmowania prób samobójczych oraz samobójstw. Zarówno m czyêni jak i kobiety w wieku rozrodczym muszà stosowaç skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia oraz przez okres 6 miesi cy po zakoƒczeniu leczenia skojarzonego. Odpowiedê na stosowanà monoterapi interferonem nale y oceniaç oznaczajàc poziom HCV RNA po 3 miesiàcach leczenia; 9

10 leczenie to nale y przerwaç, jeêli wyniki testów wypadnà dodatnio. Odpowiedê na leczenie skojarzone nale y oceniaç oznaczajàc poziom HCV RNA po 6 miesiàcach leczenia u chorych zaka onych wirusem o genotypie 1 (oraz u tych, u których poziom wiremii przed leczeniem by wysoki); leczenie to nale y kontynuowaç przez kolejne 6 miesi cy, jeêli HCV RNA jest niewykrywalny. Nie ustalono jednolitego stanowiska na temat zaleceƒ co do wykonywania oznaczeƒ HCV RNA po 3 miesiàcach leczenia. Tu przed zakoƒczeniem leczenia (monoterapii lub leczenia skojarzonego) nale y oceniç odpowiedê, wykonujàc oznaczenie aktywnoêci aminotransferaz oraz jakoêciowe testy w kierunku HCV RNA. D ugotrwa à odpowiedê nale y oceniaç oznaczajàc aktywnoêç aminotransferaz oraz wykonujàc testy w kierunku HCV RNA 6 miesi cy po zaprzestania leczenia. Wykonywanie powtórnej biopsji wàtroby nie jest konieczne dla oceny odpowiedzi na leczenie. Chorzy z trwa à odpowiedzià na leczenie powinni byç poddawani badaniom kontrolnym poniewa odleg y w czasie efekt leczenia jest u tych chorych nieznany. 9. G ówne nierozwiàzane problemy: leczenie, szczepienia Wirusowe zapalenie wàtroby typu C jest i b dzie olbrzymim obcià eniem dla opieki zdrowotnej na ca ym Êwiecie. Nawet do roku 2010, i majàc na uwadze zmniejszajàcà si cz stoêç zachorowaƒ, proces chorobowy u olbrzymiej liczby zaka onych chorych zmierza w kierunku marskoêci i raka wàtrobowokomórkowego. Nawet jeêli by oby obecnie mo liwe leczenie wszystkich zaka onych osób i powstrzymanie progresji choroby w kierunku ci kich schorzeƒ wàtroby, koszt badaƒ na tak szerokà skal oraz leczenia by by olbrzymi. Post p w zrozumieniu zaka enia wirusem HCV zale a od wsparcia przemys u farmaceutycznego, szczególnie w zakresie szkolenia lekarzy oraz oceny leczenia w ramach du ych badaƒ klinicznych. Jednak e, obecnie, koszt leczenia skojarzonego jest zbyt wysoki, by móc je stosowaç u du ej liczby chorych wymagajàcych takiego leczenia, zarówno w Europie jak i na innych kontynentach. Nale y tak e rozwa yç koszty monitorowania leczenia. Wykrywanie HCV RNA za pomocà metody PCR nale y do z otych standardów i zaleca si jego wykonywanie. Genotypowanie wirusa oraz iloêciowa ocena poziomu wiremii sà u yteczne, lecz bardzo kosztowne. Nale y dà yç do zwi kszenia dost pnoêci tych testów. przeciwko miejscu wiàzania rybosomowego nie podlegajàcego translacji regionu 5 genomu wirusa HCV. Badane jest tak e nowe podejêcie terapeutyczne z zastosowaniem swoistych rybozymów. Inhibitory helikazy oraz inhibitory proteazy nie sà jak dotàd dost pne. Wirus HCV jest godnym przeciwnikiem, ciàgle zmieniajàcym si, co powoduje, e wymyka si on spod nadzoru immunologicznego gospodarza. Jest ma o prawdopodobne, aby tradycyjne metody szczepienia sta y si dost pne w mo liwej do przewidzenia przysz oêci. Wirus HCV rzadko wywo uje skutecznà odpowiedê immunologicznà. Naturalne zaka enie wywo uje jedynie niewielkà aktywacj przeciwcia neutralizujàcych oraz limfocytów T CD4 i CD8. Podstawowe problemy w przygotowaniu szczepionki ochronnej to: (a.) zaka eniu ulegajà tylko ludzie i szympansy, konieczna jest dost pnoêç lepszych modeli zwierz cych; (b.) wirus HCV bardzo s abo replikuje si in vitro; (c.) bia ko os onki wirusa (E1/E2) ulega szybkim mutacjom; skierowane przeciwko nim przeciwcia a nie sà w stanie zapewniç d ugotrwa ej ochronnej odpornoêci na zaka enie. Do problemów do rozstrzygni cia w przysz oêci mo na zaliczyç nast pujàce: W zakresie diagnostyki: zast pcze markery zw óknienia, rola badaƒ przesiewowych w rozpoznawaniu raka wàtrobowokomórkowego, oraz standaryzacja testów do wykrywania HCV. W zakresie historii naturalnej: d ugoterminowe wyniki leczenia u pacjentów z prawid owà aktywnoêcià aminotransferaz, czynniki prognozujàce wystàpienie zw óknienia, oraz czynniki prognozujàce wystàpienie raka wàtrobowokomórkowego. W zakresie wirusologii: skonstruowanie modelu in vitro s u àcego do oceny replikacji wirusa HCV oraz do ewaluacji skutecznoêci nowych leków, skonstruowanie alternatywnych modeli zwierz cych do badania nowych Êrodków przeciwwirusowych oraz szczepionek. W zakresie terapii: korzyêci z leczenia szczególnych grup chorych (z ostrà postacià wirusowego zapalenia wàtroby typu C, chorych z prawid owà aktywnoêcià aminotransferaz, chorych z agodnà postacià choroby, objawami pozawàtrobowymi, skompensowanà marskoêcià, chorych nie odpowiadajàcych na obecne leczenie, chorych ze wspó istniejàcym zaka eniem wirusem zapalenia wàtroby typu B lub HIV), oraz korzyêci z terapii podtrzymujàcej u chorych nie odpowiadajàcych na leczenie. T umaczenie orygina u z materia ow zjazdowych EASL, Pary, luty 1999 Stosowanie terapii skojarzonej z zastosowaniem innych, dost pnych obecnie leków nie wydaje si byç bardziej skuteczne ni leczenie skojarzone z zastosowaniem interferonu i rybawiryny. W trakcie badaƒ sà obecnie fa szywe oligonukleotydy skierowane Komitet Naukowy Dagna Bobilewicz - Warszawa Jan Kulpa - Kraków Wies aw Piechota - Warszawa Redakcja Andrzej ypka - Abbott Laboratories Poland ABBOTT Laboratories Poland Sp. z o.o Warszawa, ul. Domaniewska 41 tel. (0-22) , fax (0-22) ABBOTT

11 J. N. Zuckerman i A. J. Zuckerman Academic Centre for Travel Medicines and Vaccines, WHO Collaborating Centre for Reference and Research on Viral Diseases. Royal Free Campus. Royal Free and University College Medical School. London. NW3 2PF. U.K. AKTUALNOÂCI DOTYCZÑCE WIRUSOWEGO ZAPALENIA WÑTROBY TYPU B Artyku poglàdowy Ponad dwa miliardy ludzi na ca ym Êwiecie uleg o zaka eniu wirusem zapalenia wàtroby typu B. SpoÊród nich 350 milionów jest obecnie przewlek ymi nosicielami. U 25% osób z tej grupy rozwija si post pujàce uszkodzenie wàtroby. Roczna umieralnoêç z powodu zaka enia i jego powik aƒ si ga 1-2 milionów ludzi. W niniejszej pracy omówiono nast pujàce zagadnienia: strategie szczepienia i kinetyk odpowiedzi immunologicznej na podanie szczepionki, kontrowersje zwiàzane z testowaniem dawców krwi na obecnoêç przeciwcia przeciwko antygenowi rdzeniowemu (anty-hbc), mutacje antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wàtroby typu B (przedstawiono przy tym dane Êwiadczàce o tym, e nie wszystkie mutacje tego rodzaju mogà byç wykryte obecnie dost pnymi testami laboratoryjnymi), wprowadzenie do leczenia przewlek ego zapalenia wàtroby typu B analogów nukleozydowych drugiej generacji stosowanych równie u chorych z niewyrównanym uszkodzeniem wàtroby i po przeszczepie wàtroby The British Infection Society Wprowadzenie Ponad jedna trzecia populacji Êwiata uleg a zaka eniu wirusem zapalenia wàtroby typu B. Wed ug ostro nych ocen na Êwiecie yje obecnie 350 milionów przewlek ych nosicieli wirusa. 25% spoêród nich cierpi z powodu przewlek ego zapalenia wàtroby i marskoêci, na pod o u której mo e rozwinàç si rak wàtrobowokomórkowy. Wed ug oceny Âwiatowej Organizacji Zdrowia zaka enie wirusem zapalenia wàtroby typu B przyczyni o si do Êmierci 1,1 miliona osób w roku Mimo olbrzymiego post pu wiedzy o wirusowym zapaleniu wàtroby typu B, jaki dokona si od czasu odkrycia antygenu Australia (antygen powierzchniowy wirusa B) ponad 30 lat temu i wprowadzenia szczepionki przeciw wirusowi typu B oko o 20 lat temu, wiele kwestii zwiàzanych z zaka eniem pozostaje nadal nierozstrzygni tych, co stanowi problem dla klinicystów i innych pracowników ochrony zdrowia, placówek transfuzjologicznych oraz badawczych. Niektóre spoêród najbardziej aktualnych tematów omówiono pokrótce poni ej. Strategie szczepienia i kinetyka odpowiedzi immunologicznej na podanie szczepionki Strategie szczepienia Szczepienie przeciwko wirusowemu zapaleniu wàtroby typu B uwa a si obecnie za spraw priorytetowà we wszystkich krajach. Zmianie ulegajà natomiast metody szczepienia. Zaleca si szczepienie wszystkich noworodków i ca ej m odzie y, a w ponad 105 krajach Êwiata szczepionki dost pne sà dla wszystkich dzieci; min. w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie, W oszech, Francji i w wi kszoêci krajów Europy Zachodniej (z wy àczeniem Zjednoczonego Królestwa). Mo na zaproponowaç trzy nowe strategie szczepienia przeciw wirusowemu zapaleniu wàtroby typu B: (i) Wprowadzenie powszechnych badaƒ kobiet ci arnych w okresie przed rozwiàzaniem w celu wyodr bnienia grupy nosicielek, a nast pnie zaszczepienia ich dzieci. Wa ne jest to, e jakakolwiek inna metoda szczepieƒ nie wp ywa na mo liwoêç ich przeprowadzenia w omawianej grupie, której czynne uodpornienie b dzie mia o najwi kszy wp yw na zmniejszenie liczby nowych nosicieli wirusa. Trudno jest oceniç, jakie jest ryzyko zaka enia w ciàgu ca ego ycia dzieci nie nale àcych do tej grupy. (ii) Szczepienie wszystkich dzieci (iii) Szczepienie ca ej m odzie y. Taka metoda umo liwia uodpornienie w czasie, w którym pojawiajà si ryzykowne zachowania mogàce prowadziç do zaka enia. Szczepienie powinno byç w tym przypadku cz Êcià szerszego programu prewencji i edukacji zdrowotnej obejmujàcej równie edukacj seksualnà, informacje o ryzyku zaka enia HIV, niebezpieczeƒstwach zwiàzanych z przyjmowaniem narkotyków i paleniem tytoniu oraz korzyêciach p ynàcych z odpowiedniej diety i trybu ycia. Nast pujàce problemy mogà wiàzaç si z ostatnià z przedstawionych strategii: TrudnoÊci w przekonaniu rodziców do koniecznoêci szczepienia ich dzieci przeciw chorobie przenoszonej drogà p ciowà w czasie, w którym nie chcà oni jeszcze rozpatrywaç tej kwestii. Zapewnienie przeprowadzenia pe nego kursu szczepieƒ tzn. podania trzech dawek szczepionki. Ocena odsetka zaszczepionej populacji. Metody takiej oceny mogà byç ma o skuteczne w tej grupie wiekowej. KorzyÊci wynikajàce ze szczepienia dzieci sà nast pujàce: Wiadomo obecnie, e szczepienie ma ych dzieci jest skuteczne Rodzice zgodzà si na szczepienie przeciw wirusowi B podawane w ramach szerszego programu szczepieƒ u dzieci, nie widzàc w tym konotacji seksualnej. Ujemne strony takiej strategii sà nast pujàce: Nie wiadomo, czy odpornoêç nie wygaênie w póêniejszym okresie ycia, gdy dojdzie do ekspozycji na zarazek (por. tak e ni ej). Kwestia ta mo e staç si mniej problematyczna wraz z wi kszà liczbà szczepionych osób i tym samym mniejszym ryzykiem ekspozycji na zaka enie. Wprowadzenie kolejnej szczepionki dla dzieci mo e zmniejszyç liczb dotychczasowych szczepieƒ przeciw innym patogenom. Mo na tego uniknàç dzi ki po àczeniu nowej szczepionki z innà, np. DPT (b onica, poliomyelitis, t ec). Wytworzono ju takie preparaty. Przedk ada si szczepienie dzieci nad szczepienie m odzie y, gdy w przypadku szczepieƒ dzieci istniejà mechanizmy kontroli i oceny liczby 11

12 wykonanych szczepieƒ w populacji. Dawk przypominajàcà szczepionki nale y podaç w okresie wczesnego pokwitania, co powinno odbyç si w ramach programu edukacji zdrowotnej. Mo na wprowadzaç takie programy stopniowo, przede wszystkim w du ych miastach. Nale y równie podkreêliç, e w 31% przypadków ostrego zapalenia wàtroby typu B w Stanach Zjednoczonych droga zaka enia nie jest znana (Centers for Disease Control, Atlanta, Georgia ), co stanowi argument silnie przemawiajàcy za powszechnym szczepieniem przeciwko wirusowemu zapaleniu wàtroby typu B. Ponadto osoby podró ujàce sà grupà, która cz sto ulega przeoczeniu. DoroÊli i osoby m ode, które nie zosta y uodpornione, sà zagro one zaka eniem wirusem zapalenia wàtroby typu B podczas podró y na tereny o niskim poziomie rozwoju spo ecznoekonomicznego i wysokim odsetku zaka eƒ wirusem B w populacji. Osoby takie powinny byç szczepione, przy czym zalecana jest szczepionka àczona chroniàca równie przed zaka eniem wirusem zapalenia wàtroby typu A. Kinetyka odpowiedzi na szczepienie Miano przeciwcia przeciw antygenowi powierzchniowemu (anty- HBs) powsta ych w wyniku szczepienia cz sto obni a si doêç gwa townie w ciàgu miesi cy i lat po podaniu szczepionki. Najwy sze miana anty-hbs obserwuje si zwykle miesiàc po dawce przypominajàcej. W ciàgu nast pnych 12 miesi cy dochodzi do gwa townego spadku miana przeciwcia, który po tym okresie jest ju wolniejszy. Opracowano model matematyczny, na którego podstawie skonstruowano równanie wyk adnicze uwzgl dniajàce kilka ró nych okresów biologicznego pó trwania przeciwcia. Niektórzy badacze sàdzà, e na podstawie takich modeli mo na dok adnie przewidzieç tempo spadku st enia anty-hbs w surowicy uodpornionej osoby i zaleciç podanie dawki przypominajàcej (cytowane przez Zuckermana 2 i European Consensus Group 3 ). Je eli najni szy ochronny poziom przeciwcia wynosi wed ug powszechnego uznania 10 IU/l (co jest obecnie przedmiotem dyskusji), nale y zwróciç uwag na ró norodnoêç osobniczej odpowiedzi na szczepienie, spadek st enia przeciwcia i mo liwe b dy w iloêciowej ocenie anty-hbs. Dopiero wówczas istnia oby uzasadnienie dla uznania poziomu anty- HBs w przedziale od 10 Ul/l do 100 UI/l za wskazanie do podania dawki przypominajàcej 2, szczególnie w grupach podwy szonego ryzyka zaka enia (por. ni ej). Wykazano, e dawka przypominajàca powoduje gwa towny wzrost poziomu przeciwcia w ciàgu 4 dni od podania. 4 Niemniej, nawet takie opóênienie mo e byç przyczynà zaka enia hepatocytów. 5 Nale y zatem rozwa yç kilka mo liwoêci podtrzymania os ony immunologicznej przeciw zaka eniu wirusem zapalenia wàtroby typu B: (i) Poleganie na pami ci immunologicznej, która ma uchroniç przed zaka eniem i jego powik aniami. Poglàd ten poparty jest badaniami klinicznymi 3 i badaniami in vitro, które potwierdzi y istnienie pami ci immunologicznej w stosunku do antygenu HBs komórek B od osób, które utraci y przeciwcia a, ale nie komórek B od osób, które nie odpowiada y na szczepienie (non-responders). 6 (ii) Podawanie dawki przypominajàcej wszystkim zaszczepionym osobom bez oznaczania poziomu anty-hbs. Wielu badaczy nie popiera tego sposobu post powania, gdy nie umo liwia on wykrycia osób pierwotnie nie odpowiadajàcych na szczepienie (non-responders). 7, 8 Ponadto, mimo e miano przeciwcia równe 10 IU/l stanowi w teorii ochron przed zaka eniem, nie jest tak z punktu widzenia pracowni, poniewa wiele próbek surowicy wykazuje nieswoiste reakcje podczas wykrywania przeciwcia o tak niskim mianie. 7, 9 (iii) Oznaczanie miana przeciwcia po pierwszej dawce przypominajàcej i podawanie kolejnej dawki przypominajàcej zanim poziom przeciwcia spadnie do minimalnego poziomu ochronnego. Poziom 100 IU/l nale a oby uznaç za w aêciwe st enie ochronne. 2 Wed ug European Consensus Group 3 d ugotrwa a ochrona przed zaka eniem wirusem zapalenia wàtroby typu B i przewlek ym nosicielstwem zale y od pami ci immunologicznej, która utrzymuje si co najmniej przez 15 lat u osoby immunokompetentnej i umo liwia szybkà odpowiedê humoralnà. Nie ma zatem koniecznoêci podawania dawek przypominajàcych szczepionki przeciw wirusowemu zapaleniu wàtroby typu B po zakoƒczeniu pierwotnego kursu szczepieƒ. Osoby z grup podwy szonego ryzyka zaka enia wymagajà innego traktowania i w kilku krajach istnieje polityka stosowania dawek przypominajàcych. Osoby z upoêledzonà odpornoêcià powinny otrzymywaç dawki przypominajàce szczególnie wtedy, gdy miano przeciwcia spadnie u nich poni ej wartoêci 10 IU/l. Dawki przypominajàce mogà te byç stosowane jako gwarancja trwa oêci pami ci immunologicznej u pracowników s u by zdrowia wykonujàcych procedury inwazyjne. The European Consensus Group zaleca równie d ugofalowà obserwacj osób uodpornionych w celu zbadania, czy dojdzie u nich do jawnego zaka enia lub przewlek ego nosicielstwa. Badanie dawców krwi w kierunku obecnoêci przeciwcia przeciw antygenowi rdzeniowemu (anty-hbc) wirusa zapalenia wàtroby typu B. W ciàgu ostatnich dwudziestu lat pojawi y si ró nie testy wykrywajàce przeciwcia a przeciw antygenowi rdzeniowemu (anty- HBc) wirusa zapalenia wàtroby typu B. ObecnoÊç tych przeciwcia Êwiadczy o namna aniu wirusa. Wyst powanie przeciwcia przeciw rdzeniowi wirusa w klasie IgM przemawia za obecnym lub niedawno wygas ym namna aniu, podczas gdy obecnoêç tych przeciwcia w klasie IgG wskazuje na zdrowienie po zaka eniu lub przebyte zaka enie. Przeciwcia a te mogà wspó wyst powaç wraz z innymi markerami zaka enia wirusem zapalenia wàtroby typu B. Anty-HBc wykrywa si jedynie u 1-4% populacji podczas badaƒ przesiewowych 18 (chocia w wielu spoêród anty-hbc-dodatnich próbek stwierdza si anty-hbe po zbadaniu ich w laboratoriach referencyjnych). (i) Przypuszcza si, e jedynie w niewielkim odsetku przypadków anty-hbc wyst puje w tzw. krótkim okienku serologicznym, w którym nie wykrywa si ju antygenu powierzchniowego (HBs) i nie pojawi y si jeszcze przeciwcia a przeciw niemu (anty-hbs). W tym okresie, przed pojawieniem si anty-hbs wykrywalne sà niskie poziomy DNA wirusa typu B (HBV DNA). Wtedy równie wykrywalne sà przeciwcia a anty-hbc w klasie IgM. (ii) W wi kszym odsetku przypadków okienko serologiczne mi dzy znikni ciem antygenu HBs, a pojawieniem si przeciwcia anty-hbs jest przed u one. Wówczas wykrywalne sà przeciwcia a anty-hbc w klasie IgM. Obecne mogà byç równie przeciwcia a anty- HBe. Poziom wirusowego DNA (HBV DNA) jest zwykle niski i cz sto wynosi mniej ni 400 kopii na mililitr. W niektórych przypadkach nie wykrywa si antygenu HBs i/lub skierowanych przeciw niemu anty- HBs z powodu tworzenia kompleksów immunologiczych. (iii) Izolowane wyst powanie przeciwcia anty-hbc mo e byç wyrazem póênej fazy odpornoêci w wiele lat po przebyciu zaka enia, kiedy poziom anty-hbs spad ju poni ej wykrywalnych wartoêci (Pojedyncza dawka szczepionki przeciw wirusowi typu B powoduje dzi ki pami ci immunologicznej szybkà odpowiedê humoralnà z wzrostem poziomu przeciwcia do wysokich wartoêci w ciàgu dwóch tygodni od szczepienia). 12 ABBOTT

13 (iv) ObecnoÊç przeciwcia anty-hbc mo e odzwierciedlaç supresj wytwarzania anty-hbs w przebiegu jednoczesnego zaka enia HIV lub wirusem zapalenia wàtroby typu C. (v) Innà kwestià budzàcà rosnàce zainteresowanie jest niemo noêç wykrycia wirusa zapalenia wàtroby typu B z mutacjà w obr bie determinanty a (cytowane przez Zuckermanów 10 ), [powodujàcej zmian antygenu powierzchniowego, który przestaje byç rozpoznawany przez przeciwcia a anty-hbs, które tracà tym samym rol ochronnà przed zmutowanym szczepem wirusa - przyp. t um. ]. Potrzeba sta ego nadzoru epidemiologicznego nad mutantem ze zmienionym antygenem powierzchniowym poparta jest badaniami z Singapuru z lat , w których stwierdzono obecnoêç odmian wirusa typu B u 0,8% nosicieli z losowo wybranej próby populacyjnej liczàcej 2001 osób 11 i rosnàcà cz stoêç wyst powania mutantów ze zmienionà determinantà a wêród uodpornionych dzieci, u których wykrywano równie DNA wirusa (HBV DNA). Cz stoêç wyst powania mutacji w Tajwanie wzros a z oêmiu na 103 przypadki zaka enia (7,8%) w 1984 roku do 10 na 51 (19,6%) w 1989 roku i 9 na 32 (28,1%) w 1994 roku. Cz stoêç ta by a wy sza wêród osób uodpornionych ni nieuodpornionych: odpowiednio 12/33 i 15/153, p=0, Mo liwe jest, e osoby posiadajàce wy àcznie przeciwcia a anty-hbc posiadajà wewnàtrzwàtrobowy HBV DNA. Mo na to udowodniç jedynie bezpoêrednim badaniem tkanki wàtrobowej. W tych przypadkach mo e dojêç do reaktywacji zaka enia w przypadku na o enia si infekcji HIV lub immunosupresji zastosowanej np. po ortotopowym przeszczepie wàtroby od wy àcznie anty-hbc-dodatniego dawcy. Rutynowe oznaczanie anty-hbc u dawców krwi wprowadzono po raz pierwszy w Stanach Zjednoczonych w 1986 roku jako uzupe nienie kontroli serologicznej umo liwiajàce zmniejszenie cz stoêci poprzetoczeniowego zapalenia wàtroby innego ni typu B. Krok ten by nast pstwem stwierdzenia, e przetoczenie krwi zawierajàcej anty-hbc wiàza o si z 2-3-krotnym wzrostem ryzyka zapalenia wàtroby nie-a, nie-b u biorców w porównaniu z preparatami krwi nie zawierajàcymi anty-hbc. W póêniejszym okresie wprowadzono badanie przesiewowe w kierunku anty-hbc w kilku innych krajach (we Francji, Japonii, Brazylii, na Malcie i w niektórych bankach krwi w Niemczech). Kwestia ta pozostaje jednak kontrowersyjna, poniewa trudno jest zagwarantowaç dostatecznà czu oêç i swoistoêç testów. Ponadto HBV DNA jest wykrywalne jedynie w 10% próbek zawierajàcych anty- HBc (choç ostatnie dane wskazujà na wy szà cz stoêç wykrywania DNA wirusa przy u yciu gniazdowej metody PCR po odwirowaniu próbki lub po ekstrakcji metodà Booma na krzemie z zastosowaniem du ej obj toêci surowicy). Wyniki kilku badaƒ obrazujà niektóre z powy ej zarysowanych problemów. W badaniu przeprowadzonym w Lokalnym OÊrodku Transfuzjologii w Brentwood w Anglii u 41 (2,2%) spoêród 1893 zdrowych dawców krwi stwierdzono przeciwcia a anty-hbc, a u 35 (1,9%) dodatni wynik by powtarzalny. 18 (51,4%) spoêród anty- HBc-dodatnich dawców mia o równie przeciwcia a przeciw antygenowi powierzchniowemu (anty-hbs). Metodà hybrydyzacji dot-blot nie wykryto HBV DNA w surowicy ani w limfocytach dawców anty-hbc-dodatnich. 13 Nikt z dawców obj tych badaniem nie zosta w póêniejszym okresie powiàzany z adnym przypadkiem poprzetoczeniowego zapalenia wàtroby. 13 W innym badaniu przeprowadzonym w Holandii próbki surowicy pobrane wêród populacji wysokiego ryzyka zawierajàce jedynie przeciwcia a anty-hbc wykryte rutynowymi testami i bez antygenu powierzchniowego (HbsAg) (HBs) oraz przeciwcia przeciwko niemu (anty-hbs) zosta y poddane badaniu radioimmunologicznemu. W 84 (41%) próbkach spoêród 203 wykryto przeciwcia a anty-hbs. SpoÊród 103 próbek surowic dost pnych do dalszego badania w 35 (34%) nie stwierdzono metodà radioimmunologicznà obecnoêci anty-hbc. 14 Wyniki te wykaza y, e niedostateczna swoistoêç szeroko stosowanego w owym czasie testu wiàza a si z wykryciem przeciwcia anty-hbc w 60% przypadków podczas badania wst pnego. 14 Innà metodà oceny swoistoêci testu na obecnoêç anty-hbc pos u y y si dwie grupy badaczy z Hong Kongu. W pierwszym badaniu stwierdzono, e 56% osób ze stwierdzonymi metodà ELISA przeciwcia ami anty-hbc, bez innych markerów zaka enia wirusem zapalenia wàtroby typu B, wykaza o pierwotnà odpowiedê immunologicznà po podaniu szczepionki przeciw wirusowi. 15 Drugie badanie obj o 638 Chiƒczyków seroujemnych w stosunku do antygenu powierzchniowego (HbsAg) i przeciwcia przeciwko niemu (anty-hbs). Uzyskanà od nich surowic zbadano w kierunku anty-hbc metodà immunoenzymatycznà i radioimmunologicznà. U 51 (8%) stwierdzono wy àcznie obecnoêç anty- HBc. W dalszej cz Êci badania wzi o udzia 48 osób z tej grupy. Podano im pierwszà dawk szczepionki przeciw wirusowi zapalenia wàtroby typu B, a nast pne po 1 i 6 miesiàcach. U 72,9% stwierdzono pierwotnà odpowiedê immunologicznà z wytworzeniem przeciwcia anty-hbs (Êwiadczàcà poêrednio o fa szywie dodatnim wyniku testu w kierunku anty- HBc), u 4,2% odpowiedê zale nà od pami ci immunologicznej (Êwiadczàcà o przebytym zaka eniu wirusem zapalenia wàtroby typu B), a 22,9% nie odnotowano odpowiedzi immunologicznej. Zwi kszanie punktu odci cia dla testów immunoenzymatycznych lub ponowne badanie testami radioimmunologicznymi zmniejszy o liczb wyników fa szywie dodatnich o mniej ni po ow. Fakt ten wskazuje na niskà swoistoêç testów stosowanych w celu oznaczenia przeciwcia anty-hbc. 16 W badaniu przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych próbki zebrane od 133 osób, u których metodà ELISA stwierdzono jedynie przeciwcia a anty-hbc, poddano ponownemu badaniu metodà radioimmunologicznà w kierunku markerów serologicznych zaka enia wirusem zapalenia wàtroby typu B i metodà polimerazowej reakcji aƒcuchowej (PCR) w kierunku obecnoêci wirusowego DNA. Wszystkim 133 osobom podano nast pnie szczepionk przeciw wirusowemu zapaleniu wàtroby typu B. U wi kszoêci wystàpi a pierwotna humoralna odpowiedê na szczepienie po trzech dawkach szczepionki. DNA wirusa stwierdzono metodà PCR u pi ciu osób. U czterech spoêród nich ponowne badanie wypad o dodatnio. U 96% osób z przeciwcia ami anty-hbc jako jedynym markerem zaka enia wirusem zapalenia wàtroby typu B nie stwierdzono obecnoêci DNA zarazka. 17 Powy sze badania wskazujà na to, e 30-50% dodatnich oznaczeƒ anty-hbc u dawców krwi mo e byç fa szywie dodatnia. Rola izolowanej obecnoêci anty-hbc i przesiewowego badania dawców krwi w kierunku tych przeciwcia jest dyskusyjna. Na obszarach o niskiej cz stoêci zaka eƒ endemicznych wirusem zapalenia wàtroby typu B takich jak wi kszoêç terenów Europy i Stany Zjednoczone przeciwcia a anty-hbc jako jedyny marker stwierdza si u 10-20% osób z markerami zaka enia wirusem zapalenia wàtroby typu B, co odpowiada 1-2% ca ej populacji. U oko o 10% spoêród nich metodà PCR wykrywa si obecnoêç DNA zarazka, chocia odsetek ten ró ni si bardzo w zale noêci od badanej populacji, przy czym jest najwi kszy u osób zaka onych wirusem zapalenia wàtroby typu C (powy ej 35%) i HIV (powy ej 85%), co mo e przemawiaç za tym, e anty-hbc jest markerem trybu ycia (por. ni ej). 13

14 Obecnie istnieje ponad 25 dost pnych na rynku testów wykrywajàcych przeciwcia a anty-hbc, dopuszczonych do stosowania. Czu oêç i swoistoêç tych testów okreêlono na podstawie ró niàcych si i cz sto ma ych próbach kontrolnych. Badania porównawcze ró nych, dost pnych na rynku testów wykrywajàcych przeciwcia a anty-hbc ujawniajà rozbie noêci mi dzy nimi. Pod koniec roku 1998 mi dzynarodowa grupa specjalistów wyda a nast pujàce zalecenia dotyczàce anty-hbc-dodatnich osób: 1. Powtórzenie oznaczenia anty-hbc przy u yciu innego testu, najlepiej po kilku tygodniach lub miesiàcach. 2. Oznaczenie DNA wirusa zapalenia wàtroby typu B (HBV DNA) za pomocà czu ego testu b dàcego w stanie wykryç genomów w mililitrze. 3. Oznaczenie aminotransferazy alaninowej (ALT). 4. Oznaczenie DNA wirusa i ALT co pi ç lat u dawcy krwi. SpecjaliÊci nie wypowiedzieli si ostatecznie na temat rutynowego oznaczania anty-hbc u wszystkich dawców krwi. Ustalono, e nale y opracowaç lokalne kryteria, które b dà uwzgl dniaç sytuacj epidemiologicznà w danym kraju. Dzi ki nim mo liwe b dzie stwierdzenie, czy istnieje realna potrzeba i wyraêna korzyêç z przesiewowego oznaczania przeciwcia anty-hbc Wed ug zaleceƒ grupy z Zurichu przeciwcia a nale y oznaczyç u wszystkich dawców tkanek i organów podobnie jak w Zjednoczonym Królestwie i Stanach Zjednoczonych. Podsumowujàc, przeciwcia a w klasie IgM i IgG przeciw rdzeniowi lub nukleokapsydowi wirusa zapalenia wàtroby typu B (anty-hbc) sà markerami zaka enia tym wirusem. U podstawy wi kszoêci testów wykrywajàcych te przeciwcia a le à techniki kompetycyjne lub o zbli onym do kompetycyjnego charakterze. Konieczne jest opracowanie testów potwierdzajàcych. Potencjalne zastosowanie swoistych testów wykrywajàcych anty- HBc do badaƒ przesiewowych dawców krwi w celu wykrycia osób zaka onych wirusem ze zmutowanym antygenem powierzchniowym wymaga oceny w Êwietle najnowszej wiedzy. Wykorzystanie oznaczenia anty-hbc do badaƒ przesiewowych w kierunku zaka enia wirusem zapalenia wàtroby nie-a, nie-b (HCV) i retrowirusem takim jak HIV, nale àcym przecie do zupe nie innego rodzaju wirusów, jest w zasadzie stosowaniem nieswoistego badania, którego dodatni wynik jest jedynie markerem trybu ycia. Taka metoda jest kontrowersyjna, choç stosuje si w wielu krajach, w tym w Stanach Zjednoczonych, Francji, Grecji, Malcie, Japonii i Brazylii. W niektórych krajach, np. w Szwecji, przesiewowe oznaczenia anty-hbc ogranicza si do nowych dawców krwi i wykonuje po oznaczeniu pe nego panelu markerów. Mutacje dotyczàce antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wàtroby typu B Wyró niono szeêç genotypów wirusa zapalenia wàtroby typu B na podstawie analizy filogenetycznej pe nych genomów wirusa. Poszczególne genotypy oznaczono literami od Ado F. 19 Genotypy Ai D wyst pujà na ca ym obszarze tzw. Starego Âwiata podczas, gdy wyst powanie genotypów B i C ograniczone jest do populacji wschodnioazjatyckich, zaê genotyp E do Êrodkowej i po udniowej Afryki. Genotyp F ró ni si bardziej od wszystkich innych. Wyst puje on w populacjach rdzennych mieszkaƒców Ameryki. Wspólny dla wszystkich genotypów jest immunogenny region antygenu powierzchniowego okreêlony mianem determinanty a, który obejmuje aminokwasy od 124 do 147. Hydrofilowà determinant a uwa a si za struktur przestrzennà z o onà z dwóch wi kszych i jednej mniejszej p tli zawierajàcych mostki dwusiarczkowe. 20 Przeciwcia a neutralizujàce powsta e w odpowiedzi na immunizacj wià à si przede wszystkim z epitopami determinanty a. Istniejà dane (cytowane poni ej), wed ug których zamiana aminokwasów w tym regionie antygenu powierzchniowego umo liwia namna anie wirusa zapalenia wàtroby typu B u osób szczepionych. Wynika to z faktu, e przeciwcia a indukowane obecnà szczepionkà nie rozpoznajà domeny antygenu powierzchniowego, w której dosz o do krytycznej zmiany w wyniku substytucji aminokwasów. O pojawieniu si odmian wirusa zapalenia wàtroby typu B, byç mo e w zwiàzku z przyêpieszeniem selekcji naturalnej przez stosowane na szerokà skal uodparnianie osób na terenach endemicznych, wnioskowano na podstawie doniesieƒ o zaka eniu wirusem zapalenia wàtroby typu B u osób, które zosta y wczeêniej skutecznie zaszczepione. 21 Zjawisko to potwierdzajà badania, w których stwierdzono wspó istnienie niezwiàzanego antygenu powierzchniowego (HbsAg) i przeciwcia przeciw niemu (anty-hbs) oraz wyst powanie innych markerów zapalenia wàtroby typu B u 32 spoêród 44 szczepionych osób. Analiza sekwencji nukleotydów przeprowadzona w jednym z tych przypadków ujawni a mutacj punktowà w regionie kodujàcym determinant a. Wynikiem mutacji by o podstawienie glicyny argininà w pozycji odpowiadajàcej 145 aminokwasowi (G145R). 22 Od tego czasu donoszono o ró nych mutacjach i odmianach antygenu powierzchniowego (HbsAg) z wielu krajów, m. in. W och, Zjednoczonego Królestwa, Holandii, Niemiec, Stanów Zjednoczonych, Brazylii, Singapuru, Tajwanu, Chin, Japonii, Tajlandii, Indii oraz zachodniej i po udniowej Afryki. 10, 20, 23 Z badaƒ wynika, e najcz Êciej wyst pujàcym i najbardziej stabilnym mutantem jest wirus z mutacjà G145R. Du e badanie przeprowadzone w Singapurze obejmujàce 345 noworodków urodzonych przez matki nosicielki, u których obecne by y antygeny HBs i HBe, wykaza o obecnoêç zaka enia wirusem zapalenia wàtroby typu B u 41 dzieci, mimo podania im immunoglobuliny anty-hbs natychmiast po porodzie i trzykrotnego ich szczepienia: w ciàgu 24 godzin po porodzie oraz po jednym i dwóch miesiàcach. Nie odnotowano zaka enia wêród 670 uodpornionych dzieci urodzonych przez matki nosicielki, u których obecny by antygen HBs i przeciwcia a anty-hbe. Nie stwierdzono równie zaka enia u 670 uodpornionych dzieci urodzonych przez matki bez antygenu HBs. 24 Najcz stszym mutantem by wirus z mutacjà G145R w obr bie determinanty a. Badanie próbek surowicy pobranych w Stanach Zjednoczonych w latach od noworodków wykaza o, e 94 (8,6%) spoêród 1092 dzieci urodzonych przez matki nosicielki rozwin o nosicielstwo antygenu HBs mimo zastosowania poekspozycyjnej profilaktyki w postaci immunoglobuliny anty-hbs i szczepienia przeciw wirusowemu zapaleniu wàtroby typu B. Po zbadaniu DNA wirusowego okaza o si, e u 22 dzieci obecna by a mutacja antygenu powierzchniowego, najcz Êciej w obr bie sekwencji aminokwasów W tej grupie dzieci, u pi ciu stwierdzono wspó wyst powanie szczepu dzikiego i mutanta, a u 17 jedynie odmian z mutacjà G145R. 25 Obawy budzi szczególnie ostatnie doniesienie z Tajlandii12 na temat wzrostu cz stoêci wyst powania mutantów wirusa ze zmienionà determinantà a wêród uodpornionych dzieci w okresie 10 lat: z 8 na 103 przypadki (7,8%) w 1984 roku do 10 na 51 przypadków (19,6%) w 1989 roku i 9 na 32 przypadki (28,1%) w 1994 roku. Cz stoêç wyst powania wirusa ze zmutowanym antygenem HBs by a wy sza wêród osób uodpornionych ni w grupie nieszczepionej (12/33 w porównaniu z 15/133, p=0,0003). W grupie 27 dzieci, u których stwierdzono obecnoêç mutanta, Êredni wiek szczepionych by ni szy ni nieszczepionych, zaê mutacja mia a miejsce w regionie antygenu powierzchniowego o najwi kszej hydrofilnoêci (aminokwasy ) i wyst powa a cz Êciej w grupie szczepionej ni 14 ABBOTT

15 nieszczepionej. Wi cej mutacji w regonie epitopów stymulujàcych produkcj przeciwcia neutralizujàcych opisano w badaniu przeprowadzonym w 1994 roku w Tajwanie. 12 Kolejnà wa nà kwestià zwiàzanà z wyst powaniem odmian wirusa zapalenia wàtroby typu B sà trudnoêci z ich identyfikacjà. Istniejà bowiem dane wskazujàce na to, e nie wszystkie testy i odczynniki stosowane w badaniach przesiewowych krwi dawców mogà wykryç wirusa ze zmienionym antygenem powierzchniowym Niewykryte odmiany wirusa mogà zatem dostaç si do banków krwi lub rozprzestrzeniç innymi drogami. Mo liwoêç takà potwierdzajà wyniki badania z Singapuru z lat , w którym stwierdzono nosicielstwo odmian wirusa zapalenia wàtroby typu B u 0,8% losowo wybranej populacji 2001 osób. 11 Wyniki te stanowià uzupe nienie niepokojàcego obrazu naszkicowanego dzi ki matematycznym modelom szczepienia przeciw wirusowi zapaleniu wàtroby typu B. 32 Na podstawie za o enia o braku krzy owej odpornoêci na mutanty przy obecnie stosowanych szczepionkach, modele te przewidujà, e co prawda w ciàgu nast pnych 50 lat nie dojdzie do przewagi mutantów nad odmianà dzikà, lecz mutant G145R mo e staç si dominujàcà odmianà wirusa 32, 33 zapalenia wàtroby typu B za sto lub wi cej lat. Konieczne jest zatem wprowadzenie epidemiologicznego monitorowania odmian wirusa ze zmienionym antygenem powierzchniowym przy u yciu licencjonowanych testów umo liwiajàcych wykrycie g ównych mutacji. Wi cej uwagi nale y równie poêwi ciç szczepionkom przeciw wirusowemu zapaleniu wàtroby typu B, do których nale y dodaç sk adowe antygenowe gwarantujàce odpornoêç na zaka enie g ównymi odmianami wirusa. Leczenie etiotropowe przewlek ego zapalenia wàtroby typu B Podczas gdy wprowadzenie powszechnych szczepieƒ noworodków przeciw wirusowemu zapaleniu wàtroby typu B doprowadzi o do istotnego zmniejszenia puli nowych nosicieli wirusa w kilku krajach, m. in. Chinach, Tajwanie, Singapurze i Gambii, nadal istnieje potrzeba leczenia przewlek ych nosicieli w celu zapobie enia post pujàcemu zapaleniu wàtroby, marskoêci i rakowi wàtrobowokomórkowemu. Pierwszoplanowym celem leczenia jest eliminacja wirusa lub zatrzymanie jego namna ania i zahamowanie lub spowolnienie procesu zapalnego w wàtrobie. Interferon alfa jest szeroko stosowany w leczeniu wirusowego zapalenia wàtroby typu B. Jego u ycie ogranicza jednak fakt, e utrzymujàcà si odpowiedê na terapi wykazuje tylko 30-40% osób doros ych. Ponadto lek powoduje istotne dzia ania niepo àdane u znaczàcej liczby pacjentów. Leczenie interferonem mo e spowodowaç serokonwersj z HBe do anty-hbe, której wystàpienie cz sto wià e si z objawami okreêlanymi mianem choroby serokonwersyjnej. W dalszej kolejnoêci mo e dojêç do utraty antygenu powierzchniowego i powstania przeciwcia anty-hbs [serokonwersja z HBsAg do anty-hbs - przyp. t um. ], co zwykle oznacza utrzymujàcà si odpowiedê na leczenie. Ograniczona jest ona zwykle do pacjentów z wysokimi st eniami ALT, niskim mianem wirusowego DNA i zapaleniem brze nym z martwicà Terapia àczona z udzia em rybawiryny, adefowiru lub lamiwudyny jest obecnie przedmiotem badaƒ, lecz jak dotàd nie wykazano, e jest ona bardziej skuteczna klinicznie ni leczenie samym interferonem. Badano rol ró nych analogów nukleozydowych w leczeniu przewlek ego zapalenia wàtroby typu B, m. in. lamiwudyn, famcyklowir i gancyklowir. Lamiwudyna, analog nukleozydowy drugiej generacji, zosta ostatnio zarejestrowany. Wprowadzenie jej do terapii stanowi istotny post p w leczeniu przewlek ego zapalenia wàtroby typu B. Lamiwudyna hamuje zarówno aktywnoêç polimerazy DNA zale nej od DNA jak i polimerazy DNA zale nej od RNA. Dzi ki temu dochodzi do zahamowania replikacji wirusowego DNA w czterech miejscach i poêrednio do pobudzenia ma o aktywnych limfocytów T. Pod wp ywem leczenia iloêç wirusa gwa townie zmniejsza si, przy czym szybkoêç eliminacji zarazka jest zale na od dawki leku. Najsilniejsze hamowanie namna ania stwierdzono przy dawce dobowej 100 mg lamiwudyny podawanej doustnie. Podczas gdy produkcja samego wirusa ulega w przebiegu leczenia gwa townemu ograniczeniu, lamiwudyna nie ma wp ywu na wytwarzanie bia ka wirusowego zale nego od obecnoêci pre-genomu RNA. Zmniejszenie iloêci bia ka wirusowego zale y od zniszczenia zaka onych hepatocytów, wi c przy prawid owej odpowiedzi immunologicznej ograniczajàcej skutecznie namna anie wirusa dochodzi równie do zmniejszenia produkcji jego sk adowej bia kowej. U oko o 20% pacjentów leczonych lamiwudynà dochodzi w ciàgu roku do eliminacji antygenu HBe i DNA wirusa. Konieczne mo e byç przed u one leczenie lamiwudynà. Jest to mo liwe, inaczej ni w przypadku interferonu alfa, poniewa lamiwudyna mo e byç podawana doustnie i powoduje mniej dzia aƒ niepo àdanych. Stwierdzono równie, e przed u one leczenie lamiwudynà prowadzi do istotnej poprawy obrazu histologicznego wàtroby i zwi ksza cz stoêç serokonwersji. W pewnej grupie zaobserwowano serokonwersj u 40% pacjentów po trzech latach przyjmowania leku. Serokonwersja jest bardziej prawdopodobna u pacjentów z podwy szonym poziomem ALT (st enie przekraczajàce dwukrotnie górnà granic przedzia u wartoêci referencyjnych). Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwwirusowych, przed u one leczenie lamiwudynà wià e si z ryzykiem pojawienia si odmian wirusa (mutantów). G ównà odmianà w przypadku terapii lamiwudynà jest mutant ze sekwencjà tyr-met-asp-asp (YMDD) w obr bie wysoce konserwatywnego regionu. Sekwencja ta stanowi cz Êç miejsca aktywnego polimerazy. Chocia badania eksperymentalne wykaza y, e odmiany YMDD wykazujà opornoêç na lamiwudyn in vitro, ujawni y one równie zmniejszenie replikacji antygenu rdzeniowego zarówno in vitro jak i w warunkach klinicznych. Pojawienie si wy ej omówionej odmiany nie jest samo w sobie wskazaniem do przerwania podawania lamiwudyny. WÊród pacjentów z obecnym antygenem HBe u 14% pojawia si zmutowany wirus. W pewnym badaniu zjawisko to wiàza o si ze wzrostem miana wirusowego DNA i st enia ALT, lecz parametry te nie osiàgn y wartoêci wyjêciowych sprzed rozpocz cia terapii w ciàgu 52 tygodni obserwacji. Ponadto obecnoêç mutanta nie wiàza a si ze zmniejszeniem poprawy obrazu histologicznego. Mutacj YMDD wykryto równie u pacjentów z obecnymi przeciwcia ami anty- HBe. 40% pacjentów z przeciwcia ami anty-hbe utraci o DNA wirusowe w ciàgu 52 tygodni, u 25% wyst powa a mutacja. W adnym z opisanych przypadków pojawienie si mutacji nie stanowi wskazania do przerwania terapii lamiwudynà, gdy do serokonwersji mo e dojêç nawet u pacjentów z odmianà YMDD wirusa zapalenia wàtroby typu B Niemniej, rozwa ajàc przysz e opcje terapeutyczne dla osób z odmianà YMDD, nale y wziàç pod uwag mo liwoêç do àczenia do leczenia innych leków przeciwwirusowych, które nie wykazujà krzy owej opornoêci z lamiwudynà. Dane pochodzàce z badaƒ in vitro wskazujà na to, e odmiany oporne na lamiwudyn i famcyklowir pozostajà wra liwe np. na adefowir, jednak terapia àczona wymaga jeszcze oceny klinicznej. Wprowadzenie lamiwudyny umo liwi o przeszczep wàtroby chorym z niewyrównanà niewydolnoêcià wàtroby i obecnym wirusowym DNA. Byç mo e lek ten b dzie korzystnie wp ywa na zahamowanie replikacji wirusa u chorych z wydolnà wàtrobà 15

16 przygotowywanych do przeszczepienia jak równie u chorych po przeszczepieniu wàtroby. Po àczenie lamiwudyny z immunoglobulinà anty-hbs stanowi skutecznà profilaktyk nawrotu wirusowego zapalenia wàtroby typu B u chorych po przeszczepieniu wàtroby i prowadzi do wyd u enia prze ycia przeszczepu i pacjenta. Lamiwudyna jest te skuteczna w leczeniu nawrotu zaka enia wirusem zapalenia wàtroby typu B po przeszczepie. 43 Badane sà równie inne leki przeciwwirusowe, takie jak BMS , gancyklowir, famcyclowir i adefowir dipiwoksyl. W dalszej perspektywie konieczna oka e si zapewne terapia àczona. Rozwój swoistego leczenia przeciwwirusowego umo liwia leczenie przewlek ych nosicieli wirusa zapalenia wàtroby typu B. W dalszym ciàgu istnieje jednak koniecznoêç ÊciÊlejszego okreêlenia wskazaƒ do takiego leczenia jak równie oceny jego kosztów, a tak e opracowania strategii badaƒ przesiewowych w kierunku bezobjawowego zaka enia wirusem zapalenia wàtroby typu B i metod oceny aktywnego post pujàcego zapalenia z replikacjà wirusa. Powy sze kwestie stanowià szczególne wyzwanie w krajach, w których odnotowuje si wysokà cz stoêç zaka eƒ wirusem zapalenia wàtroby typu B. 44 t umaczenie: dr med. Wiktor Piechota Zalecenia Sta ej Komisji ds. Szczepieƒ (STIKO) Przy Instytucie R. Kocha szczepienia przeciw wzw typ B Po zakoƒczeniu serii szczepieƒ (3 dawki) i kontroli poziomu przeciwcia anty HBs (1-2 miesiàce po trzeciej dawce), dawka przypominajàca powinna byç rozwa ona w zale noêci od osiàgni tego poziomu przeciwcia : Przy wartoêciach < 100 IU/l ( 100 miu/ml) - natychmiast ponowienie szczepienia (jedna dawka) i ponowna kontrola Przy wartoêciach > 100 IU/l dawka przypominajàca (jednorazowa) po 10 latach W przypadku upoêledzonego braku odpornoêci, regularna kontrola miana przeciwcia co oko o 3 do 6 miesi cy Cytowane na podstawie Biuletyn Epidemiologiczny - Robert Koch Institute /Nr. 2 PiÊmiennictwo: 1. The World Health Report. Fighting Disease, Fostering Development, WHO. Geneva Zuckerman JN. Nonresponse to Hepatitis B vaccines and the kinetics of the anti ñ HBs production. J Med Virol.1996;50: European Consensus Group on Hepatitis B immunity. Are booster immunizations needed for lifelong hepatitis B immunity. Lancet 2000; 355; Jilg W. Schmidt M. Deinhardt F. Immune response to hepatitis B reactivation. J Med Virol.1998;24: Nommensen FE. Go ST. MacLaren DM. Half-lifeof HBs antibody after hepatitis B vaccination and aid to timing of booster vaccination. Lancet 1989;2: Van Hattum J.Maikoe T. Poel J. de Gast GC. In vitro anti-hbs production by individual B cells of responders to Hepatitis B vaccine who subsequently lost antibody. In: Hollinger FB. Lemon SM. Margolis S ( eds). Viral Hepatitis and Liver Disease. Wiliams and Wilkins.1991.pp Tedder RS. Zuckerman MA. Brink N. Hepatitis B vaccination; non-responders must be detected. Lancet 1993; Zuckerman JN Sabin C. Craig FN. Williams A. Zuckerman AJ. Immunogenicity of a novel triple ñs hepatitis B vaccine in non-responder health care workers. BMJ 1997; 314: Westmoreland D. Player V. Heath DC. Hammond A. Immunization against hepatitis B ñ what can we expect? Epidemiol Infec 1990; 104: Zuckerman AJ. Zuckerman JN. Molecular epidemiology of hepatitis B mutants. J Med Virol 1999; 58: Oon C-J. Tan K-L. Harrison T. Zuckerman AJ. Natural history history of hepatitisw B surface antigen mutants in children. Lancet 1996;148: Hsu HY. Chang NH. Liaw SH. Ni YH. Chen HL. Changes of hepatitis B surface antigens variants in carrier chidren before an after universal vaccination in Taiwan. Hepatology 1999;30: Kitchen AD. Harrison TJ. Meacock TJ. Zuckerman AJ. Harrison JF. Incidence and significance of hepatitis B core antibody in healthy blood donor population. J Med Virol 1988;25: Kroes ACM.Quint WGV. Heijtink RA. Significance of isolated hepatitis B core antibodies detected in a high risk population. J Med Virol 1991; 35: Lok ASF. Lai CL. Wu PC. Prevalence of isolated antibody to hepatitis B core antigen in a area endemic for hepatitis B virus infection. Implications in hepatitis B vaccination programs. Hepatology 1998; Lai C-L. Lau JYN. Yeoh E-K. Chang W-K. Lin H-J. Significance of isolated anti ñ HBc seropositivity by ELISA: implications and the role of radioimmunoassay. J Med Virol. 1992; 36; Silva AE. McMahon BJ. Parkinson AJ. Sjoegren MH. Hofnagle JH. Di Bisceglie AM. Hepatitis B virus DNA in persons with isolated antibody to hepatitis B core antigen who subsequently received hepatitis B vaccine. Clin Infec Dis 1998;26: International Group: The serological pattern of ìanti HBc aloneî.report on a Workshop. J Med Vrol. In press 19. Norder H. Couruce AM. Magnius LO. Complete genomes phylogenetic relatedness and structural proteins of six strains of the hepatitis B virus four of which two new genotypes. Virology 1994;198: Carman WF. Thomas HC. Zuckerman AJ. Harrison TJ. Molecular variant of hepatitis B virus In : Zuckerman AJ. Thomas HC (eds) Viral Hepatitis 2nd Edition. London; Churchil Livingstone. 1998: pp Zanetti AR. Tanzi E. Manzillo G.et al. Hepatitis B variants in Europe. Lancet 1988; 2: Carman WF. Zanetti AR. Karayannis P et al. Vaccine-induced escape mutant of hepatitis B virus. Lancet 1990; 336: Zuckerman AJ. The effect of hepatitis B mutants on efficacy of vaccination. Lancet 2000;355: Oon C-J. Lim G-K. Zhao Y. et al. Molecular epidemiology of hepatitis B virus vaccine variants in Singapore. Vaccine 1995;13: Nainan OV. Stevens CE. Taylor PE. Margolis RS. Hepatitis B virus ( HBV) antibody resistant mutants among mother and infants with chronic HBV infections. In: Rizetto M. Purcell RH. Gerin JL. Verme G (eds) Viral Hepatitis and Liver Disease. Torino. Minerva Medica. 1997;pp Bruce SA. Murray K. Mutation of some critical amino acid residues in hepatitis B surface antigen. J Med Virol. 1995;46; Carman WF. Van Deursen FJ. Mimms LT. Hardie D. Coppola R. Decker R. Saders R. The prevalence of surface antigen variants of hepatitis B virus in Papua New Guinea, South Africa and Sardinia. Hepatology 1997; 26: Coleman PF. Chen JY-C. Mushahwar JK. Immunoassay detection of hepatitis B surface antigen mutants J Med Virol 1999;59: Cooreman MP. Van Roosmalen MH. De Morshe R. et al. Characterization of the reactivity pattern of murine monoclonal antibodies against wild-type hepatitis B surface antigen to G 145 R and other naturally occurring ìaî loop escape mutation. Hepatology 1999; 30: Seddigh- Tonekaboni S. Waters JA. Jeffers S. et al. Effect of variation in the common ìaî determinant on the antigenicity of hepatitis B surface antigen J.Med Virol. 2000;60: Weinberger KM. Bauer T. Bohm S. Jilg W. High genetic varaiability of the group specific a-determinant of hepatitis B surface antigen (HbsAg) and the corresponding fragment of the viral polymerase in chronic virus carriers lacking detectable HbsAg in serum. J Gen Virol. 2000; 81: Wilson JN Nokes DJ. Carman WP. The predicted pattern of emergence of vaccine- resistant hepatitis B; a cause of concern. Vaccine 1999;17: Wilson JN. Nokes DJ Carman WP. Prediction of the emergence of vaccine ñ resistant hepatitis B in Gambia using mathematical model Epidemiol Infect 2000; 124 : Perrillo RP. Interferon therapy of chronic hepatitis B. In : Arroyo B. Bosh J. Rhodes J (eds) Treatment in Hepatology. Barcelona. Masson.SA. 1995;pp Hoofnagle JA. Di Bisceglie AM. The treatment of chronic viral hepatitis. New Engl J Med. 1997; 336: Zuckerman AJ. Ed. Hepatitis B in the Asian Pacific Region: New insights into Managing and Treating Patients. Volume 3. Royal College of Physician. London part 3 pp Lai CL. Yuen MF. Profound suppression oh hepatitis B virus replication with lamivudine. J Med Virol. 2000; 61: Farrel G. Hepatitis B e antigen seroconversion ; effect of lamivudine alone or in combination with interferon alpha. J Med Virol 2000; 61: Leung N. Liver disease- significant improvement with lamivudine. J Med Vrol. 2000; 61: Shiff ER. Lamivudine for hepatitis B in clinical practice. J Med Virol. 2000; 61: Yao GB. Management of hepatitis B in China. J Med Virol. 2000; 61: Rizzetto M. Volpes R. Smedile A. Response of pre-core mutant chronic hepatitis B infection to lamivudine. J Med Virol. 2000; 61: Keeffe EB. End- stage liver disease und liver transplantation. Role of lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis B. J Med Virol. 2000; 61: Zuckerman AJ. Lavancy D. Treatment option for chronic hepatitis B. Antivirals look promising. BMJ 1999; 319: ABBOTT

Ogólne bezpieczeƒstwo produktów

Ogólne bezpieczeƒstwo produktów Ogólne bezpieczeƒstwo produktów !?! PRODUKT to rzecz ruchoma: nowa lub u ywana, naprawiana lub regenerowana, przeznaczona do u ytku konsumentów lub co do której istnieje prawdopodobieƒstwo, e mo e byç

Bardziej szczegółowo

Seminarium 1: 08. 10. 2015

Seminarium 1: 08. 10. 2015 Seminarium 1: 08. 10. 2015 Białka organizmu ok. 15 000 g białka osocza ok. 600 g (4%) Codzienna degradacja ok. 25 g białek osocza w lizosomach, niezależnie od wieku cząsteczki, ale zależnie od poprawności

Bardziej szczegółowo

Epidemiologia weterynaryjna

Epidemiologia weterynaryjna Jarosław Kaba Epidemiologia weterynaryjna Testy diagnostyczne I i II i III Zadania 04, 05, 06 Warszawa 2009 Testy diagnostyczne Wzory Parametry testów diagnostycznych Rzeczywisty stan zdrowia chore zdrowe

Bardziej szczegółowo

Standardy leczenia wirusowych zapaleń wątroby typu C Rekomendacje Polskiej Grupy Ekspertów HCV - maj 2010

Standardy leczenia wirusowych zapaleń wątroby typu C Rekomendacje Polskiej Grupy Ekspertów HCV - maj 2010 Standardy leczenia wirusowych zapaleń wątroby typu C Rekomendacje Polskiej Grupy Ekspertów HCV - maj 2010 1. Leczeniem powinni być objęci chorzy z ostrym, przewlekłym zapaleniem wątroby oraz wyrównaną

Bardziej szczegółowo

KODEKS ZDROWEGO ŻYCIA. Scenariusz i rysunki Szarlota Pawel

KODEKS ZDROWEGO ŻYCIA. Scenariusz i rysunki Szarlota Pawel KODEKS ZDROWEGO ŻYCIA Scenariusz i rysunki Szarlota Pawel Europejski kodeks walki z rakiem I. Prowadzàc zdrowy styl ycia, mo na poprawiç ogólny stan zdrowia i zapobiec wielu zgonom z powodu nowotworów

Bardziej szczegółowo

PROJEKT FOLDERU. 2. Folder powinien zawierać logo: a) Miasta Słupska 1. b) Pozytywnie Otwarci

PROJEKT FOLDERU. 2. Folder powinien zawierać logo: a) Miasta Słupska 1. b) Pozytywnie Otwarci Załącznik nr 1 do Umowy Nr../ZiSS/2014 z dnia... PROJEKT FOLDERU 1. Folder powinien zawierać informacje o finansowaniu folderu ze środków pozyskanych przez Miasto Słupsk w ramach konkursu Pozytywnie Otwarci.

Bardziej szczegółowo

Urząd Miasta Bielsko-Biała - um.bielsko.pl Wygenerowano: 2016-06-17/10:16:18

Urząd Miasta Bielsko-Biała - um.bielsko.pl Wygenerowano: 2016-06-17/10:16:18 Europejski Dzień Prostaty obchodzony jest od 2006 roku z inicjatywy Europejskiego Towarzystwa Urologicznego. Jego celem jest zwiększenie społecznej świadomości na temat chorób gruczołu krokowego. Gruczoł

Bardziej szczegółowo

Techniki korekcyjne wykorzystywane w metodzie kinesiotapingu

Techniki korekcyjne wykorzystywane w metodzie kinesiotapingu Techniki korekcyjne wykorzystywane w metodzie kinesiotapingu Jak ju wspomniano, kinesiotaping mo e byç stosowany jako osobna metoda terapeutyczna, jak równie mo e stanowiç uzupe nienie innych metod fizjoterapeutycznych.

Bardziej szczegółowo

ROZPORZÑDZENIE MINISTRA ZDROWIA 1) z dnia 23 grudnia 2002 r. w sprawie niepo àdanych odczynów poszczepiennych.

ROZPORZÑDZENIE MINISTRA ZDROWIA 1) z dnia 23 grudnia 2002 r. w sprawie niepo àdanych odczynów poszczepiennych. Dziennik Ustaw Nr 241 15978 Poz. 2097 2097 ROZPORZÑDZENIE MINISTRA ZDROWIA 1) z dnia 23 grudnia 2002 r. w sprawie niepo àdanych odczynów poszczepiennych. Na podstawie art. 19 ust. 3 ustawy z dnia 6 wrzeênia

Bardziej szczegółowo

LECZENIE PRZEWLEKŁEGO WIRUSOWEGO ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C TERAPIĄ BEZINTERFERONOWĄ (ICD-10 B 18.2)

LECZENIE PRZEWLEKŁEGO WIRUSOWEGO ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C TERAPIĄ BEZINTERFERONOWĄ (ICD-10 B 18.2) Załącznik B.71. LECZENIE PRZEWLEKŁEGO WIRUSOWEGO ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C TERAPIĄ BEZINTERFERONOWĄ (ICD-10 B 18.2) ŚWIADCZENIOBIORCY 1. Kryteria kwalifikacji: 1) Do programu kwalifikowani są dorośli świadczeniobiorcy

Bardziej szczegółowo

ROZDZIA 4 OBRAZ KLINICZNY. Tomasz Tomasik

ROZDZIA 4 OBRAZ KLINICZNY. Tomasz Tomasik ROZDZIA 4 OBRAZ KLINICZNY Tomasz Tomasik Rozwój i przebieg nadciênienia t tniczego... 58 Zagro enie ycia chorego... 59 Rokowanie... 60 NadciÊnienie bia ego fartucha.... 61 Repetytorium... 62 PiÊmiennictwo...

Bardziej szczegółowo

LECZENIE NIEDOKRWISTOŚCI W PRZEBIEGU PRZEWLEKŁEJ NIEWYDOLNOŚCI

LECZENIE NIEDOKRWISTOŚCI W PRZEBIEGU PRZEWLEKŁEJ NIEWYDOLNOŚCI Załącznik nr 14 do Zarządzenia Nr 41/2009 Prezesa NFZ z dnia 15 września 2009 roku Nazwa programu: LECZENIE NIEDOKRWISTOŚCI W PRZEBIEGU PRZEWLEKŁEJ NIEWYDOLNOŚCI NEREK ICD-10 N 18 przewlekła niewydolność

Bardziej szczegółowo

Dziennik Ustaw Nr 229 14531 Poz. 1916 ROZPORZÑDZENIE MINISTRA FINANSÓW. z dnia 12 grudnia 2002 r.

Dziennik Ustaw Nr 229 14531 Poz. 1916 ROZPORZÑDZENIE MINISTRA FINANSÓW. z dnia 12 grudnia 2002 r. Dziennik Ustaw Nr 229 14531 Poz. 1916 1916 ROZPORZÑDZENIE MINISTRA FINANSÓW z dnia 12 grudnia 2002 r. zmieniajàce rozporzàdzenie w sprawie wzorów deklaracji podatkowych dla podatku od towarów i us ug oraz

Bardziej szczegółowo

PROCEDURA OCENY RYZYKA ZAWODOWEGO. w Urzędzie Gminy Mściwojów

PROCEDURA OCENY RYZYKA ZAWODOWEGO. w Urzędzie Gminy Mściwojów I. Postanowienia ogólne 1.Cel PROCEDURA OCENY RYZYKA ZAWODOWEGO w Urzędzie Gminy Mściwojów Przeprowadzenie oceny ryzyka zawodowego ma na celu: Załącznik A Zarządzenia oceny ryzyka zawodowego monitorowanie

Bardziej szczegółowo

Ocena ilościowa reakcji antygen - przeciwciało. Mariusz Kaczmarek

Ocena ilościowa reakcji antygen - przeciwciało. Mariusz Kaczmarek Ocena ilościowa reakcji antygen - przeciwciało Mariusz Kaczmarek Metody ilościowe oparte na tworzeniu immunoprecypitatów immunodyfuzja radialna wg Mancini immunoelektroforeza rakietowa wg Laurella turbidymetria

Bardziej szczegółowo

Przewodnik dla instruktora dotyczący raka skóry. (Plany lekcyjne) POZNAJ NAJNOWSZE INFORMACJE NA TEMAT BADAŃ NAD ZDROWIEM FINANSOWANIE: AUTORZY

Przewodnik dla instruktora dotyczący raka skóry. (Plany lekcyjne) POZNAJ NAJNOWSZE INFORMACJE NA TEMAT BADAŃ NAD ZDROWIEM FINANSOWANIE: AUTORZY POZNAJ NAJNOWSZE INFORMACJE NA TEMAT BADAŃ NAD ZDROWIEM Przewodnik dla instruktora dotyczący raka skóry (Plany lekcyjne) AUTORZY FINANSOWANIE: Plan lekcyjny dla modułu 3 Rak skóry bez tajemnic I. Wprowadzenie

Bardziej szczegółowo

Temat: Czy świetlówki energooszczędne są oszczędne i sprzyjają ochronie środowiska? Imię i nazwisko

Temat: Czy świetlówki energooszczędne są oszczędne i sprzyjają ochronie środowiska? Imię i nazwisko Temat: Czy świetlówki energooszczędne są oszczędne i sprzyjają ochronie środowiska? Karta pracy III.. Imię i nazwisko klasa Celem nauki jest stawianie hipotez, a następnie ich weryfikacja, która w efekcie

Bardziej szczegółowo

Koszty obciążenia społeczeństwa. Ewa Oćwieja Marta Ryczko Koło Naukowe Ekonomiki Zdrowia IZP UJ CM 2012

Koszty obciążenia społeczeństwa. Ewa Oćwieja Marta Ryczko Koło Naukowe Ekonomiki Zdrowia IZP UJ CM 2012 Koszty obciążenia społeczeństwa chorobami układu krążenia. Ewa Oćwieja Marta Ryczko Koło Naukowe Ekonomiki Zdrowia IZP UJ CM 2012 Badania kosztów chorób (COI Costof illnessstudies) Ekonomiczny ciężar choroby;

Bardziej szczegółowo

Proces wprowadzania nowo zatrudnionych pracowników

Proces wprowadzania nowo zatrudnionych pracowników Proces wprowadzania nowo zatrudnionych pracowników poradnik dla bezpoêredniego prze o onego wprowadzanego pracownika WZMOCNIENIE ZDOLNOÂCI ADMINISTRACYJNYCH PROJEKT BLIèNIACZY PHARE PL03/IB/OT/06 Proces

Bardziej szczegółowo

Programy badań przesiewowych Wzrok u diabetyków

Programy badań przesiewowych Wzrok u diabetyków Programy badań przesiewowych Wzrok u diabetyków Dokładniejsze badania i leczenie retinopatii cukrzycowej Closer monitoring and treatment for diabetic retinopathy Ważne informacje o ochronie zdrowia Important

Bardziej szczegółowo

Pilotażowy Program Profilaktyki Zakażeń HCV

Pilotażowy Program Profilaktyki Zakażeń HCV Pilotażowy Program Profilaktyki Zakażeń HCV HCV zidentyfikowany w 1989 roku należy do rodziny Flaviviridae zawiera jednoniciowy RNA koduje białka strukturalne i niestrukturalne (co najmniej 10) ma 6 podstawowych

Bardziej szczegółowo

Harmonogramowanie projektów Zarządzanie czasem

Harmonogramowanie projektów Zarządzanie czasem Harmonogramowanie projektów Zarządzanie czasem Zarządzanie czasem TOMASZ ŁUKASZEWSKI INSTYTUT INFORMATYKI W ZARZĄDZANIU Zarządzanie czasem w projekcie /49 Czas w zarządzaniu projektami 1. Pojęcie zarządzania

Bardziej szczegółowo

TEST dla stanowisk robotniczych sprawdzający wiedzę z zakresu bhp

TEST dla stanowisk robotniczych sprawdzający wiedzę z zakresu bhp TEST dla stanowisk robotniczych sprawdzający wiedzę z zakresu bhp 1. Informacja o pracownikach wyznaczonych do udzielania pierwszej pomocy oraz o pracownikach wyznaczonych do wykonywania działań w zakresie

Bardziej szczegółowo

ROLA SZKOŁY W PROFILAKTYCE OTYŁOŚCI DZIECI I MŁODZIEŻY Barbara Woynarowska Kierownik Zakładu Biomedycznych i Psychologicznych Podstaw Edukacji, Wydział Pedagogiczny UW Przewodnicząca Rady Programowej ds.

Bardziej szczegółowo

Część VI: Podsumowanie planu zarządzania ryzykiem dotyczącego produktu leczniczego

Część VI: Podsumowanie planu zarządzania ryzykiem dotyczącego produktu leczniczego Część VI: Podsumowanie planu zarządzania ryzykiem dotyczącego produktu leczniczego VI.1 Elementy dla tabel podsumowujących w Europejskim Publicznym Sprawozdaniu Oceniającym VI.1.1 Tabela podsumowująca

Bardziej szczegółowo

1. Najnowsze dane dotyczące zapotrzebowania energetycznego w okresie wzrostu

1. Najnowsze dane dotyczące zapotrzebowania energetycznego w okresie wzrostu 1. Najnowsze dane dotyczące zapotrzebowania energetycznego w okresie wzrostu Im wi kszy pies doros y, tym proporcjonalnie mniejsza waga urodzeniowa szczeni cia. Waga nowonarodzonego szczeni cia rasy Yorkshire

Bardziej szczegółowo

8 osób na 10 cierpi na choroby przyzębia!

8 osób na 10 cierpi na choroby przyzębia! 8 osób na 10 cierpi na choroby przyzębia! Wiemy jak Państwu pomóc Jesteśmy po to, aby Państwu doradzić! Czym jest zapalenie przyzębia (periodontitis)? Przyzębie to zespół tkanek otaczających ząb i utrzymujących

Bardziej szczegółowo

Dziennik Ustaw Nr 276 19536 Poz. 2740 ROZPORZÑDZENIE MINISTRA ZDROWIA 1) z dnia 21 grudnia 2004 r.

Dziennik Ustaw Nr 276 19536 Poz. 2740 ROZPORZÑDZENIE MINISTRA ZDROWIA 1) z dnia 21 grudnia 2004 r. Dziennik Ustaw Nr 276 19536 Poz. 2740 2740 ROZPORZÑDZENIE MINISTRA ZDROWIA 1) z dnia 21 grudnia 2004 r. w sprawie zakresu Êwiadczeƒ opieki zdrowotnej, w tym badaƒ przesiewowych, oraz okresów, w których

Bardziej szczegółowo

Pułapki (bardzo) wczesnej diagnostyki nowotworów układu rozrodczego

Pułapki (bardzo) wczesnej diagnostyki nowotworów układu rozrodczego Pułapki (bardzo) wczesnej diagnostyki nowotworów układu rozrodczego Radosław Mądry i Janina Markowska Katedra i Klinika Onkologii Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu Poznań 17-10-2014

Bardziej szczegółowo

ROZPORZÑDZENIE MINISTRA EDUKACJI NARODOWEJ 1) z dnia 19 marca 2009 r.

ROZPORZÑDZENIE MINISTRA EDUKACJI NARODOWEJ 1) z dnia 19 marca 2009 r. Dziennik Ustaw Nr 52 4681 Poz. 421 421 ROZPORZÑDZENIE MINISTRA EDUKACJI NARODOWEJ 1) z dnia 19 marca 2009 r. w sprawie sta u adaptacyjnego i testu umiej tnoêci w toku post powania o uznanie kwalifikacji

Bardziej szczegółowo

Podręcznik ćwiczeniowy dla pacjenta

Podręcznik ćwiczeniowy dla pacjenta Podręcznik ćwiczeniowy dla pacjenta 1 Dostarczone przez Janssen Healthcare Innovation (Szczegóły na tylnej stronie okładki). Str 01 Czym zajmuje się program Care4Today? Program Care4Today został stworzony

Bardziej szczegółowo

DOPALACZE. - nowa kategoria substancji psychoaktywnych

DOPALACZE. - nowa kategoria substancji psychoaktywnych DOPALACZE - nowa kategoria substancji psychoaktywnych CZYM SĄ DOPALACZE? Dopalacze stosowana w Polsce, potoczna nazwa różnego rodzaju produktów zawierających substancje psychoaktywne, które nie znajdują

Bardziej szczegółowo

SYSTEM FINANSOWANIA NIERUCHOMOŚCI MIESZKANIOWYCH W POLSCE

SYSTEM FINANSOWANIA NIERUCHOMOŚCI MIESZKANIOWYCH W POLSCE SYSTEM FINANSOWANIA NIERUCHOMOŚCI MIESZKANIOWYCH W POLSCE Wstęp Rozdział 1 przedstawia istotę mieszkania jako dobra ekonomicznego oraz jego rolę i funkcje na obecnym etapie rozwoju społecznego i ekonomicznego.

Bardziej szczegółowo

2.Prawo zachowania masy

2.Prawo zachowania masy 2.Prawo zachowania masy Zdefiniujmy najpierw pewne podstawowe pojęcia: Układ - obszar przestrzeni o określonych granicach Ośrodek ciągły - obszar przestrzeni którego rozmiary charakterystyczne są wystarczająco

Bardziej szczegółowo

Aneks III. Zmiany w odpowiednich punktach Charakterystyk Produktów Leczniczych i Ulotek dla Pacjentów

Aneks III. Zmiany w odpowiednich punktach Charakterystyk Produktów Leczniczych i Ulotek dla Pacjentów Aneks III Zmiany w odpowiednich punktach Charakterystyk Produktów Leczniczych i Ulotek dla Pacjentów 43 Zmiany, które będą zawarte w odpowiednich punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego dla monowalentnych

Bardziej szczegółowo

Automatyczne Systemy Infuzyjne

Automatyczne Systemy Infuzyjne Automatyczne Systemy Infuzyjne Wype nienie luki Nie ma potrzeby stosowania skomplikowanych i czasoch onnych udoskonaleƒ sprz tu infuzyjnego wymaganych do specjalistycznych pomp. Pompy towarzyszàce pacjentowi

Bardziej szczegółowo

KWALIFIKACJA I WERYFIKACJA LECZENIA DOUSTNEGO STANÓW NADMIARU ŻELAZA W ORGANIZMIE

KWALIFIKACJA I WERYFIKACJA LECZENIA DOUSTNEGO STANÓW NADMIARU ŻELAZA W ORGANIZMIE Opis świadczenia KWALIFIKACJA I WERYFIKACJA LECZENIA DOUSTNEGO STANÓW NADMIARU ŻELAZA W ORGANIZMIE 1. Charakterystyka świadczenia 1.1 nazwa świadczenia Kwalifikacja i weryfikacja leczenia doustnego stanów

Bardziej szczegółowo

Laboratorium analityczne ZAPRASZA. do skorzystania

Laboratorium analityczne ZAPRASZA. do skorzystania Laboratorium analityczne ZAPRASZA do skorzystania z promocyjnych PAKIETÓW BADAŃ LABORATORYJNYCH Pakiet I Pakiet II Pakiet III Pakiet IV Pakiet V Pakiet VI Pakiet VII Pakiet VIII Pakiet IX Pakiet X "CUKRZYCA"

Bardziej szczegółowo

UCHWAŁA NR X/143/2015 RADY MIEJSKIEJ WAŁBRZYCHA. z dnia 27 sierpnia 2015 r. w sprawie utworzenia Zakładu Aktywności Zawodowej Victoria w Wałbrzychu

UCHWAŁA NR X/143/2015 RADY MIEJSKIEJ WAŁBRZYCHA. z dnia 27 sierpnia 2015 r. w sprawie utworzenia Zakładu Aktywności Zawodowej Victoria w Wałbrzychu UCHWAŁA NR X/143/2015 RADY MIEJSKIEJ WAŁBRZYCHA z dnia 27 sierpnia 2015 r. w sprawie utworzenia Zakładu Aktywności Zawodowej Victoria w Wałbrzychu Na podstawie art. 18 ust 2 pkt 9 lit. h ustawy z dnia

Bardziej szczegółowo

Nowy program terapeutyczny w RZS i MIZS na czym polega zmiana.

Nowy program terapeutyczny w RZS i MIZS na czym polega zmiana. Nowy program terapeutyczny w RZS i MIZS na czym polega zmiana. Brygida Kwiatkowska Narodowy Instytut Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji im. prof. dr hab. med. Eleonory Reicher Programy lekowe dla

Bardziej szczegółowo

Szkolenie Regresja logistyczna

Szkolenie Regresja logistyczna Szkolenie Regresja logistyczna program i cennik Łukasz Deryło Analizy statystyczne, szkolenia www.statystyka.c0.pl Szkolenie Regresja logistyczna Co to jest regresja logistyczna? Regresja logistyczna pozwala

Bardziej szczegółowo

Efektywna strategia sprzedaży

Efektywna strategia sprzedaży Efektywna strategia sprzedaży F irmy wciąż poszukują metod budowania przewagi rynkowej. Jednym z kluczowych obszarów takiej przewagi jest efektywne zarządzanie siłami sprzedaży. Jak pokazują wyniki badania

Bardziej szczegółowo

Zarządzanie projektami. wykład 1 dr inż. Agata Klaus-Rosińska

Zarządzanie projektami. wykład 1 dr inż. Agata Klaus-Rosińska Zarządzanie projektami wykład 1 dr inż. Agata Klaus-Rosińska 1 DEFINICJA PROJEKTU Zbiór działań podejmowanych dla zrealizowania określonego celu i uzyskania konkretnego, wymiernego rezultatu produkt projektu

Bardziej szczegółowo

Program Poprawy Opieki Perinatalnej w Województwie Lubuskim 2014-2016

Program Poprawy Opieki Perinatalnej w Województwie Lubuskim 2014-2016 Program Poprawy Opieki Perinatalnej w Województwie Lubuskim 2014-2016 Współczynnik umieralności okołoporodowej na terenie województwa lubuskiego w roku 2013 wg GUS wyniósł 7,3 i uplasował województwo lubuskie

Bardziej szczegółowo

Młodzieńcze spondyloartropatie/zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych (mspa-era)

Młodzieńcze spondyloartropatie/zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych (mspa-era) www.printo.it/pediatric-rheumatology/pl/intro Młodzieńcze spondyloartropatie/zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych (mspa-era) Wersja 2016 1. CZYM SĄ MŁODZIEŃCZE SPONDYLOARTROPATIE/MŁODZIEŃCZE

Bardziej szczegółowo

Wniosek DYREKTYWA PARLAMENTU EUROPEJSKIEGO I RADY

Wniosek DYREKTYWA PARLAMENTU EUROPEJSKIEGO I RADY KOMISJA EUROPEJSKA Bruksela, dnia 11.11.2011 KOM(2011) 710 wersja ostateczna 2011/0327 (COD) C7-0400/11 Wniosek DYREKTYWA PARLAMENTU EUROPEJSKIEGO I RADY zmieniająca dyrektywę 2006/126/WE Parlamentu Europejskiego

Bardziej szczegółowo

REGULAMIN WSPARCIA FINANSOWEGO CZŁONKÓW. OIPiP BĘDĄCYCH PRZEDSTAWICIELAMI USTAWOWYMI DZIECKA NIEPEŁNOSPRAWNEGO LUB PRZEWLEKLE CHOREGO

REGULAMIN WSPARCIA FINANSOWEGO CZŁONKÓW. OIPiP BĘDĄCYCH PRZEDSTAWICIELAMI USTAWOWYMI DZIECKA NIEPEŁNOSPRAWNEGO LUB PRZEWLEKLE CHOREGO Załącznik nr 1 do Uchwały Okręgowej Rady Pielęgniarek i Położnych w Opolu Nr 786/VI/2014 z dnia 29.09.2014 r. REGULAMIN WSPARCIA FINANSOWEGO CZŁONKÓW OIPiP BĘDĄCYCH PRZEDSTAWICIELAMI USTAWOWYMI DZIECKA

Bardziej szczegółowo

Producent P.P.F. HASCO-LEK S.A nie prowadził badań klinicznych mających na celu określenie skuteczności produktów leczniczych z ambroksolem.

Producent P.P.F. HASCO-LEK S.A nie prowadził badań klinicznych mających na celu określenie skuteczności produktów leczniczych z ambroksolem. VI.2 Podsumowanie danych o bezpieczeństwie stosowania produktów leczniczych z ambroksolem VI.2.1 Omówienie rozpowszechnienia choroby Wskazania do stosowania: Ostre i przewlekłe choroby płuc i oskrzeli

Bardziej szczegółowo

VI.2 Streszczenie planu zarządzania ryzykiem do publicznej wiadomości

VI.2 Streszczenie planu zarządzania ryzykiem do publicznej wiadomości VI.2 Streszczenie planu zarządzania ryzykiem do publicznej wiadomości VI.2.1 Epidemiologia Celovir jest lekiem zawierającym substancję czynną dizoproksyl tenofowiru w dawce 245 mg. Tenofowir w skojarzeniu

Bardziej szczegółowo

Plan prezentacji. Choroby rzadkie i ultrarzadkie. Specyfika cen leków sierocych i technologii stosowanych w chorobach rzadkich

Plan prezentacji. Choroby rzadkie i ultrarzadkie. Specyfika cen leków sierocych i technologii stosowanych w chorobach rzadkich Tomasz Laczewski 1 z 7 i technologii stosowanych w chorobach rzadkich Rados aw Rud /Tomasz Laczewski Autorzy rozdzia u: Jakub Adamski, Joanna Lis, Kamila Wendykowska Plan prezentacji 1. Choroby rzadkie

Bardziej szczegółowo

. Wiceprzewodniczący

. Wiceprzewodniczący Uchwała Nr 542/LVI/2014 Rady Miasta Ostrołęki z dnia 30 stycznia 2014 r. w sprawie przyjęcia Wieloletniego Programu Osłonowego w zakresie pomocy społecznej Pomoc w zakresie dożywiania w mieście Ostrołęka

Bardziej szczegółowo

SCENARIUSZ LEKCJI WYCHOWAWCZEJ: AGRESJA I STRES. JAK SOBIE RADZIĆ ZE STRESEM?

SCENARIUSZ LEKCJI WYCHOWAWCZEJ: AGRESJA I STRES. JAK SOBIE RADZIĆ ZE STRESEM? SCENARIUSZ LEKCJI WYCHOWAWCZEJ: AGRESJA I STRES. JAK SOBIE RADZIĆ ZE STRESEM? Cele: - rozpoznawanie oznak stresu, - rozwijanie umiejętności radzenia sobie ze stresem, - dostarczenie wiedzy na temat sposobów

Bardziej szczegółowo

Bojszowy, dnia 22.02.2010r. Znak sprawy: GZOZ/P1/2010 WYJAŚNIENIE TREŚCI SIWZ

Bojszowy, dnia 22.02.2010r. Znak sprawy: GZOZ/P1/2010 WYJAŚNIENIE TREŚCI SIWZ Bojszowy, dnia 22.02.2010r. Znak sprawy: GZOZ/P1/2010 WYJAŚNIENIE TREŚCI SIWZ Dotyczy: przetargu nieograniczonego na Zakup wraz z dostawą i instalacją aparatu USG dla potrzeb Gminnego Zakładu Opieki Zdrowotnej

Bardziej szczegółowo

Urząd Miasta Bielsko-Biała - um.bielsko.pl Wygenerowano: 2016-06-30/02:29:36. Wpływ promieni słonecznych na zdrowie człowieka

Urząd Miasta Bielsko-Biała - um.bielsko.pl Wygenerowano: 2016-06-30/02:29:36. Wpływ promieni słonecznych na zdrowie człowieka Wpływ promieni słonecznych na zdrowie człowieka Światło słoneczne jest niezbędne do trwania życia na Ziemi. Dostarcza energii do fotosyntezy roślinom co pomaga w wytwarzaniu tlenu niezbędnego do życia.

Bardziej szczegółowo

Temat: Funkcje. Własności ogólne. A n n a R a j f u r a, M a t e m a t y k a s e m e s t r 1, W S Z i M w S o c h a c z e w i e 1

Temat: Funkcje. Własności ogólne. A n n a R a j f u r a, M a t e m a t y k a s e m e s t r 1, W S Z i M w S o c h a c z e w i e 1 Temat: Funkcje. Własności ogólne A n n a R a j f u r a, M a t e m a t y k a s e m e s t r 1, W S Z i M w S o c h a c z e w i e 1 Kody kolorów: pojęcie zwraca uwagę * materiał nieobowiązkowy A n n a R a

Bardziej szczegółowo

Dziennik Ustaw Nr 79 5284 Poz. 690 i 691

Dziennik Ustaw Nr 79 5284 Poz. 690 i 691 Dziennik Ustaw Nr 79 5284 Poz. 690 i 691 10. Na poszczególnych etapach zwalczania brucelozy wykonuje si odka anie: 1) zapobiegawcze, przeprowadzane w celu ochrony zwierzàt przed brucelozà; 2) bie àce,

Bardziej szczegółowo

IMPORT PRZELEWÓW. 1. Schemat dzia ania funkcji IMPORT PRZELEWÓW 2. 2. Dodatkowe zabezpieczenia funkcjonalnoêci IMPORT PRZELEWÓW 2

IMPORT PRZELEWÓW. 1. Schemat dzia ania funkcji IMPORT PRZELEWÓW 2. 2. Dodatkowe zabezpieczenia funkcjonalnoêci IMPORT PRZELEWÓW 2 IMPORT PRZELEWÓW 1. Schemat dzia ania funkcji IMPORT PRZELEWÓW 2 2. Dodatkowe zabezpieczenia funkcjonalnoêci IMPORT PRZELEWÓW 2 3. Funkcja IMPORT PRZELEWÓW - najcz Êciej zadawane pytania 3 4. Import plików

Bardziej szczegółowo

warsztató OMNM ar n medk oafał ptaszewskii mgr goanna tieczorekjmowiertowskai mgr Agnieszka jarkiewicz

warsztató OMNM ar n medk oafał ptaszewskii mgr goanna tieczorekjmowiertowskai mgr Agnieszka jarkiewicz warsztató OMNM ar n medk oafał ptaszewskii mgr goanna tieczorekjmowiertowskai mgr Agnieszka jarkiewicz } Pacjent w badaniu klinicznym a NFZ } Kalkulacja kosztów } Współpraca z zespołem badawczym jak tworzyć

Bardziej szczegółowo

U Z A S A D N I E N I E

U Z A S A D N I E N I E U Z A S A D N I E N I E Projektowana nowelizacja Kodeksu pracy ma dwa cele. Po pierwsze, zmianę w przepisach Kodeksu pracy, zmierzającą do zapewnienia pracownikom ojcom adopcyjnym dziecka możliwości skorzystania

Bardziej szczegółowo

Przeszczepienie nerek Najczêœciej zadawane pytania

Przeszczepienie nerek Najczêœciej zadawane pytania Przeszczepienie nerek Najczêœciej zadawane pytania Witamy w naszej Stacji Dializ Dlaczego potrzebujê przeszczepienia nerki? Kiedy nerki przestaj¹ funkcjonowaæ istniej¹ trzy dostêpne metody leczenia: Hemodializa

Bardziej szczegółowo

Opis programu do wizualizacji algorytmów z zakresu arytmetyki komputerowej

Opis programu do wizualizacji algorytmów z zakresu arytmetyki komputerowej Opis programu do wizualizacji algorytmów z zakresu arytmetyki komputerowej 3.1 Informacje ogólne Program WAAK 1.0 służy do wizualizacji algorytmów arytmetyki komputerowej. Oczywiście istnieje wiele narzędzi

Bardziej szczegółowo

ZASADY WYPEŁNIANIA ANKIETY 2. ZATRUDNIENIE NA CZĘŚĆ ETATU LUB PRZEZ CZĘŚĆ OKRESU OCENY

ZASADY WYPEŁNIANIA ANKIETY 2. ZATRUDNIENIE NA CZĘŚĆ ETATU LUB PRZEZ CZĘŚĆ OKRESU OCENY ZASADY WYPEŁNIANIA ANKIETY 1. ZMIANA GRUPY PRACOWNIKÓW LUB AWANS W przypadku zatrudnienia w danej grupie pracowników (naukowo-dydaktyczni, dydaktyczni, naukowi) przez okres poniżej 1 roku nie dokonuje

Bardziej szczegółowo

Data 12listopada 2015. Produkty

Data 12listopada 2015. Produkty PILNA NOTATKA BEZPIECZEŃSTWA Nieprawidłowości w monitorowaniu temperatury w systemach VITROS z wersją oprogramowania 3.2 i niższe Wymagane Natychmiastowe Działanie Data 12listopada 2015 Produkty Nazwa

Bardziej szczegółowo

Projekt MES. Wykonali: Lidia Orkowska Mateusz Wróbel Adam Wysocki WBMIZ, MIBM, IMe

Projekt MES. Wykonali: Lidia Orkowska Mateusz Wróbel Adam Wysocki WBMIZ, MIBM, IMe Projekt MES Wykonali: Lidia Orkowska Mateusz Wróbel Adam Wysocki WBMIZ, MIBM, IMe 1. Ugięcie wieszaka pod wpływem przyłożonego obciążenia 1.1. Wstęp Analizie poddane zostało ugięcie wieszaka na ubrania

Bardziej szczegółowo

Świadomość Polaków na temat zagrożenia WZW C. Raport TNS Polska. Warszawa, luty 2015. Badanie TNS Polska Omnibus

Świadomość Polaków na temat zagrożenia WZW C. Raport TNS Polska. Warszawa, luty 2015. Badanie TNS Polska Omnibus Świadomość Polaków na temat zagrożenia WZW C Raport TNS Polska Warszawa, luty 2015 Spis treści 1 Informacje o badaniu Struktura badanej próby 2 Kluczowe wyniki Podsumowanie 3 Szczegółowe wyniki badania

Bardziej szczegółowo

Grupa SuperTaniaApteka.pl Utworzono : 23 czerwiec 2016

Grupa SuperTaniaApteka.pl Utworzono : 23 czerwiec 2016 SERCE I UKŁAD KRĄŻENIA > Model : 8217012 Producent : - POLIXAR 10 NA WYSOKI CHOLESTEROL Preparat przeznaczony dla osób pragnących zmniejszyć ryzyko podwyższenia poziomu cholesterolu we krwi. POLIXAR 5

Bardziej szczegółowo

Umowy Dodatkowe. Przewodnik Ubezpieczonego

Umowy Dodatkowe. Przewodnik Ubezpieczonego Umowy Dodatkowe Przewodnik Ubezpieczonego Umowy dodatkowe sà uzupe nieniem umowy ubezpieczenia na ycie. Za cz sto niewielkà sk adk mo esz otrzymaç dodatkowà ochron. Dzi ki temu Twoja umowa ubezpieczenia

Bardziej szczegółowo

1) Dziekan lub wyznaczony przez niego prodziekan - jako Przewodniczący;

1) Dziekan lub wyznaczony przez niego prodziekan - jako Przewodniczący; Wydział Prawa, Prawa Kanonicznego i Administracji KUL Wydziałowa Komisja ds. Jakości Kształcenia Al. Racławickie 14, 20-950 Lublin, tel. +48 81 445 37 31; fax. +48 81 445 37 26, e-mail: wydzial.prawa@kul.pl

Bardziej szczegółowo

ROZPORZÑDZENIE MINISTRA PRACY I POLITYKI SPO ECZNEJ 1) z dnia 29 stycznia 2009 r. w sprawie wydawania zezwolenia na prac cudzoziemca

ROZPORZÑDZENIE MINISTRA PRACY I POLITYKI SPO ECZNEJ 1) z dnia 29 stycznia 2009 r. w sprawie wydawania zezwolenia na prac cudzoziemca Dziennik Ustaw Nr 16 1954 Poz. 84 84 ROZPORZÑDZENIE MINISTRA PRACY I POLITYKI SPO ECZNEJ 1) z dnia 29 stycznia 2009 r. w sprawie wydawania zezwolenia na prac cudzoziemca Na podstawie art. 90 ust. 1 ustawy

Bardziej szczegółowo

DYREKTYWA DELEGOWANA KOMISJI / /UE. z dnia 18.10.2013 r.

DYREKTYWA DELEGOWANA KOMISJI / /UE. z dnia 18.10.2013 r. KOMISJA EUROPEJSKA Bruksela, dnia 18.10.2013 C(2013) 6797 final DYREKTYWA DELEGOWANA KOMISJI / /UE z dnia 18.10.2013 r. zmieniająca, w celu dostosowania do postępu technicznego, załącznik IV do dyrektywy

Bardziej szczegółowo

Stanowisko Rzecznika Finansowego i Prezesa Urzędu Ochrony Konkurencji i Konsumentów w sprawie interpretacji art. 49 ustawy o kredycie konsumenckim

Stanowisko Rzecznika Finansowego i Prezesa Urzędu Ochrony Konkurencji i Konsumentów w sprawie interpretacji art. 49 ustawy o kredycie konsumenckim Prezes Urzędu Ochrony Konkurencji i Konsumentów Warszawa, 16 maja 2016 r. Stanowisko Rzecznika Finansowego i Prezesa Urzędu Ochrony Konkurencji i Konsumentów w sprawie interpretacji art. 49 ustawy o kredycie

Bardziej szczegółowo

Komentarz technik dróg i mostów kolejowych 311[06]-01 Czerwiec 2009

Komentarz technik dróg i mostów kolejowych 311[06]-01 Czerwiec 2009 Strona 1 z 14 Strona 2 z 14 Strona 3 z 14 Strona 4 z 14 Strona 5 z 14 Strona 6 z 14 Uwagi ogólne Egzamin praktyczny w zawodzie technik dróg i mostów kolejowych zdawały wyłącznie osoby w wieku wskazującym

Bardziej szczegółowo

Strategia rozwoju kariery zawodowej - Twój scenariusz (program nagrania).

Strategia rozwoju kariery zawodowej - Twój scenariusz (program nagrania). Strategia rozwoju kariery zawodowej - Twój scenariusz (program nagrania). W momencie gdy jesteś studentem lub świeżym absolwentem to znajdujesz się w dobrym momencie, aby rozpocząć planowanie swojej ścieżki

Bardziej szczegółowo

Pilotazowy Program Profilaktyki Zakazen HCV. Zakazenia i zachorowania etiologii HCV - klinika, diagnostyka, leczenie

Pilotazowy Program Profilaktyki Zakazen HCV. Zakazenia i zachorowania etiologii HCV - klinika, diagnostyka, leczenie Pilotazowy Program Profilaktyki Zakazen HCV Zakazenia i zachorowania etiologii HCV - klinika, diagnostyka, leczenie HCV zidentyfikowany w 1989 roku nalezy do rodziny Flaviviridae zawiera jednoniciowy RNA

Bardziej szczegółowo

WYZNACZANIE PRZYSPIESZENIA ZIEMSKIEGO ZA POMOCĄ WAHADŁA REWERSYJNEGO I MATEMATYCZNEGO

WYZNACZANIE PRZYSPIESZENIA ZIEMSKIEGO ZA POMOCĄ WAHADŁA REWERSYJNEGO I MATEMATYCZNEGO Nr ćwiczenia: 101 Prowadzący: Data 21.10.2009 Sprawozdanie z laboratorium Imię i nazwisko: Wydział: Joanna Skotarczyk Informatyki i Zarządzania Semestr: III Grupa: I5.1 Nr lab.: 1 Przygotowanie: Wykonanie:

Bardziej szczegółowo

REGULAMIN Programu Pakiet dietetyczny badania z konsultacją dietetyczną i zaleceniami

REGULAMIN Programu Pakiet dietetyczny badania z konsultacją dietetyczną i zaleceniami REGULAMIN Programu Pakiet dietetyczny badania z konsultacją dietetyczną i zaleceniami DANE NABYWCY Imię i Nazwisko:...... PESEL:... Data ur.:... Dokument tożsamości:... Seria i numer:...... Adres zamieszkania:...

Bardziej szczegółowo

KOMISJA WSPÓLNOT EUROPEJSKICH, uwzględniając Traktat ustanawiający Wspólnotę Europejską, ROZDZIAŁ 1

KOMISJA WSPÓLNOT EUROPEJSKICH, uwzględniając Traktat ustanawiający Wspólnotę Europejską, ROZDZIAŁ 1 ROZPORZĄDZENIE KOMISJI (WE) NR 1217/2003 z dnia 4 lipca 2003 r. ustanawiające powszechne specyfikacje dla krajowych programów kontroli jakości w zakresie ochrony lotnictwa cywilnego (Tekst mający znaczenie

Bardziej szczegółowo

MAKSYMALNA WYDAJNOŚĆ MŁOTY HYDRAULICZNE TYPU TXH

MAKSYMALNA WYDAJNOŚĆ MŁOTY HYDRAULICZNE TYPU TXH MAKSYMALNA WYDAJNOŚĆ MŁOTY HYDRAULICZNE TYPU TXH MŁOTY HYDRAULICZNE TYPU TXH SKONCENTROWANA MOC Solidność i precyzja Wysokowydajne młoty hydrauliczne Terex, poszerzające wszechstronność koparko-ładowarek,

Bardziej szczegółowo

OSZACOWANIE WARTOŚCI ZAMÓWIENIA z dnia... 2004 roku Dz. U. z dnia 12 marca 2004 r. Nr 40 poz.356

OSZACOWANIE WARTOŚCI ZAMÓWIENIA z dnia... 2004 roku Dz. U. z dnia 12 marca 2004 r. Nr 40 poz.356 OSZACOWANIE WARTOŚCI ZAMÓWIENIA z dnia... 2004 roku Dz. U. z dnia 12 marca 2004 r. Nr 40 poz.356 w celu wszczęcia postępowania i zawarcia umowy opłacanej ze środków publicznych 1. Przedmiot zamówienia:

Bardziej szczegółowo

UKŁAD ROZRUCHU SILNIKÓW SPALINOWYCH

UKŁAD ROZRUCHU SILNIKÓW SPALINOWYCH UKŁAD ROZRUCHU SILNIKÓW SPALINOWYCH We współczesnych samochodach osobowych są stosowane wyłącznie rozruszniki elektryczne składające się z trzech zasadniczych podzespołów: silnika elektrycznego; mechanizmu

Bardziej szczegółowo

ZAKRES OBOWIĄZKÓW I UPRAWNIEŃ PRACODAWCY, PRACOWNIKÓW ORAZ POSZCZEGÓLNYCH JEDNOSTEK ORGANIZACYJNYCH ZAKŁADU PRACY

ZAKRES OBOWIĄZKÓW I UPRAWNIEŃ PRACODAWCY, PRACOWNIKÓW ORAZ POSZCZEGÓLNYCH JEDNOSTEK ORGANIZACYJNYCH ZAKŁADU PRACY ZAKRES OBOWIĄZKÓW I UPRAWNIEŃ PRACODAWCY, PRACOWNIKÓW ORAZ POSZCZEGÓLNYCH JEDNOSTEK ORGANIZACYJNYCH ZAKŁADU PRACY Szkolenia bhp w firmie szkolenie wstępne ogólne 8 Obowiązki pracodawcy Podstawowy obowiązek

Bardziej szczegółowo

HTA (Health Technology Assessment)

HTA (Health Technology Assessment) Krzysztof Łanda 1 z 5 HTA (Health Technology Assessment) Ocena leków stosowanych w okre lonych wskazaniach podlega tym samym generalnym regu om, co inne technologie terapeutyczne, jednak specyfika interwencji

Bardziej szczegółowo

1. Podstawy budowania wyra e regularnych (Regex)

1. Podstawy budowania wyra e regularnych (Regex) Dla wi kszo ci prostych gramatyk mo na w atwy sposób napisa wyra enie regularne które b dzie s u y o do sprawdzania poprawno ci zda z t gramatyk. Celem niniejszego laboratorium b dzie zapoznanie si z wyra

Bardziej szczegółowo

Treść uchwał podjętych przez Nadzwyczajne Walne Zgromadzenie Spółki Leasing-Experts Spółka Akcyjna w dniu 17 października 2014 roku

Treść uchwał podjętych przez Nadzwyczajne Walne Zgromadzenie Spółki Leasing-Experts Spółka Akcyjna w dniu 17 października 2014 roku Treść uchwał podjętych przez Nadzwyczajne Walne Zgromadzenie Spółki Leasing-Experts Spółka Akcyjna w dniu 17 października 2014 roku Uchwała nr 1/2014 w przedmiocie wyboru Przewodniczącego Walnego Zgromadzenia

Bardziej szczegółowo

Statystyczna analiza danych w programie STATISTICA. Dariusz Gozdowski. Katedra Doświadczalnictwa i Bioinformatyki Wydział Rolnictwa i Biologii SGGW

Statystyczna analiza danych w programie STATISTICA. Dariusz Gozdowski. Katedra Doświadczalnictwa i Bioinformatyki Wydział Rolnictwa i Biologii SGGW Statystyczna analiza danych w programie STATISTICA ( 4 (wykład Dariusz Gozdowski Katedra Doświadczalnictwa i Bioinformatyki Wydział Rolnictwa i Biologii SGGW Regresja prosta liniowa Regresja prosta jest

Bardziej szczegółowo

PRAWA ZACHOWANIA. Podstawowe terminy. Cia a tworz ce uk ad mechaniczny oddzia ywuj mi dzy sob i z cia ami nie nale cymi do uk adu za pomoc

PRAWA ZACHOWANIA. Podstawowe terminy. Cia a tworz ce uk ad mechaniczny oddzia ywuj mi dzy sob i z cia ami nie nale cymi do uk adu za pomoc PRAWA ZACHOWANIA Podstawowe terminy Cia a tworz ce uk ad mechaniczny oddzia ywuj mi dzy sob i z cia ami nie nale cymi do uk adu za pomoc a) si wewn trznych - si dzia aj cych na dane cia o ze strony innych

Bardziej szczegółowo

1. Proszę krótko scharakteryzować firmę którą założyła Pani/Pana podgrupa, w zakresie: a) nazwa, status prawny, siedziba, zasady zarządzania (5 pkt.

1. Proszę krótko scharakteryzować firmę którą założyła Pani/Pana podgrupa, w zakresie: a) nazwa, status prawny, siedziba, zasady zarządzania (5 pkt. 1. Proszę krótko scharakteryzować firmę którą założyła Pani/Pana podgrupa, w zakresie: a) nazwa, status prawny, siedziba, zasady zarządzania (5 pkt.) b) produkt i najważniejsze parametry oraz metodyki

Bardziej szczegółowo

Waldemar Szuchta Naczelnik Urzędu Skarbowego Wrocław Fabryczna we Wrocławiu

Waldemar Szuchta Naczelnik Urzędu Skarbowego Wrocław Fabryczna we Wrocławiu 1 P/08/139 LWR 41022-1/2008 Pan Wrocław, dnia 5 5 września 2008r. Waldemar Szuchta Naczelnik Urzędu Skarbowego Wrocław Fabryczna we Wrocławiu WYSTĄPIENIE POKONTROLNE Na podstawie art. 2 ust. 1 ustawy z

Bardziej szczegółowo

Od redakcji. Symbolem oznaczono zadania wykraczające poza zakres materiału omówionego w podręczniku Fizyka z plusem cz. 2.

Od redakcji. Symbolem oznaczono zadania wykraczające poza zakres materiału omówionego w podręczniku Fizyka z plusem cz. 2. Od redakcji Niniejszy zbiór zadań powstał z myślą o tych wszystkich, dla których rozwiązanie zadania z fizyki nie polega wyłącznie na mechanicznym przekształceniu wzorów i podstawieniu do nich danych.

Bardziej szczegółowo

KLAUZULE ARBITRAŻOWE

KLAUZULE ARBITRAŻOWE KLAUZULE ARBITRAŻOWE KLAUZULE arbitrażowe ICC Zalecane jest, aby strony chcące w swych kontraktach zawrzeć odniesienie do arbitrażu ICC, skorzystały ze standardowych klauzul, wskazanych poniżej. Standardowa

Bardziej szczegółowo

INSTRUKCJA BHP PRZY RECZNYCH PRACACH TRANSPORTOWYCH DLA PRACOWNIKÓW KUCHENKI ODDZIAŁOWEJ.

INSTRUKCJA BHP PRZY RECZNYCH PRACACH TRANSPORTOWYCH DLA PRACOWNIKÓW KUCHENKI ODDZIAŁOWEJ. INSTRUKCJA BHP PRZY RECZNYCH PRACACH TRANSPORTOWYCH DLA PRACOWNIKÓW KUCHENKI ODDZIAŁOWEJ. I. UWAGI OGÓLNE. 1. Dostarczanie posiłków, ich przechowywanie i dystrybucja musza odbywać się w warunkach zapewniających

Bardziej szczegółowo

Zmiany pozycji techniki

Zmiany pozycji techniki ROZDZIAŁ 3 Zmiany pozycji techniki Jak zmieniać pozycje chorego w łóżku W celu zapewnienia choremu komfortu oraz w celu zapobieżenia odleżynom konieczne jest m.in. stosowanie zmian pozycji ciała chorego

Bardziej szczegółowo

CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA WAD KOŃCZYN DOLNYCH U DZIECI I MŁODZIEŻY A FREQUENCY APPEARANCE DEFECTS OF LEGS BY CHILDREN AND ADOLESCENT

CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA WAD KOŃCZYN DOLNYCH U DZIECI I MŁODZIEŻY A FREQUENCY APPEARANCE DEFECTS OF LEGS BY CHILDREN AND ADOLESCENT Zeszyty Naukowe Wyższej Szkoły Pedagogiki i Administracji w Poznaniu Nr 3 2007 Grażyna Szypuła, Magdalena Rusin Bielski Szkolny Ośrodek Gimnastyki Korekcyjno-Kompensacyjnej im. R. Liszki w Bielsku-Białej

Bardziej szczegółowo

Prezentacja dotycząca sytuacji kobiet w regionie Kalabria (Włochy)

Prezentacja dotycząca sytuacji kobiet w regionie Kalabria (Włochy) Prezentacja dotycząca sytuacji kobiet w regionie Kalabria (Włochy) Położone w głębi lądu obszary Kalabrii znacznie się wyludniają. Zjawisko to dotyczy całego regionu. Do lat 50. XX wieku przyrost naturalny

Bardziej szczegółowo

AUTOR MAGDALENA LACH

AUTOR MAGDALENA LACH PRZEMYSŁY KREATYWNE W POLSCE ANALIZA LICZEBNOŚCI AUTOR MAGDALENA LACH WARSZAWA, 2014 Wstęp Celem raportu jest przedstawienie zmian liczby podmiotów sektora kreatywnego na obszarze Polski w latach 2009

Bardziej szczegółowo

2) Drugim Roku Programu rozumie się przez to okres od 1 stycznia 2017 roku do 31 grudnia 2017 roku.

2) Drugim Roku Programu rozumie się przez to okres od 1 stycznia 2017 roku do 31 grudnia 2017 roku. REGULAMIN PROGRAMU OPCJI MENEDŻERSKICH W SPÓŁCE POD FIRMĄ 4FUN MEDIA SPÓŁKA AKCYJNA Z SIEDZIBĄ W WARSZAWIE W LATACH 2016-2018 1. Ilekroć w niniejszym Regulaminie mowa o: 1) Akcjach rozumie się przez to

Bardziej szczegółowo

Piotr Błędowski Instytut Gospodarstwa Społecznego Szkoła Główna Handlowa. Warszawa, 18.11.2010 r.

Piotr Błędowski Instytut Gospodarstwa Społecznego Szkoła Główna Handlowa. Warszawa, 18.11.2010 r. Zadania polityki pomocy społecznej i polityki rynku pracy w zwalczaniu wykluczenia społecznego Piotr Błędowski Instytut Gospodarstwa Społecznego Szkoła Główna Handlowa Warszawa, 18.11.2010 r. Piotr B dowski2010

Bardziej szczegółowo