(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/GB03/004597

Transkrypt

1 PL B1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATETOWY (1) PL (11) (21) umer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/GB03/00457 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO04/03722 (13) B1 (51) Int.Cl. A61K 47/ ( ) A61K 47/02 ( ) A61K 47/22 ( ) A61K 31/765 ( ) A61P 1/00 ( ) (54) Sucha kompozycja do zmieszania z wodą, zestaw zawierający składniki suchej kompozycji, wodny roztwór suchej kompozycji i zastosowanie suchej kompozycji do wytwarzania leku do oczyszczania okrężnicy ssaka (30) Pierwszeństwo: , GB, (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 22/05 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 02/14 (73) Uprawniony z patentu: ORGIE BV, Amsterdam, L (72) Twórca(y) wynalazku: ORMA BARRAS, Chilton, GB IA DAVID COX, Uxbridge, GB ALEX UGAR, Wigton, GB MARC HALPHE, Uxbridge, GB (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Aleksandra Twardowska

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku są sucha kompozycja do zmieszania z wodą, zestaw zawierający składniki suchej kompozycji, wodny roztwór suchej kompozycji i zastosowanie suchej kompozycji do wytwarzania leku do oczyszczania okrężnicy ssaka. Oczyszczanie okrężnicy wykonuje się przed wieloma zabiegami diagnostycznymi i chirurgicznymi, np. przed wziernikowaniem okrężnicy, wlewem doodbytniczym kontrastu lub zabiegiem operacyjnym okrężnicy. Znajduje ono także zastosowanie do zapobiegania infekcjom po zabiegu operacyjnym na dolnym odcinku przewodu pokarmowego. Oczyszczanie okrężnicy nosi także nazwę opróżniania. Znane są różne sposoby oczyszczania okrężnicy. Tradycyjnie stosuje się odpowiednią zmianę diety, środki rozwalniające, środki przeczyszczające i lewatywy (Thomas, G. i in., Gastroenterology, 182, 82, ). Stosuje się także roztwory fosforanu sodu (Clarkston, W.K. i in., Gastrointestinal Endoscopy, 16, 43, 43-48) oraz roztwory cytrynianu magnezu/pikosiarczanu sodu (Regev, A. i in., Am. J. Gastroenterol., 18, 3, ). Wymienione sposoby mają różne wady. Zmiana diety i zastosowanie środków rozwalniających są czasochłonne; lewatywy są nieprzyjemne dla pacjenta; a po zastosowaniu środków przeczyszczających, lewatyw i roztworów fosforanu sodu może wystąpić niebezpieczna dla zdrowia utrata soli i wody. Roztwory fosforanu sodu, takie jak dostępne z C.B. Fleet Company Inc. (4615 Murray Place, PO Box 1134, Lynchburg, Virginia 24506, USA) pod nazwą handlową Phospho-soda są roztworami hiperosmotycznymi, które zwiększają zatrzymywanie wody w jelitach, tym samym wspomagając ruch perystaltyczny jelit. Phospho-soda zawiera, na 5 ml, 2,4 g monohydratu jednozasadowego fosforanu sodu z 0, g heptahydratu dwuzasadowego fosforanu sodu w buforowanym roztworze wodnym. Typowo dorosłemu pacjentowi podaje się 20 do 45 ml, a następnie dużą ilość wody do popicia. Jeśli pacjent nie wypije wody, podwyższone poziomy osoczowe sodu i fosforanu mogą doprowadzić do poważnych zaburzeń pracy nerek. Ryzyko tych działań niepożądanych sprawia, że podczas podawania preparatu Phospho-soda konieczny jest bezpośredni nadzór medyczny. Inne podejście do oczyszczania okrężnicy obejmuje ortostatyczne płukanie jelit, w którym pacjentowi podaje się dużą objętość roztworu elektrolitu, albo do wypicia lub we wlewie przez zgłębnik nosowo-żołądkowy. Takie roztwory płuczące są także znane jako roztwory do płukania jelit. Spożycie roztworu prowadzi do biegunki, a zatem oczyszczenia okrężnicy. Sposób ten jest na ogół szybszy niż rozwiązania tradycyjne. Wcześniej głównym składnikiem roztworów płuczących był chlorek sodu. Jednakże, absorpcja do krwiobiegu w jelicie pacjenta znaczących ilości takich roztworów płuczących na bazie solanki powoduje gwałtowny wzrost objętości wewnątrznaczyniowej, co skutkuje u niektórych pacjentów poważnymi powikłaniami. W roku 180 Davis i in. opracowali roztwór płuczący, charakteryzujący się minimalną absorpcją lub sekrecją wody i elektrolitów (Davis G.R. i in., Gastroenterology, 180, 78, 1-5). Roztwór zawierał siarczan sodu i glikol polietylenowy. Jony siarczanowe są słabo absorbowane w jelicie. W efekcie absorpcja sodu jest znacznie zmniejszona, jeśli dominującym przeciw-anionem występującym w roztworze płuczącym w jelicie jest siarczan, a nie chlorek lub wodorowęglan. Oprócz siarczanu sodu (40,0 mm, 5,68 g/l), roztwór opisany przez Davis'a i in. zawierał chlorek sodu (25 mm, 1,463 g/l), chlorek potasu ( mm, 0,745 g/l), wodorowęglan sodu (20 mm, 1,680 g/l), glikol polietylenowy (PEG 4000 ęcarbowaxę, 64 g/l) i wodę. Roztwór podawano w ilości 4 litrów. Wykazano, że roztwór skutecznie oczyszcza przewód pokarmowy i jest on obecnie dostępny w handlu pod nazwą GoLYTELY (Braintree Laboratories Inc, Braintree, Massachusetts, U.S.A.). Dostępna w handlu kompozycja GoLYTELY, także znana jako Klean Prep, dostępna od sierpnia 16 i w czasie dokonania niniejszego zgłoszenia, ma postać suchego proszku zawierającego siarczan sodu (40,0 mm, 5,685 g/l), chlorek sodu (25 mm, 1,464 g/l), chlorek potasu ( mm, 0, 743 g/l), wodorowęglan sodu (20 mm, 1,685 g/l) i glikol polietylenowy PEG 3350 (5 g/l) do rozprowadzania wodą do 4 litrów. GoLYTELY jest także dostępny jako roztwór wodny. Roztwór GoLYTELY, aczkolwiek skuteczny, ma bardzo słony smak, trudny do zaakceptowania przez pacjenta. Typowo kompozycja ma postać roztworu wodnego o objętości czterech lub więcej litrów, i istotne jest aby pacjent przyjął całą zalecaną objętość. Przyjęcie na raz tak dużej objętości jest także trudne do zaakceptowania przez pacjenta.

3 PL B1 3 Fordtran i in. (WO 87/00754) opracowali następnie zredukowany roztwór siarczanu sodu (RSS) zawierający zamiast siarczanu sodu względnie dużą ilość glikolu polietylenowego (75 do 300 g/l). Korzystny roztwór, ujawniony w zgłoszeniu międzynarodowym WO 87/00754, zawiera PEG 3350 (120 g/l), wodorowęglan sodu (1,68 g/l), chlorek potasu (0,74 g/l) i chlorek sodu (1,46 g/l) i także podaje się go w ilości 4 litrów. Roztwór bardzo podobny do korzystnego roztworu według zgłoszenia międzynarodowego WO 87/00754 jest sprzedawany przez Braintree Laboratories Inc (Braintree, Massachusetts, U.S.A.) pod nazwą ulytely (początkowo także pod nazwą GoLYTELY-RSS). W swoim składzie ulytely zawiera PEG 3350 (5 g/l), wodorowęglan sodu (1,43 g/l), chlorek potasu (0,37 g/l) i chlorek sodu (2,80 g/l) i ma postać suchego proszku do rozprowadzania wodą do objętości 4 litrów. Roztwory GoLYTELY i ulytely, choć są skuteczne w oczyszczaniu okrężnicy w warunkach klinicznych, należy podawać w dużych ilościach, typowo czterech litrów. Przyjęcie takiej objętości roztworu do płukania jelit jest na ogół nieprzyjemne lub nawet niemożliwe dla wielu pacjentów, może prowadzić do odruchów wymiotnych i jest czasochłonne. Pomimo braku siarczanu sodu w ulytely, zarówno ulytely i GoLYTELY mają nieprzyjemny słony smak. ieprzyjemny smak zaostrza problem zdyscyplinowania pacjenta, szczególnie gdy pacjent nie przebywa pod nadzorem medycznym. W zgłoszeniu międzynarodowym WO 8/0565 (Borody) ujawniono ortostatyczny roztwór płuczący zawierający glikol polietylenowy, elektrolity i od 0,25 do 50 g/l kwasu askorbinowego (witamina C) lub jego soli. Obecność kwasu askorbinowego lub jego soli ma na celu zmniejszenie wymaganej objętości roztworu do 3 litrów lub mniejszej. Podczas gdy około 3 g kwasu askorbinowego może zostać zaadsorbowane w jelitach (Hornig, D. i in., Int. J. Vit. utr. Res., 180, 50, 30) nadmiarowa ilość kwasu askorbinowego, jak to opisano w zgłoszeniu międzynarodowym WO 8/0565, powoduje biegunkę i hamowanie powstawania gazu bakteryjnego i namnażania się bakterii. Stwierdzono także, że kwas askorbinowy ułatwia przyjęcie roztworu płuczącego, ponieważ jego przyjemny kwaskowy smak maskuje zwykle mdlący słony smak roztworu glikolu polietylenowego. W zgłoszeniu patentowym EP opisano kompozycję do płukania jelit, która zawiera co najmniej jeden rozpuszczalny w wodzie polimer glikol polietylenowy, dekstran, dekstrynę, hydroksyetylowaną skrobię, polidekstrozę, gumę arabską, pululan i pektynę; sól sodową kwasu organicznego; sól potasową kwasu organicznego; chlorek sodu; chlorek potasu i siarczan sodu, i opisana jest określonym wzorem, w którym całkowita zawartość jonów potasu w kompozycji zawarta jest w przedziale od 2 do 12 meq. Kompozycja do płukania jelit jest w formie łatwego do przygotowania roztworu dojelitowego, łatwego do przyjmowania przez pacjentów, o ograniczonej absorpcji wody, nie wywiera wpływu na równowagę elektrolityczną w żywym organizmie ze bardzo dobrym efektem oczyszczającym, nie zawiera jonów wodorowęglanu, i w związku z tym jest farmaceutycznie stabilny i może być przechowywany przez długi czas. Roztwory opisane przez Borody'ego zawierają glikol polietylenowy (korzystnie PEG 3350 lub PEG 4000) w stężeniu g/litr razem z nieorganicznymi elektrolitami (chlorkiem sodu, chlorkiem potasu, wodorowęglanem sodu i siarczanem sodu). W dowolnym wyszczególnionym roztworze, ilość PEG reguluje się tak, aby osmolarność roztworu wynosiła w przybliżeniu 28 mosmoli/l (tj. roztwór był izotoniczny). Osmolarność roztworu można zmierzyć stosując typowe techniki laboratoryjne. Osmolarność można też obliczyć znając składniki roztworu. Szczegóły obliczania osmolarności podano w dalszej części opisu. Preparat opisany przez Borody'ego jest dostępny w handlu w Australii od ponad lat pod nazwą handlową GLYCOPREP C (Pharmatel). Sucha kompozycja GLYCOPREP C zawiera PEG 3350 (53 g/l), chlorek sodu (2,63 g/l), chlorek potasu (0,743 g/l), siarczan sodu (5,6 g/l), kwas askorbinowy (6 g/l), aspartam (0,360 g/l), kwas cytrynowy (0,00 g/l) i aromat cytrynowy (0, 00 g/l). a ogół podaje się 3 litry roztworu. Podczas gdy dodanie kwasu askorbinowego do pewnego stopnia ulepsza preparat jelitowy, to jednakże ten preparat należy podawać w ilości w przybliżeniu 3 litrów. Przyjęcie takiej objętości roztworu do płukania jelit jest nadal zazwyczaj nieprzyjemne lub, dla niektórych pacjentów, nawet niemożliwe, może prowadzić do odruchów wymiotnych oraz jest czasochłonne. Zgodnie z tym nadal istnieje zapotrzebowanie na roztwory płuczące o przyjemniejszym smaku, które byłyby skuteczne po podaniu w mniejszej objętości. Oczyszczenie okrężnicy przeprowadza się przed wieloma zabiegami chirurgicznymi lub diagnostycznymi obejmującymi wziernikowanie okrężnicy, wlew doodbytniczy kontrastu, wziernikowanie esicy i zabieg operacyjny okrężnicy. Pożądane jest aby zabieg oczyszczania okrężnicy mógł pacjent

4 4 PL B1 wykonać samodzielnie, bez nadzoru medycznego, w domu przed przybyciem do szpitala lub przed planowanym zabiegiem operacyjnym, tj. chirurgicznym lub diagnostycznym. Istotne jest odpowiednie zdyscyplinowanie pacjenta bez nadzoru medycznego, aby stopień oczyszczenia okrężnicy był zadowalający. Kompozycje znane w stanie techniki zestawiono w tablicy 1. W tej tablicy wskazane ilości odpowiadają ilościom na litr roztworu wodnego. W tablicy podano także obliczoną osmolarność roztworów (w mosmolach/l) razem z zalecaną dawką (w litrach). Preparat PEG g T a b l i c a 1: Znane kompozycje do oczyszczania okrężnicy a 2SO 4 g ahco 3 g GoLYTELY 60 5,7 1,3 1,46 0, ulytely 5-1,43 2,8 0, Glycoprep C 53 5,6-2,63 0,74 6, acl g KCl g Vit C g Osm Objętość I Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że roztwór oczyszczający zawierający siarczan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, kwas askorbinowy i/lub jedną lub więcej jego soli, względnie dużą ilość PEG i, ewentualnie, dodatkowe elektrolity, ma skuteczne działanie oczyszczające po podaniu w małej objętości i jest przyjemny w smaku. Roztwór oczyszczający zawierający kompozycję według wynalazku zapewnia zadowalające oczyszczenie okrężnicy po zastosowaniu w ilości w przybliżeniu 2 litrów. Typowe roztwory oczyszczające trzeba podawać w ilości co najmniej 3 do 4 litrów. Wiadomo, że PEG przyczynia się do powstawania biegunki poprzez zwiększenie złej absorpcji elektrolitów. Jednakże obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że roztwór oczyszczający, który zawiera siarczan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, kwas askorbinowy i/lub jedną lub więcej jego soli, względnie dużą ilość PEG i, ewentualnie, dodatkowe elektrolity, ma silne działanie oczyszczające lub przeczyszczające. Zatem stwierdzono, że wystarczająca jest mniejsza objętość tego roztworu, a roztwór pozostaje przyjemny w smaku. Roztwór oczyszczający zapewnia zadowalające oczyszczenie okrężnicy, np. do wziernikowania okrężnicy, po zastosowaniu w ilości w przybliżeniu 2 litrów. Przedmiotem wynalazku jest sucha kompozycja do zmieszania z wodą, charakteryzująca się tym, że zawiera następujące składniki na litr wodnego roztworu kompozycji: a) 80 do 150 g glikolu polietylenowego (PEG), b) 3 do 20 g kwasu askorbinowego, jednej lub więcej soli kwasu askorbinowego lub mieszaniny kwasu askorbinowego i jednej lub więcej soli kwasu askorbinowego, c) 1 do 15 g siarczanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych lub mieszaniny siarczanów metalu alkalicznego lub siarczanów metalu ziem alkalicznych i d) ewentualnie jeden lub więcej elektrolitów wybranych z grupy obejmującej chlorek sodu, chlorek potasu i wodorowęglan sodu, przy czym składniki kompozycji są tak dobrane, że 1 litr przygotowanego roztworu wodnego kompozycji ma osmolarność w zakresie od 300 do 700 mosmoli/l (300 do 700 mol m -3 ). Korzystnie, gdy roztwór wodny ma osmolarność 330 mosmoli/l (300 mol m -3 ) lub wyższą. Korzystnie, gdy roztwór wodny ma osmolarność w zakresie 550 mosmoli/l (550 mol m -3 ) lub mniejszą. Korzystnie, gdy glikol polietylenowy ma średnią masę cząsteczkową 2000 daltonów lub więcej. Korzystnie, gdy glikol polietylenowy ma średnią masę cząsteczkową 4500 lub mniej. Korzystnie, gdy glikol polietylenowy ma średnią masę cząsteczkową 3350 lub Korzystnie, gdy kompozycja zawiera 0 g lub więcej glikolu polietylenowego (PEG) na litr. Korzystnie, gdy kompozycja zawiera 125 g lub mniej glikolu polietylenowego (PEG) na litr. Korzystnie, gdy kompozycja zawiera 0 g glikolu polietylenowego (PEG) na litr. Korzystnie, gdy kompozycja zawiera siarczan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych lub mieszaninę siarczanów metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych w ilości 3 g lub więcej na litr. Korzystnie, gdy kompozycja zawiera siarczan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych lub mieszaninę siarczanów metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych w ilości g lub mniej na litr.

5 PL B1 5 Korzystnie, gdy kompozycja zawiera siarczan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych lub mieszaninę siarczanów metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych w ilości 7,5 g na litr. Korzystnie, gdy metal alkaliczny lub metal ziem alkalicznych stanowi magnez. Korzystnie, gdy metal alkaliczny lub metal ziem alkalicznych stanowi sód. Korzystnie, gdy kompozycja zawiera chlorek sodu. Korzystnie, gdy kompozycja zawiera chlorek sodu w ilości 2 g lub więcej na litr. Korzystnie, gdy kompozycja zawiera chlorek potasu. Korzystnie, gdy kompozycja zawiera chlorek potasu w ilości od 0,5 g lub więcej na litr. Korzystnie, gdy kompozycja zawiera kwas askorbinowy lub jego sól w ilości 5 g lub więcej na litr. Korzystnie, gdy kompozycja zawiera kwas askorbinowy lub jego sól w ilości 15 g lub mniej na litr. Korzystnie, gdy kompozycja zawiera kwas askorbinowy i jego sól. Korzystnie, gdy kompozycja zawiera kwas askorbinowy i jego sól w stosunku wagowym w zakresie od 1: do :1. Korzystnie, gdy kompozycja zawiera kwas askorbinowy i jego sól w stosunku wagowym w zakresie od 2:8 do 8:2. Korzystnie, gdy kompozycja zawiera kwas askorbinowy i jego sól w stosunku wagowym w zakresie od 3:7 do 7:3. Korzystnie, gdy kompozycja zawiera kwas askorbinowy i jego sól w stosunku wagowym w zakresie od 4:6 do 6:4. Korzystnie, gdy sól kwasu askorbinowego stanowi sól metalu alkalicznego lub sól metalu ziem alkalicznych. Korzystnie, gdy sól kwasu askorbinowego jest wybrana spośród grupy obejmującej askorbinian sodu, askorbinian potasu, askorbinian magnezu i askorbinian wapnia. Korzystnie, gdy kompozycja zawiera askorbinian sodu. Korzystnie, gdy ponadto kompozycja zawiera substancję smakową. Korzystnie, gdy jako substancję smakową kompozycja zawiera aromat cytrynowy. Korzystnie, gdy kompozycja zawiera ponadto substancję słodzącą, która nie stanowi substratu dla bakterii bytujących w jelicie. Korzystnie, gdy substancja słodząca jest wybrana z grupy obejmującej aspartam, acesulfam K, sacharynę lub ich mieszaninę. Korzystnie, gdy obecny jest kwas cytrynowy. Korzystnie, gdy kwas askorbinowy i/lub sól kwasu askorbinowego są powlekane. Korzystnie, gdy na litr przygotowanego z niej roztworu wodnego zawiera 0 do 125 g glikolu polietylenowego PEG 3350 lub PEG Korzystnie, gdy na litr przygotowanego z niej roztworu wodnego zawiera 5 do 15 g składnika askorbinianowego zawierającego kwas askorbinowy i askorbinian sodu w proporcji wagowej od 3:7 do 7:3. Korzystnie, gdy na litr przygotowanego z niej roztworu wodnego zawiera 5 do g siarczanu sodu. Korzystnie, gdy na litr przygotowanego z niej roztworu wodnego zawiera 2 do 4 g chlorku sodu. Korzystnie, gdy na litr przygotowanego z niej roztworu wodnego zawiera 0,7 do 1,3 g chlorku potasu. Korzystnie, gdy zawiera dwie saszetki o składzie: Saszetka 1 Glikol polietylenowy PEG 3350 Siarczan sodu Chlorek sodu Chlorek potasu Aspartam Acesulfam K Aromat Cytrynowy 0,000 g 7,500 g 2,61 g 1,015 g 0,233 g 0,117 g 0,340 g

6 6 PL B1 Saszetka 2 Kwas askorbinowy Askorbinian sodu 4,700 g 5,00 g Korzystnie, gdy kompozycja znajduje się w saszetce. Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sucha kompozycja obejmująca 2 porcje charakteryzująca się tym, że w pierwszej porcji jest kompozycja jak określono powyżej do przygotowania pierwszego roztworu oczyszczającego okrężnicę zawierającego glikol polietylenowy (PEG), i w drugiej porcji jest kompozycja jak określono powyżej do przygotowania drugiego roztworu oczyszczającego okrężnicę zawierającego glikol polietylenowy (PEG). Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zestaw zawierający składniki suchej kompozycji jak określono powyżej charakteryzujący się tym, że zawiera co najmniej dwie części, w których kwas askorbinowy i/lub jego sole są spakowane w pierwszą część a pozostałe składniki są spakowane w drugą część. Kolejnym przedmiotem wynalazku jest wodny roztwór suchej kompozycji jak określono powyżej. Korzystnie, gdy roztwór stosowany jest do oczyszczania okrężnicy ssaka. Korzystnie, gdy stosowany jest jako roztwór do oczyszczania okrężnicy. Korzystnie, gdy roztwór jest podawany doustnie. Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie suchej kompozycji lub roztworu jak określono powyżej do wytwarzania leku do oczyszczania okrężnicy ssaka. Roztwór oczyszczający obejmujący roztwór wodny suchej kompozycji według wynalazku, która zawiera podane wyżej składniki w podanych wyżej ilościach, o osmolarności w określonym powyżej zakresie i objętości od 0,5 I do 5 I. Roztwory według wynalazku nie są izotoniczne, tj. nie mają takiego samego ciśnienia osmotycznego jak krew w układzie naczyniowym jelit. Te roztwory są jednakże w przybliżeniu izoosmolarne, co oznacza, że roztwór wydalony przez pacjenta ma w zasadzie taką samą zawartość jonów jak roztwór przyjęty. W konsekwencji, nie następuje znacząca zmiana wartości netto poziomu jonów we krwi pacjenta. Osmolarność roztworu jest liczbą niepodzielnych cząstek rozpuszczonych w roztworze. Dla substancji, która pozostaje całkowicie zasocjowana jako jednostka w roztworze (np. obojętna cząsteczka organiczna), osmolarność i molarność roztworu są w istocie takie same. Dla substancji, która dysocjuje w czasie rozpuszczania się (np. soli jonowej), osmolarność jest liczbą moli osobnych rozpuszczonych jednostek w roztworze po rozpuszczeniu. Osmolarność roztworu można zmierzyć stosując standardowe techniki laboratoryjne. Można ją także obliczyć znając składniki roztworu. a przykład osmolarność roztworu GoLytely można obliczyć następująco: PEG: 60 g, masa cząsteczkowa = 3350, jedna jednostka na mol w roztworze: Udział = 60/3350*1 =18,0 mosmoli/l a 2 SO 4 : 5,7 g, masa cząsteczkowa = 142, trzy jednostki na mol w roztworze: Udział = 5,7/142*3 = 120,4 mosmoli/l ahco 3 : 1,3 g, masa cząsteczkowa = 84, dwie jednostki na mol w roztworze: Udział = 1,3/84*2 =46,0 mosmoli/l acl: 1,46 g, masa cząsteczkowa = 58,5, dwie jednostki na mol w roztworze: Udział = 1,46/58,5*2 =50,0 mosmoli/l KCl: 0,75 g, masa cząsteczkowa = 74,5, dwie jednostki na mol w roztworze: Udział = 0,75/74,5*2 = 20,1 mosmoli Osmolarność ogółem = 255 mosmoli/l W pewnych przypadkach obliczona osmolarność nie jest równa osmolarności zmierzonej. Istnieją różne możliwe tego powody, przeważnie wynikające z faktu, że liczba wolnych jednostek rozpuszczonych w roztworze nie jest dokładnie taka, jaka byłaby w sytuacji idealnej. Jeśli np. występuje kilka składników, to mogą one tworzyć skupiska, co skutkuje mniejszą liczbą niezależnych rozpuszczonych jednostek niż obliczona. Ponadto, co stanowi kolejny przykład, w zależności od wartości ph roztworu, kwasy organiczne i zasady mogą być niecałkowicie zdysocjowane lub zasocjowane. Powyżej opisano już roztwór oczyszczający zawierający PEG w stężeniu ponad 0 g/l (uly- TELY). a ogół przyjmuje się, że roztwory oczyszczające muszą być izotoniczne, tj. mieć taką samą

7 PL B1 7 osmolarność jak płyn ustrojowy w jelitach. Zatem dużej ilości PEG towarzyszą małe ilości soli elektrolitowych tak, aby roztwór oczyszczający był izotoniczny. p. roztwór ulytely nie zawiera siarczanu sodu. Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że nie jest konieczne aby roztwór oczyszczający był izotoniczny, a ponadto, że roztwór hipertoniczny zawierający PEG, siarczan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, lub mieszaninę siarczanów metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, elektrolity oraz kwas askorbinowy i/lub jedną lub więcej jego soli jest skuteczniejszym roztworem oczyszczającym niż izotoniczne roztwory znane w stanie techniki. U zdrowych ochotników, po podaniu objętości 2 litrów, stwierdzono, że hipertoniczny roztwór oczyszczający według niniejszego wynalazku powoduje zwiększenie o 50% masy i objętości wydalanego stolca w porównaniu z roztworem izotonicznym nie zawierającym siarczanu sodu i kwasu askorbinowego, ale po za tym o takim samym składzie, tj. o takich samych stężeniach PEG, wodorowęglanu sodu, chlorku sodu i chlorku potasu. ie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych. Stwierdzono także, że hipertoniczny roztwór oczyszczający według wynalazku jest skuteczniejszy podawany w takiej samej objętości jak kompozycje znane w stanie techniki, które są izotoniczne i zawierają mniejszą ilość siarczanu sodu. Korzystnie osmolarność roztworu oczyszczającego według niniejszego wynalazku wynosi 330 mosmoli/l lub więcej, korzystniej 350 mosmoli/l lub więcej, jeszcze korzystniej 400 mosmoli/l lub więcej, np. 460 mosmoli/l lub więcej. Korzystnie, osmolarność roztworu oczyszczającego według niniejszego wynalazku wynosi 600 mosmoli/l lub mniej, korzystniej 550 mosmoli/l lub mniej, jeszcze korzystniej 500 mosmoli/l lub mniej, np. 470 mosmoli/l lub mniej. p. osmolarność może mieścić się w zakresie, w którym dolna granica jest wybrana spośród 330, 350, 400 i 460 mosmoli/l, a górna granica jest wybrana, niezależnie, spośród 600, 550, 500 i 470 mosmoli/l. Podczas gdy dotąd sądzono, że konieczne jest aby roztwór oczyszczający był izoosmolarny, i podejmowano szereg działań aby nadać mu taki właśnie charakter, obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że roztwory o dużej osmolarności są nie tylko bezpieczne, ale skuteczniejsze niż roztwory znane w stanie techniki, oraz że z uwagi na mniejszą objętość przyjmowanego płynu zmniejsza się prawdopodobieństwo wystąpienia wymiotów. Gdy wartość osmolarności zależy głównie od glikolu polietylenowego (PEG), podwójny efekt dużego stężenia PEG i zwiększonej osmolarności powoduje, że roztwór oczyszczający działa szybciej przy jeszcze większym bezpieczeństwie, dzięki zmniejszonym działaniom niepożądanym. Z pomiarów objętości uzyskanego eluatu wynika, że kombinacja tych dwóch efektów jest synergistyczna. Glikol polietylenowy (PEG) stosowany w kompozycji według niniejszego wynalazku korzystnie ma średnią masę cząsteczkową 2000 lub większą. Korzystnie PEG ma średnią masę cząsteczkową 2500 lub większą. Korzystnie PEG ma średnią masę cząsteczkową 4500 lub mniejszą. p. jako PEG można zastosować PEG 3350 lub PEG Ewentualnie, PEG stosowany w kompozycji według wynalazku może obejmować dwa lub więcej różnych rodzajów PEG. Kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera 0 g lub więcej PEG na litr, korzystniej 0 g lub więcej PEG na litr. Korzystnie, kompozycja według wynalazku zawiera 250 g lub mniej PEG na litr, korzystniej 150 g lub mniej PEG na litr, jeszcze korzystniej 140 g lub mniej PEG na litr, lub nawet 125 g lub mniej PEG na litr. Kompozycja według niniejszego wynalazku może np. zawierać PEG w ilości w zakresie, w którym dolna granica wynosi 0 lub 0 g na litr, a górna granica wynosi, niezależnie, 350, 250, 150 lub 125 g na litr. Kompozycja według wynalazku może np. zawierać 0 lub 125 g PEG na litr. ajkorzystniej kompozycja według wynalazku zawiera 0 g PEG na litr. Korzystnie siarczan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, lub mieszanina siarczanów metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych występuje w kompozycji oczyszczającej według wynalazku w ilości 2 g lub większej na litr, korzystniej w ilości 3 g lub większej na litr, jeszcze korzystniej w ilości 5 g lub większej na litr. Korzystnie siarczan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, lub mieszanina siarczanów metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych występuje w kompozycjach oczyszczających według wynalazku w ilości g lub mniejszej na litr, korzystniej w ilości g lub mniejszej na litr, jeszcze korzystniej w ilości 7,5 g lub mniejszej na litr. p. siarczan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, lub mieszanina siarczanów metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych może występować w ilości w zakresie, w którym dolna granica jest wybrana spośród 2, 3 i 5 g na litr, a górna granica jest wybrana, niezależnie, spośród, i 7,5 g na litr. p. siarczan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, lub mieszanina siarczanów metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych występuje w ilości 5 g lub 7,5 g na litr, najkorzystniej 7,5 g na litr.

8 8 PL B1 Metalem alkalicznym lub metalem ziem alkalicznych może być np. sód, magnez lub wapń. a ogół korzystny jest sód, ale można stosować także magnez lub wapń. Kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera chlorek sodu. Chlorek sodu korzystnie występuje w ilości 0,5 g lub większej na litr, korzystniej 1 g lub większej na litr, jeszcze korzystniej w ilości 2 g lub większej na litr. Chlorek sodu korzystnie występuje w ilości 7 g lub mniejszej na litr, korzystniej 5 g lub mniejszej na litr, jeszcze korzystniej w ilości 4 g lub mniejszej na litr. p. chlorek sodu może występować w ilości w zakresie, w którym dolna granica jest wybrana spośród 0,5, 1 i 2 g na litr, a górna granica jest wybrana, niezależnie, spośród 7, 5 i 4 g na litr. Kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera chlorek potasu. Korzystnie chlorek potasu występuje w ilości 0,2 g lub większej na litr, korzystniej w ilości 0,5 g lub większej na litr, najkorzystniej w ilości 0,7 g lub większej na litr. Korzystnie chlorek potasu występuje w ilości 4 g lub mniejszej na litr, korzystniej w ilości 2 g lub mniejszej na litr, najkorzystniej w ilości 1,3 g lub mniejszej na litr. p. chlorek potasu może występować w ilości w zakresie, w którym dolna granica jest wybrana spośród 0,2, 0,5 i 0,7 g na litr, a górna granica jest wybrana, niezależnie, spośród 4, 2, i 1,3 g na litr. Kompozycja według wynalazku może zawierać wodorowęglan sodu. Po dodaniu wody do kompozycji zawierającej kwas askorbinowy i wodorowęglan, w wyniku reakcji pomiędzy wodorowęglanem sodu i kwasami, jony wodorowęglanowe na ogół ulegają degradacji, z towarzyszącym powstawaniem CO 2. Taka sama reakcja może wystąpić w kompozycji suchego proszku, jeśli zawiera ona małe ilości wilgoci, np. z otoczenia. Reakcji pomiędzy wodorowęglanem i kwasem askorbinowym w kompozycji suchego proszku można zapobiec, jeśli zastosuje się powlekany kwas askorbinowy. Reakcji można także zapobiec poprzez zapakowanie suchej kompozycji w dwa oddzielne pojemniki tak, aby wodorowęglan i kwas askorbinowy nie pozostawały ze sobą w kontakcie. Stosowany tu termin źródło kwasu askorbinowego w odniesieniu do kompozycji według niniejszego wynalazku obejmuje kwas askorbinowy, jedną lub więcej jego soli, lub mieszaninę kwasu askorbinowego i jednej lub więcej jego soli. Źródło kwasu askorbinowego występuje w kompozycji według wynalazku w ilości od 3-20 g na litr roztworu. Korzystnie źródło kwasu askorbinowego występuje w ilości 4 g lub większej na litr, korzystniej w ilości 5 g lub większej na litr. Korzystnie źródło kwasu askorbinowego występuje w ilości 15 g lub mniejszej na litr, korzystniej w ilości g lub mniejszej na litr. p. źródło kwasu askorbinowego może występować w ilości w zakresie, w którym dolna granica wynosi 4 lub 5 g na litr, a górna granica wynosi, niezależnie, 15 lub g na litr. p. źródło kwasu askorbinowego występuje w ilości 5 do g na litr, np. 5 lub g na litr. Korzystne sole kwasu askorbinowego obejmują sole metalu alkalicznego i metalu ziem alkalicznych, np. askorbinian sodu, askorbinian potasu, askorbinian magnezu i askorbinian wapnia. Szczególnie korzystną solą kwasu askorbinowego jest askorbinian sodu. Korzystnie źródło kwasu askorbinowego zawiera i kwas askorbinowy, i jedną lub więcej jego soli. Korzystnie kwas askorbinowy i jego sól (sole) występują w stosunku wagowym w zakresie od 1: do :1. Kwas askorbinowy i jego sole można, w praktyce, stosować jako hydraty. Jeśli stosuje się hydrat, to masa i/lub stosunek wagowy tu wymienione odpowiadają masie i/lub stosunkowi wagowemu kwasu askorbinowego lub jego soli bez wody hydratacyjnej. Korzystnie kwas askorbinowy i jego sól (sole) występują w stosunku wagowym w zakresie od 2:8 do 8:2, korzystniej 3:7 do 7:3, jeszcze korzystniej 4:6 do 6:4, np. 4,7 do 5,. Wiadomo, że poziom jonów wodorowęglanowych w osoczu może obniżyć się po zastosowaniu roztworów oczyszczających na bazie 0,% solanki lub 7,2% mannitolu nie zawierających bilansującej ilości wodorowęglanów. Obniżony poziom wodorowęglanów w osoczu może mieć poważne niepożądane konsekwencje kliniczne związane ze zmniejszoną wartością ph krwi (kwasica) i będącą jej konsekwencją zmniejszoną wydajnością transportu CO 2 w krwiobiegu. Kwasica może prowadzić do osłabienia, dezorientacji, śpiączki i na końcu do śmierci. Jednakże obecnie stwierdzono, że obniżenie poziomu wodorowęglanów w osoczu jest znaczniejsze, dzięki zastosowaniu kompozycji zawierającej zarówno kwas askorbinowy, jak i jedną lub więcej jego soli. Obecność askorbinianu zwiększa osmotyczne obciążenie roztworu, a także ułatwia utrzymanie właściwego poziomu wodorowęglanów. Stanowi to kolejną zaletę kompozycji według niniejszego wynalazku. Kompozycje według wynalazku są korzystnie aromatyzowane. Substancja smakowa do zastosowania w kompozycjach według wynalazku powinna korzystnie maskować słony smak, być względnie, ale nie nadmiernie słodka, i zachowywać trwałość w kompozycji. Substancja smakowa nadaje roztworom przyjemniejszy smak, a zatem zwiększa zdyscyplinowanie pacjenta. Korzystne substancje smakowe obejmują aromat cytrynowy np. Ungerer Lemon (dostępny z Ungerer Limited, Sealand Road, Chester, England CH1 4LP) truskawkowy np. Ungerer Strawberry, grejpfrutowy np. Ungerer Gra-

9 PL B1 pefruit Flavouring Powder, czarnej porzeczki np. Ungerer Blackcurrant, ananasowy np. IFF (International Flavours and Fragrances) Pineapple Flavouring Powder oraz waniliowo/cytrynowy z limonką np. IFF Vanilla and Givaudin Roure Lemon and Limona Flav-o-lok. Te i inne odpowiednie substancje smakowe są dostępne z firmy International Flavors and Fragrances Inc. (Duddery Hill, Haverhill, Suffolk, CB 8LG, England), Ungerer & Company (Sealand Road, Chester, England CH1 4LP) Iub Firmenich (Firmenich UK Ltd., Hayes Road, Southall, Middlesex UB2 5). Korzystne substancje smakowe obejmują aromaty cytrynowy, kiwi, truskawkowy i grejpfrutowy. ajkorzystniejszą substancją smakową jest aromat cytrynowy. Korzystne kompozycje według wynalazku zawierają substancję słodzącą. Substancje słodzące na bazie cukru nie są odpowiednie, ponieważ obciążają okrężnicę nie wchłoniętymi cukrami stanowiącymi pożywkę dla bakterii. Takie cukry bakterie mogą zmetabolizować, z wytworzeniem gazów wybuchowych, takich jak wodór i metan. Obecność gazów wybuchowych w okrężnicy może być bardzo niebezpieczna, jeśli podczas wziernikowania okrężnicy lub innych zabiegów należy zastosować urządzenie elektryczne. Korzystne substancje słodzące obejmują aspartam, acesulfam K i sacharynę, lub ich kombinacje. Kwas cytrynowy może także występować jako substancja wzmacniająca smak. Kwas askorbinowy i/lub sól (sole) kwasu askorbinowego w suchej kompozycji według niniejszego wynalazku mogą być powlekane. Otoczka ułatwia zachowanie trwałości kwasu askorbinowego i/lub jego soli. Jak wskazano powyżej, kwas askorbinowy i jego sole mają zmniejszoną trwałość w obecności wilgoci. Sucha kompozycja według wynalazku może mieć postać proszku, granulatu lub dowolną inną odpowiednią postać fizyczną. Suchą kompozycję według wynalazku można skomponować jako jednostkową postać dawkowania, np. w saszetce. Korzystnie sucha kompozycja ma postać dwu lub więcej składnikową, przy czym kwas askorbinowy i/lub jego sól (sole) są pakowane oddzielnie od pozostałych składników. p. pierwszy składnik, np. w jednostkowej postaci dawkowania, np. w saszetce, może zawierać glikol polietylenowy, siarczan sodu, chlorek sodu, chlorek potasu, substancje słodzące i smakowe, a drugi składnik, np. w jednostkowej postaci dawkowania, np. w saszetce, będzie wówczas zawierał kwas askorbinowy i askorbinian sodu. Kompozycja według wynalazku może mieć postać roztworu wodnego, np. w jednym lub więcej pojemnikach, z których każdy zawiera, np. 0,5 lub 1 litr roztworu. Objętość podawanego płynu wynosiła od 1,5 do 3 litrów dla dorosłego człowieka i proporcjonalnie mniej lub więcej dla ssaka innego niż dorosły człowiek. Dokładna ilość roztworu według wynalazku do podawania będzie zależeć od leczonego pacjenta. p. mniejsza objętość roztworu oczyszczającego jest odpowiednia do podawania małym dzieciom, a większa objętość roztworu oczyszczającego jest odpowiednia do podawania pacjentom o przedłużonym czasie przejścia przez okrężnicę. Oczyszczanie okrężnicy stosowana może być przed przeprowadzeniem zabiegu diagnostycznego, terapeutycznego lub chirurgicznego na okrężnicy, odbytnicy lub odbycie, lub innej części brzucha. Zabieg diagnostyczny lub chirurgiczny może obejmować np. wziernikowanie okrężnicy, wlew doodbytniczy kontrastu, wziernikowanie esicy lub zabieg operacyjny okrężnicy. Można je także stosować w leczeniu ostrych infekcji żołądkowo-jelitowych, np. bakteryjnego lub wirusowego zapalenia żołądka i jelit. Celem takiego leczenia jest usunięcie stolca z zainfekowanej okrężnicy tak, aby zmniejszyć absorpcję toksyn i skrócić czas występowania biegunki, toksyczności, anoreksji, nudności lub wymiotów. Zastosowanie produktu przeczyszczającego po wystąpieniu biegunki, skurczów i złego samopoczucia pozwala na usunięcie z jelita zalegającej, zainfekowanej części flory jelitowej, w ten sposób skracając czas trwania infekcji. Korzystnie, całą objętość roztworu podaje się w czasie od 1 do 4 godzin. Może się to odbywać w czasie 1 do 4 godzin w sposób ciągły lub okresowo. Podczas podawania okresowego, część roztworu, typowo w przybliżeniu połowę, można podawać wieczorem przed zabiegiem diagnostycznym, terapeutycznym lub chirurgicznym, a pozostałą część w dzień zabiegu. Kompozycja do zastosowania według wynalazku ma opisane powyżej korzystne cechy kompozycji według wynalazku. ieoczekiwanie stwierdzono, że roztwór do oczyszczania okrężnicy zawierający kwas askorbinowy i jedną lub więcej sól kwasu askorbinowego wykazuje mniejsze działania niepożądane niż roztwór oczyszczający zawierający kwas askorbinowy bez jego soli. Ponadto stwierdzono, że roztwór do oczyszczania okrężnicy zawierający kwas askorbinowy i jedną lub więcej soli kwasu askorbinowego ma nawet skuteczniejsze działanie oczyszczające okrężnicę niż

10 PL B1 roztwór zawierający kwas askorbinowy bez jego soli. Stwierdzono także, że roztwory oczyszczające zawierające sól kwasu askorbinowego bez kwasu askorbinowego są mniej skuteczne niż roztwory zawierające i kwas askorbinowy, i jedną lub więcej jego soli. Poziomy osoczowe wodorowęglanów i innych anionów mogą obniżyć się podczas zastosowania roztworów oczyszczających zawierających sam kwas askorbinowy. Obecność jednej lub więcej soli kwasu askorbinowego przyczynia się do osmotycznego obciążenia roztworu i także ułatwia utrzymanie odpowiedniego poziomu wodorowęglanów w osoczu. Spadek poziomu wodorowęglanów w osoczu jest znacznie mniejszy dzięki zastosowaniu kompozycji zawierającej i kwas askorbinowy, i jedną lub więcej jego soli. Można stosować dowolną odpowiednią sól kwasu askorbinowego. Korzystne sole kwasu askorbinowego obejmują sole metalu alkalicznego i metalu ziem alkalicznych, np. askorbinian sodu, askorbinian potasu, askorbinian magnezu i askorbinian wapnia. Szczególnie korzystną solą kwasu askorbinowego jest askorbinian sodu. Korzystnie tą solą jest askorbinian sodu. Korzystnie kwas askorbinowy i jego sól (sole) występują w stosunku wagowym w zakresie od 1: do :1. Kwas askorbinowy lub jego sole mogą w praktyce być hydratowane. Jeśli stosuje się hydrat, to wymieniona tu masa i/lub stosunek wagowy odpowiadają masie i/lub stosunkowi wagowemu kwasu askorbinowego i jego soli bez wody hydratacyjnej. Korzystnie kwas askorbinowy i jego sól występują w stosunku wagowym w zakresie 2:8 do 8:2, korzystniej 3:7 do 7:3, jeszcze korzystniej 4:6 do 6:4, np. 4,7:5,. Kompozycja według wynalazku zawierająca kwas askorbinowy i jedną lub więcej jego soli korzystnie ponadto zawiera jeden lub więcej elektrolitów wybranych z grupy obejmującej chlorek sodu, chlorek potasu, wodorowęglan sodu i siarczan sodu. Kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera siarczan sodu. Kompozycja według wynalazku opisana powyżej może mieć postać roztworu wodnego lub suchej kompozycji do przygotowania roztworu. W takim suchym preparacie, kwas askorbinowy i/lub sól (sole) kwasu askorbinowego mogą być powlekane. Taka otoczka ułatwia zachowanie trwałości kwasu askorbinowego lub jego soli. Kwas askorbinowy i jego sole mają bowiem zmniejszoną trwałość w obecności wilgoci. Sucha kompozycja może mieć jednostkową postać dawkowania, np. w saszetce. Sucha kompozycja może mieć postać dwu lub więcej składnikową, przy czym kwas askorbinowy i/lub jego sól (sole) są pakowane oddzielnie od pozostałych składników. p. pierwsza jednostkowa postać dawkowania, np. pierwsza saszetka, może zawierać glikol polietylenowy, siarczan sodu, chlorek sodu, chlorek potasu, substancje słodzące i smakowe, a druga jednostkowa postać dawkowania, np. druga saszetka, może zawierać kwas askorbinowy i askorbinian sodu. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest ponadto sposób oczyszczania okrężnicy ssaka, obejmujący podawanie doustne ssakowi preparatu zawierającego, na litr, następujące składniki: - 30 do 350 g glikolu polietylenowego, - 3 do 20 g mieszaniny kwasu askorbinowego i soli kwasu askorbinowego, - ewentualnie jeden lub więcej elektrolitów wybranych z grupy obejmującej chlorek sodu, chlorek potasu, wodorowęglan sodu i siarczany metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, objętość podawanej kompozycji wynosi od 1,5 do 4 litrów dla dorosłego człowieka i proporcjonalnie mniej lub więcej dla ssaka innego niż dorosły człowiek. Dokładna ilość roztworu do podawania będzie zależeć od leczonego pacjenta. p. mniejsza dawka roztworu oczyszczającego jest odpowiednia w leczeniu małych dzieci, a większa dawka roztworu oczyszczającego jest odpowiednia do podawania pacjentom z przedłużonym czasem przejścia przez okrężnicę. Sposób według niniejszego wynalazku można stosować do oczyszczania okrężnicy przed przeprowadzeniem zabiegu diagnostycznego, terapeutycznego lub chirurgicznego na okrężnicy, odbytnicy lub odbycie lub innej części brzucha. Zabiegiem diagnostycznym lub chirurgicznym może być np. wziernikowanie okrężnicy, wlew doodbytniczy kontrastu, wziernikowanie esicy lub zabieg operacyjny okrężnicy. Sposób według niniejszego wynalazku można także stosować w leczeniu ostrych infekcji żołądkowo-jelitowych, np. bakteryjnego lub wirusowego zapalenia żołądka i jelit. Korzystnie, całą objętość płynu podaje się w czasie od 1 do 4 godzin. Może się to odbywać w czasie 1 do 4 godzin w sposób ciągły lub okresowo. W jednym ze sposobów podawania, część roztworu, typowo w przybliżeniu połowę, można podawać wieczorem przed planowanym zabiegiem diagnostycznym, terapeutycznym lub chirurgicznym, a pozostałą część roztworu w dniu zabiegu.

11 PL B1 11 Preparat zawierający kwas askorbinowy i sól kwasu askorbinowego do zastosowania w sposobie według wynalazku ma korzystne cechy opisanego powyżej preparatu według wynalazku zawierającego odpowiedni kwas askorbinowy i sól kwasu askorbinowego. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest ponadto zastosowanie PEG do wytwarzania leku do oczyszczania okrężnicy ssaka zgodnie z reżimem podawania obejmującym kolejne etapy: a) podawania 0,5 do 3,0 litrów roztworu do oczyszczania okrężnicy zawierającego PEG (objętość V PEG ) w okresie czasu t 1 l b) podawania 0,3 do 2,0 litrów płynu klarownego (objętość V cf ) w okresie czasu t 2. Przedmiotem wynalazku jest także sposób oczyszczania okrężnicy ssaka, obejmujący podawanie doustne ssakowi w kolejnych etapach: a) 0,5 do 3,0 litrów roztworu oczyszczającego zawierającego PEG (objętość V PEG ) w okresie czasu t 1 i b) 0,3 do 2,0 litrów płynu klarownego (objętość V cf ) w okresie czasu t 2. t 1 korzystnie wynosi do 2 godzin, korzystniej do 1 godziny 30 minut, typowo w przybliżeniu jedną godzinę. t 1 wynosi korzystnie powyżej 15 minut, korzystniej powyżej 30 minut. Podobnie, t 2 wynosi korzystnie do 2 godzin, korzystniej do 1 godziny 30 minut, typowo w przybliżeniu jedną godzinę. t 2 wynosi korzystnie powyżej 15 minut, korzystniej powyżej 30 minut. Korzystnie, V PEG wynosi 500 ml lub więcej, korzystniej, V PEG wynosi 800 ml lub więcej. Korzystnie, V PEG wynosi 2000 ml lub mniej, korzystniej, V PEG wynosi 1500 ml lub mniej. p. V PEG wynosi w przybliżeniu 00 ml. Korzystnie, V cf wynosi 300 ml lub więcej, korzystniej, 400 ml lub więcej. Korzystnie, V cf wynosi 1500 ml lub mniej, korzystnie 00 ml lub mniej. p. V cf wynosi w przybliżeniu 500 ml. W praktyce, pod nadzorem medycznym w klinice, płyn klarowny można podawać aż do momentu wydalania klarownych odchodów nie zawierających żadnych substancji stałych. Stosując reżim według wynalazku nieoczekiwanie stwierdzono, że masa powstałego stolca jest większa w porównaniu ze zwykle stosowanym reżimem oczyszczania, w którym podaje się tylko roztwór do oczyszczania okrężnicy. iniejszy wynalazek jest początkiem nowego standardu, w którym zastosowanie roztworów hipertonicznych zawierających PEG razem z dodanymi elektrolitami oznacza, że dla wywołania ortostatycznego działania płuczącego pacjenci będą musieli wypić dodatkowo wodę. Po przyjęciu znacznie zmniejszonej objętości aktywnego roztworu można wypić dowolny płyn, jaki pacjent wybierze, obejmujący wodę, lemoniadę i inne. Zgodnie z założeniem Zgłaszającego całkowite osmotyczne obciążenie po spożyciu ma znaczenie w określaniu skuteczności oczyszczania okrężnicy. Stosując reżim według wynalazku, uzyskanie wymaganego osmotycznego obciążenia jest możliwe w krótszym okresie czasu, co sprawia, że początek oczyszczania następuje szybciej. Zastosowanie płynu klarownego umożliwia ocenę postępu oczyszczania okrężnicy, w tym momentu zakończenia, metodą obserwacji wydalanych odchodów. Gdy wydalane odchody są klarowne, nie ma potrzeby przyjmowania przez pacjenta kolejnych porcji płynu. Płynem klarownym może być dowolny płyn, który umożliwia obserwację wydalanych odchodów. Typowo płynem klarownym jest napój na bazie wody, obejmujący np. wodę, lemoniadę, colę, napoje na bazie syropów owocowych, klarowne soki owocowe, a nawet klarowne napoje zawierające alkohol, np. piwo. Pożądane jest aby płyn klarowny nie zawierał znacznych ilości lub w ogóle nie zawierał błonnika, ponieważ zakłóca on proces oczyszczania okrężnicy według niniejszego wynalazku. Zgodnie z tym, soki owocowe, np. sok pomarańczowy i sok z owoców kiwi, oraz napoje na bazie soków owocowych należy przed użyciem przecedzić. Zazwyczaj odpowiednie są klarowne napoje na bazie syropów owocowych, np. z syropu z limonki. Z uwagi na celowość wykluczenia napojów zawierających glukozę w celu zmniejszenia ryzyka powstawania gazów wybuchowych wodoru lub metanu w jelitach, szczególnie odpowiednie są napoje dietetyczne nie zawierające lub zawierające niewielką ilość cukru, np. napoje dla diabetyków, dietetyczna cola, dietetyczna lemoniada, dietetyczne napoje gazowane lub dietetyczne napoje na bazie syropów owocowych. a ogół im podaje się większą objętość roztworu oczyszczającego, tym powstaje większa ilość stolca. Jak to opisano wcześniej w odniesieniu do stanu techniki, 4 litry roztworu do oczyszczania okrężnicy na ogół podaje się przez ponad 3 do 4 godzin. Roztwory do oczyszczania okrężnicy na ogół mają nieprzyjemny smak i wielu pacjentów ma trudność ze spożyciem typowo zalecanej dużej ilości roztworu. Zgodnie z kolejnym aspektem niniejszego wynalazku stwierdzono, że bardzo skuteczne oczyszczanie okrężnicy można przeprowadzić przez podanie najpierw roztworu oczyszczającego, w objętości mniejszej od stosowanej w tej dziedzinie, a następnie podanie płynu klarownego.

12 12 PL B1 Odpowiednie roztwory do oczyszczania okrężnicy do zastosowania w tym sposobie obejmują w szczególności opisane powyżej roztwory do oczyszczania okrężnicy według niniejszego wynalazku. Zdyscyplinowanie pacjenta ulega poprawie, ponieważ objętość roztworu oczyszczającego, która musi być spożyta jest mniejsza niż stosowana w tej dziedzinie. W porównaniu z spożyciem roztworu oczyszczającego o objętości (V PEG + V cf ), ale zawierającej taką samą ilość całkowitą składników kompozycji, skuteczność, nieoczekiwanie, nie zmniejsza się. Sama woda nie jest aktywna jako roztwór oczyszczający. ormalnie jest ona tylko absorbowana w jelitach. Korzystnie, okrężnica oczyszcza się przed zabiegiem diagnostycznym, terapeutycznym lub chirurgicznym na okrężnicy, odbytnicy lub odbycie, lub innej części brzucha. Zabiegiem diagnostycznym lub chirurgicznym może być np. wziernikowanie okrężnicy, wlew doodbytniczy kontrastu, wziernikowanie esicy lub zabieg operacyjny okrężnicy. Wariantem dwuetapowego rozwiązania według wynalazku jest zastosowanie PEG do wytwarzania leku do oczyszczania okrężnicy pacjenta zgodnie z reżimem podawania obejmującym kolejne etapy: a) podawania 0,5 do 3,0 litrów pierwszego roztworu do oczyszczania okrężnicy zawierającego PEG (objętość V PEG ) w okresie czasu t 1, b) podawania 0,3 do 2,0 litrów płynu klarownego (objętość V cf ) w okresie czasu t 2, i c) podawania 0,5 do 3,0 litrów drugiego roztworu do oczyszczania okrężnicy zawierającego PEG (objętość V2 PEG ) w okresie czasu t 3. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest także sposób oczyszczania okrężnicy pacjenta zgodnie z reżimem podawania obejmującym kolejne etapy: a) podawania 0,5 do 3,0 litrów pierwszego roztworu do oczyszczania okrężnicy zawierającego PEG (objętość V PEG ) w okresie czasu t 1, b) podawania 0,3 do 2,0 litrów płynu klarownego (objętość V cf ) w okresie czasu t 2, i c) podawania 0,5 do 3,0 litrów drugiego roztworu do oczyszczania okrężnicy zawierającego PEG (objętość V2 PEG ) w okresie czasu t 3. Stwierdzono, że skuteczność i zdyscyplinowanie pacjenta ulegają dodatkowej poprawie, gdy roztwór do oczyszczania okrężnicy podaje się w dwóch dawkach rozdzielonych podaniem wody, w porównaniu z podawaniem pojedynczej dawki o sumarycznej objętości (tj. V PEG + V2 PEG ). Korzystnie, V PEG wynosi 500 ml lub więcej, korzystniej, V PEG wynosi 800 ml lub więcej. Korzystnie, V PEG wynosi 2000 ml lub mniej, korzystniej, V PEG wynosi 1500 ml lub mniej. p. V PEG wynosi w przybliżeniu 00 ml. Korzystnie, V2 PEG wynosi 500 ml lub więcej, korzystniej, V2 PEG wynosi 800 ml lub więcej. Korzystnie, V2 PEG wynosi 2000 ml lub mniej, korzystniej, V2 PEG wynosi 1500 ml lub mniej. p. V2 PEG wynosi w przybliżeniu 00 ml. Korzystnie, V cf wynosi 300 ml lub więcej, korzystniej, 400 ml lub więcej. Korzystnie, V cf wynosi 1500 ml lub mniej, korzystnie 00 ml lub mniej. p. V cf wynosi w przybliżeniu 500 ml. t 1 korzystnie wynosi 15 minut lub więcej, korzystniej od 30 minut lub więcej. t 1 korzystnie wynosi 2 godziny lub mniej, korzystniej 1 godzinę 30 minut lub mniej. Typowo t 1 wynosi w przybliżeniu jedną godzinę. Podobnie, t 2 wynosi korzystnie 15 minut lub więcej, korzystniej od 30 minut lub więcej. t 2 wynosi korzystnie 2 godziny lub mniej, korzystniej 1 godzinę 30 minut lub mniej. Typowo t 2 wynosi w przybliżeniu jedną godzinę. t 3 wynosi korzystnie 15 minut lub więcej, korzystniej 30 minut lub więcej. t 3 wynosi korzystnie 2 godziny lub mniej, korzystniej 1 godzinę 30 minut lub mniej. Typowo t 3 wynosi w przybliżeniu jedną godzinę. Korzystnie, po podaniu drugiej dawki roztworu do oczyszczania okrężnicy następuje podanie drugiej dawki płynu klarownego (V2 cf ) w okresie czasu t 4. Korzystnie, V2 cf wynosi 500 ml lub więcej, korzystniej, 800 ml lub więcej. Korzystnie, V2 cf wynosi 2000 ml lub mniej, korzystnie 1500 ml lub mniej. p. V2 cf wynosi w przybliżeniu 00 ml. W praktyce pod nadzorem medycznym w klinice, płyn klarowny można podawać aż do uzyskania klarownych wydalanych odchodów nie zawierających żadnych substancji stałych. t 4 korzystnie wynosi 30 minut lub więcej, korzystniej 1 godzinę lub więcej. t 4 korzystnie wynosi 3 godziny lub mniej, korzystniej 2 godziny 30 minut lub mniej. Typowo t 4 wynosi w przybliżeniu dwie godziny. Objętość powstałego stolca znacznie zwiększa się po wprowadzeniu etapów podawania płynu klarownego według wynalazku. Znacznie łatwiej pacjentowi jest zaakceptować takie leczenie. a dziewięciu ochotników, ośmiu bardziej odpowiadało podawanie roztworu oczyszczającego w dwóch dawkach przedzielonych podaniem wody niż podawanie roztworu oczyszczającego w pojedynczej większej dawce.

13 PL B1 13 Odpowiednie kompozycje do oczyszczania okrężnicy do zastosowania w sposobie według wynalazku obejmują w szczególności kompozycje według wynalazku opisane powyżej. Kompozycja może mieć postać dwu lub więcej składnikową. p. pierwszym składnikiem może być kompozycja do przygotowywania pierwszego roztworu do oczyszczania okrężnicy zawierającego PEG, a drugim składnikiem kompozycja do przygotowywania drugiego roztworu do oczyszczania okrężnicy zawierającego PEG. Korzystnie, jeden lub oba składniki zawierają kwas askorbinowy i/lub jego sól. Dwa składniki mają korzystnie jednostkową postać dawkowania, np. kompozycji w saszetce lub innym odpowiednim pojemniku. W takim układzie kwas askorbinowy i/lub jego sole korzystnie pakuje się oddzielnie od innych składników. p. pierwsza saszetka może zawierać glikol polietylenowy, siarczan sodu, chlorek sodu, chlorek potasu, substancje słodzące i smakowe, a druga saszetka może zawierać kwas askorbinowy i askorbinian sodu, przy czym z obu tych saszetek razem przygotowuje się pierwszy roztwór do oczyszczania okrężnicy. Można dołączyć trzecią saszetkę zawierającą glikol polietylenowy, siarczan sodu, chlorek sodu, chlorek potasu, substancje słodzące i smakowe, oraz czwartą saszetkę zawierającą kwas askorbinowy i askorbinian sodu, przy czym z obu tych saszetek razem przygotowuje się drugi roztwór do oczyszczania okrężnicy. Różne dwu lub więcej składnikowe układy do dostarczania kompozycji według wynalazku na ogół zawierają stosowną kompozycję w jednostkowej postaci dawkowania. Dawka jednostkowa odpowiada na ogół ilości suchej kompozycji odpowiedniej do rozprowadzenia do określonej objętości wodą. Objętość może być dowolna, np. odpowiednia do zastosowania w dwuetapowym lub wieloetapowym reżimie podawania opisanym powyżej, każda dawka jednostkowa może być odpowiednia do przygotowania całej objętości roztworu do zastosowania w jednym spośród określonych etapów oczyszczania. Alternatywnie dawka jednostkowa może być odpowiednia do przygotowania określonej objętości, np. litra roztworu oczyszczającego. Wygodną postacią leku dla pacjenta jest sucha kompozycja w zestawie, np. w pudełku, zawierającym kompozycję i instrukcje jej użycia. Kompozycja ma korzystnie jednostkową postać (postacie) dawkowania opisaną powyżej. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest także zastosowanie roztworu zawierającego kwas askorbinowy i/lub jedną lub więcej jego soli, siarczan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, względnie dużą ilość PEG i, ewentualnie, dodatkowe elektrolity do leczenia pacjentów z zaparciem, gazami jelitowymi, objawami nawracających skurczów lub podrażnieniem okołoodbytniczym. PEG jest przyjmowany w ilości 200 g lub większej dziennie, korzystnie większej niż 200 g dziennie, korzystnie większej niż 300 g dziennie, w dawkach podzielonych. Może mieć on postać stałą, którą po zawieszeniu w wodnym środowisku podaje się od 1 do 4 razy dziennie, korzystnie od 1 do 2 razy dziennie. Liczba podań dziennie zależy od stanu zaawansowania zaparcia. Badania kliniczne III fazy przeprowadzone w celu porównania skuteczności, bezpieczeństwa i akceptacji przez pacjenta kompozycji według niniejszego wynalazku (RL4) z kompozycją glikol polietylenowy + elektrolit (PEG+E) KleanPrep (także znaną jako GoLYTELY) i z roztworem fosforanu sodu (ap, także znanym jako FLEETS) wykazują skuteczność równą działaniu kompozycji PEG+E i ap, patrz Przykład 6. Ponadto, kompozycja według wynalazku była lepiej akceptowana niż PEG+E, przy czym brano pod uwagę lepszy smak i mniejszą przyjmowaną objętość. Ponadto wykazano, że RL4 jest tak bezpieczna jak PEG+E na grupie pacjentów ze zwiększonymi czynnikami ryzyka (pacjenci hospitalizowani). Ponadto porównanie z ap wykazało lepszy profil bezpieczeństwa dla kompozycji według wynalazku bez klinicznie znaczących zmian lub zaburzeń elektrolitów. Reasumując, kompozycja według wynalazku zapewnia skuteczne i bezpieczne oczyszczanie jelit przy zdyscyplinowaniu pacjenta równoważnym zastosowaniu ap. Ponadto kompozycja według wynalazku nie wymaga ograniczenia jej zastosowania u młodszych i zdrowszych pacjentów poddawanych rutynowemu wziernikowaniu okrężnicy, jak wymaga tego ap. Zgodnie z tym, kompozycję według niniejszego wynalazku można stosować do leczenia populacji pacjentów, u których nie wskazane lub niebezpieczne byłoby zastosowanie PEG+E lub, szczególnie, ap; np. w warunkach ambulatoryjnych, u pacjentów bardzo młodych i w podeszłym wieku, oraz u pacjentów chorych, u których zastosowanie szczególnie ap jest wykluczone. Przykłady P r z y k ł a d 1 Porównanie skuteczności 2-litrowych roztworów Movicol, Movicol + kwas askorbinowy oraz Movicol + kwas askorbinowy + siarczan sodu

14 14 PL B1 6 zdrowym ochotnikom podano 2-litrową dawkę każdego spośród wymienionych preparatów A) Movicol, B) Movicol + kwas askorbinowy oraz C) Movicol + kwas askorbinowy + siarczan sodu i zmierzono objętość powstałego stolca. Movicol jest zarejestrowaną nazwą handlową firmy orgine Limited stosowaną w odniesieniu do produktu podanego w poniższej tablicy 2. Przeprowadzono badanie krzyżowe metodą podwójnie ślepej próby z 2 okresami przyjmowania preparatów A i B. Każdemu ochotnikowi podano preparat A i preparat B jednorazowo w porządku losowym. Ani ochotnicy, ani nadzorujący personel medyczny nie wiedzieli, który preparat podano jako pierwszy. Dla preparatu C wprowadzono dodatkowo trzeci, otwarty, okres badania. Skład Movicolu wskazano w tablicy 2. Składy trzech preparatów wskazano w tablicy 3. Składnik Macrogol 3350 (PEG) Wodorowęglan sodu Chlorek sodu Chlorek potasu Aromat limonkowo-cytrynowy* T a b l i c a 2: Skład Movicolu na litr Ilość 5 g 1,428 g 2,805 g 0,373 g 0,800 g *Aromat S22403 Lemon/Limona at. Trusil J2076 dostępny z firmy International Flavours and Fragrances (IFF) T a b l i c a 3: Składy preparatów A, B i C na litr Związek Preparat A Preparat B Preparat C Movicol 1x 1x 1x Sacharoza (placebo witaminy C) g 0 0 Kwas askorbinowy 0 g g Siarczan sodu 0 0 5,6 g Osmolarność: mosmoli/l Wartości osmolarności podane w Tablicy 3 są to wartości obliczone w oparciu o skład preparatu. Obliczona osmolarność Movicolu wynosi 171 mosmoli/l. W obliczeniach przyjmuje się, że glikol polietylenowy nie zawiera żadnych zanieczyszczeń jonowych, oraz przyjmuje się, że wartość ph jest taka, aby kwas askorbinowy był w zasadzie całkowicie zasocjowany. Preparat A zawierał sacharozę w celu zminimalizowania różnic smakowych pomiędzy preparatami. Kwas askorbinowy wzmacnia smak preparatów jelitowych. Każdemu ochotnikowi podano 2 litry każdego z preparatów w czasie dwóch godzin z szybkością 250 ml na 15 minut. Stolec zbierano w czasie ośmiu godzin po rozpoczęciu podawania. Ilość powstałego stolca wskazano w Tablicy 4. T a b l i c a 4: Wyniki doświadczeń porównawczych preparatów Parametr Preparat A Preparat B Preparat C Masa stolca/g 1465,2 ± 56, ± 140, ± 1 Objętość stolca/l 1,4 ± 0,0 1,8 ± 0,1 2,7 ± 0,2 Masa PEG w stolcu/g 12,6 ± 16,6 17,0 ±, 177,0 ± 6,8

15 PL B1 15 T a b l i c a 5: Znamienność statystyczna (p) doświadczeń porównawczych preparatu Parametr C wobec A C wobec B B wobec A Masa stolca/g <0,001 0,002 0,005 Objętość stolca/l <0,001 0,003 <0,001 Masa PEG w stolcu/g 0,63 0,45 0,2 Z tablic 4 i 5 wynika, że dodanie g/l kwasu askorbinowego do preparatu Movicol prowadzi do statystycznie znamiennego zwiększenia masy i objętości stolca. Ponadto dodanie g/l kwasu askorbinowego i 5,6 g/l siarczanu sodu do preparatu Movicol prowadzi do jeszcze większego statystycznie znamiennego zwiększenia masy i objętości stolca. Podanie preparatu C powoduje prawie dwukrotne zwiększenie masy i objętości wydalonego stolca w porównaniu z preparatem A. Porównując wyniki otrzymane dla preparatów B i C, masa i objętość stolca zwiększyła się o w przybliżeniu 50% (znamienność statystyczna p=0,002 dla masy stolca, p=0,003 dla objętości stolca). Roztwory zawierające kwas askorbinowy były dobrze tolerowane. U trzech ochotników wystąpiły nudności podczas przyjmowania preparatu A (bez kwasu askorbinowego), podczas gdy tylko u dwóch ochotników wystąpiły nudności podczas przyjmowania preparatu B i tylko u dwóch ochotników wystąpiły nudności podczas przyjmowania preparatu C. Roztwory B i C oba uznano za przyjemniejsze w smaku niż roztwór A. Roztwór C, nieoczekiwanie, uznano za równie przyjemny w smaku jak roztwór B. Ponadto pomimo faktu, że roztwór C był hipertoniczny, nie stwierdzono działań niepożądanych. ie obserwowano żadnych innych lub poważniejszych działań niepożądanych. Po przyjęciu roztworów zawierających kwas askorbinowy u ochotników rejestrowano nieznaczny (statystycznie nieznamienny) wzrost poziomu potasu we krwi i zwiększenie netto askorbemii. a zakończenie, dodanie g/l kwasu askorbinowego do kompozycji Movicol prowadzi do znacznego i statystycznie znamiennego zwiększenia masy i objętości stolca. Masa i objętość stolca ponadto jeszcze bardziej wzrasta, w statystycznie znamienny sposób, po dodaniu 5,6 g/l siarczanu sodu do kompozycji Movicol/kwas askorbinowy. Zgodnie z tym roztwór zawierający Movicol, kwas askorbinowy i siarczan sodu okazał się najskuteczniejszym roztworem oczyszczającym, a większej skuteczności nieoczekiwanie nie towarzyszyły żadne działania niepożądane lub pogorszenie smaku. Kolejne badania, w których właściwości kompozycji według niniejszego wynalazku porównano z obecnie dostępnymi na rynku kompozycjami, także demonstrują, że kompozycje i sposoby według niniejszego wynalazku mają nieoczekiwanie lepsze właściwości. P r z y k ł a d 2 Porównanie kompozycji według wynalazku Badanie przeprowadzono w celu oceny wpływu na skuteczność działania roztworów oczyszczających według wynalazku niezależnej zmiany ilości PEG, siarczanu sodu i źródła kwasu askorbinowego. Zbadano sześć kompozycji. Preparaty przygotowano jako roztwory wodne o składach A do F. Ilość każdego składnika w kompozycjach A do F na litr preparatu wskazano w tablicy 6. T a b l i c a 6: Kompozycje A do F według wynalazku Składniki podano w gramach Kompozycja PEG 3350 Siarczan sodu Kwas askorbinowy Askorbinian sodu acl KCl Osmolarność mosmoli/l A 0 7,5 0,0 0,0 2,61 1, B 0 7,5 5,0 0,0 2,61 1, C 0 7,5 5,0 5,0 2,61 1, D 0 7,5,0 0,0 2,61 1, E 0 5,0 5,0 5,0 2,61 0,81 32 F 125 7,5 5,0 5,0 3,217 1,

16 16 PL B1 Wszystkie kompozycje zawierały aromat cytrynowy. Aromat cytrynowy Ungerer Lemon SDF otrzymany z RSSL Pharma. Kompozycja E (zawierająca 0 g PEG, 5 g siarczanu sodu, 5 g kwasu askorbinowego, 5 g askorbinianu sodu, elektrolity i aromat) była w tym badaniu kompozycją referencyjną. Ochotników poinformowano o celach i metodach badania, na które wyrazili pisemną zgodę. Od każdego ochotnika zebrano wywiad medyczny i przeprowadzono badania fizykalne. Wybrano 30 ochotników. Każdemu ochotnikowi losowo przypisano dwie różne kompozycje lecznicze tak, aby ogółem każda kompozycja była zbadana razy. Badanie każdej kompozycji zajmowało jeden dzień, a dwa badania dla każdego ochotnika rozdzielono okresem wymywania trwającym 7 do 15 dni. Od każdego ochotnika pobrano próbki moczu w przeddzień badania klinicznego. Ochotnikom zalecono pozostawanie na czczo przez noc przed badaniem, a stawienie się ochotników w klinice wyznaczono na godzinę 8.00 rano. Każdy ochotnik wypił 2 litry przydzielonej mu kompozycji w czasie 2 godzin (dwie 125 ml szklanki w przybliżeniu co 15 minut). Od rozpoczęcia przyjmowania płynu i w czasie następnych 8 godzin oszacowano objętość i masę stolca. Ochotnikom na ogół nie pozwalano jeść podczas tego okresu badania, ale tym którzy odczuwali pragnienie i/lub zdradzali objawy odwodnienia pozwolono wypić wodę 4 godziny po rozpoczęciu badania. Przed podaniem i po 8 godzinach od rozpoczęcia podawania zmierzono masę, ciśnienie krwi i tętno, lub w innym momencie, jeśli tak zadecydował lekarz prowadzący badanie. Próbkę krwi pobrano 4 godziny po rozpoczęciu podawania w celu przeprowadzenia analizy poziomu elektrolitów, mocznika, kreatyny, hematokrytu i białka całkowitego w osoczu. Drugą próbkę krwi zamrożono do późniejszej analizy ilości kwasu askorbinowego. Pomiędzy rozpoczęciem podawania i zakończeniem tego okresu badania zbierano mocz. W objętości moczu zebranej w dniu badania oceniono także poziom elektrolitów. Drugą próbkę moczu zamrożono do późniejszej analizy ilości kwasu askorbinowego. Ochotnicy ocenili smak preparatu bezpośrednio po przyjęciu całej zalecanej ilości roztworu. W przypadku rezygnacji, niezgodności lub wystąpienia poważnych działań niepożądanych nie związanych z badaniem, ochotników zastępowano tak, aby uzyskać 30 zgodnych zestawów danych. Podobnie, jeśli którykolwiek z ochotników wymagał podania jakiegokolwiek leku podczas badania, który mógłby mieć wpływ na transport jelitowy lub wchodził w interakcje z lekiem badanym, również zastępowano go innym ochotnikiem. Ogółem w czasie badania zastąpiono 6 ochotników. Każdemu ochotnikowi losowo podano jedną spośród 6 kompozycji w pierwszym doświadczeniu i inną spośród 6 kompozycji w drugim doświadczeniu. Każdy ochotnik miał zatem własną kontrolę, co zwiększyło wiarygodność badania. Każda kompozycja PEG miała podobny wygląd, a po rozpuszczeniu w wodzie, objętość i wygląd kompozycji również były podobne. Kompozycje miały inny smak. Większość stolca oddano 4 godziny po rozpoczęciu badania. Wyniki skuteczność kompozycji według wynalazku Objętość i masę stolców zebranych podczas badania wskazano w tablicy 7. Objętość (1) Średnia SD Masa (g) Średnia SD T a b l i c a 7: Całkowita objętość i masa stolca A B C D E F 1,26 0,58 0,65-2, ,24 0,437 1,58-2, ,613 0,538 1,80-3, ,5 0,442 1,44-3, ,15 0,36 1,4-2, ,555 0,755 1,17-3, Średnia objętość stolca mieściła się w zakresie pomiędzy 1, i 2,6 litrów. Jak wynika z tablicy 7 średnie objętości stolca dla sześciu kompozycji mieściły się w zakresie pomiędzy 1, i 2,6 litrów. Biorąc pod uwagę wartości średnie, dla kompozycji D, F i C objętości uzyskanego stolca były większe niż dla kompozycji B i E, dla których to z kolei objętości uzyskanego stolca były większe niż dla kompozycji A. Zmienność dla każdej próbki była większa od oczekiwanej (średnie odchylenie standardowe 443 ml) i w konsekwencji ogólne porównanie kompozycji pomiędzy sobą nie było statystycznie znamienne (p<0,217). Podobne wyniki uzyskano dla masy stolca

17 PL B1 17 (p<0,318). Czterech pojedynczych ochotników (po jednym w każdej z procedur A, B, C i F) nie odpowiadało ściśle protokołowi. W przypadku kompozycji B i kompozycji F, podczas przyjmowania u jednego spośród ochotników wystąpiły wymioty o niewielkim nasileniu, a w przypadku kompozycji A i C jeden spośród ochotników przyjął zmniejszoną ilość roztworu kompozycji (odpowiednio 00 cm 3 i 1500 cm 3 ). Gdy wyniki zanalizowano wyłączając te procedury, interpretacja statystyczna pozostawała niezmieniona. Czas potrzebny ochotnikom na przyjęcie badanych roztworów zapisywano, a wyniki przedstawiono w tablicy 8. T a b l i c a 8: Czas przyjmowania preparatu A B C D E F Czas (minuty) Średnia ± SD 112,8 ± 7, ,7 ± 15, ,8+16, ,7 ±, ,+11, ,5 ± 13, ie stwierdzono korelacji pomiędzy czasem przyjmowania preparatu i objętością stolca (r = -0,125 p<0,340). Ochotników poproszono o ocenę słonego, kwaśnego i słodkiego smaku roztworów w skali od 0 do 3, w której 0 = bardzo przyjemny, 1 = obojętny, 2 = dopuszczalny i 3 = nie do przyjęcia. Wyniki oceny smaku wskazano w tablicy. Słony Kwaśny Słodki T a b l i c a : Wyniki oceny smaku A B C D E F 2,6+0, ,4 ± 0, ,1 ± 0, ,6 ± 0, ,0 ± 0, ,1 ± 0, ,4 ± 0, ,6 ± 0, ,1 ± 0, ,1 ± 0, , ± 0, ,3 ± 0, ,1 ± 0, ,8 ± 0, ,1 ± ,1 ± 0, ,8 ± 0, ,1 ± 0,6 1-3 ie stwierdzono znaczącej różnicy pomiędzy roztworami dla oceny smaku słonego (p<0,45) lub słodkiego (P<0,238). Jednakże ocena smaku kwaśnego różnych roztworów znacznie się różniła (p<0,03), przy czym kompozycja A była najmniej kwaśna, a kompozycja B najbardziej kwaśna. Ocena kompozycji A była zgodna z oczekiwaną, ponieważ kompozycja ta nie zawierała źródła kwasu askorbinowego. Pod względem skuteczności nie było ogólnych statystycznie znamiennych różnic pomiędzy kompozycjami. Miało to miejsce z uwagi na duży stopień zmienności. Jednakże dodanie g kwasu askorbinowego (kwasu askorbinowego lub mieszaniny kwasu askorbinowego i askorbinianu sodu) dało najlepsze wyniki. Zatem stwierdzono, że kompozycje C i D były najskuteczniejszymi roztworami. Ocena wyników badań laboratoryjnych Stolce zanalizowano na zawartość jonów. Wyniki dla kompozycji D wskazano w tablicy. T a b l i c a : Wyniki jonogramu stolca dla kompozycji D Jonogram (mmole/litr) Jonogram (mmole) a +, ,6 ± 5,4 148,3-375,8

18 18 PL B1 ciąg dalszy Tablicy K + Cl - 14, ± 4, ,8 ± 6, ,8 ± 12,2 24,6-64,3 68,2 ± 25,8 36,0-12,4 ie było statystycznie znamiennych różnic pomiędzy jonogramami dla sześciu różnych procedur. Procentową zawartość hematokrytu zmierzono przed i po badaniu, a wyniki dla kompozycji D wskazano w tablicy 11. T a b l i c a 11: Zawartość procentowa hematokrytu przed i po badaniu dla kompozycji D % Hematokryt Przed Po Różnica 42,1 ± 4,4 31,7-46,0 8 43,3 ± 5,6 2,8-48,3. 1,47 ± 0,52 Wielokrotne porównania pomiędzy zawartością procentową hematokrytu dla różnych kompozycji ujawniły brak statystycznie znamiennych różnic. Podobne wyniki otrzymano dla kompozycji A, B, C, E i F. Stężenia sodu, potasu, chlorku i wodorowęglanu we krwi zmierzono przed i po podaniu kompozycji. Wyniki przedstawiono w Tablicach 12, 13, 14 i 15. T a b l i c a 12: Zmiana stężenia sodu we krwi (mmole/l) A B C D E F Przed 141,0 ± 1, ,4 ± 1, ,8 ± 1, ,7 ± 2, ,7 ± 2, , ± 2, Po 143,5 ± 2, ,5 ± 2, ,8 ± 1, ,6 ± 2, ,7 ± 2, ,4 ± 2, Różnica 2,5 ± 0,7 2,1 ± 0,8 3,22 ± 0,66 1, ± 0,5 2,86 ± 1,0 4,5 + 0,78 Jak wynika z tablicy 12 granicznie znamienną różnicę obserwowano pomiędzy kompozycjami B i C (p=0,053). Statystycznie znamienną różnicę stwierdzono pomiędzy kompozycjami B i F (p=0,016) i pomiędzy kompozycjami E i F (p=0,03). Podanie kompozycji F powodowało największy wzrost poziomu sodu we krwi.

19 PL B1 1 T a b l i c a 13: Zmiana stężenia potasu we krwi (mmole/l) A B C D E F Przed 4,1 ± 0,4 3,5-4,5 4,0 ± 0,2 3,7-4,3 4,0 ± 0,2 3,7-4,5 4,0 ± 0,3 3,4-4,5 4,1 ± 0,2 3,7-4,4 3, ± 0,2 3,5-4,2 Po 4,1 ± 0,4 3,3-4,6 4,4 ± 0,3 4,0-4, 4,5 ± 0,3 4,0-5,0 4,6 ± 0,2 4,2-4, 4,2 ± 0,4 3,5-5,0 4,3 ± 0,3 3, - 4,8 Różnica 0,08 ± 0,0 0,41 ± 0,11 0,51 ± 0, 0,61 ± 0,13 0,1 ± 0,14 0,43 ± 0,07 Wielokrotne porównania wykazały brak znaczących różnic pomiędzy kompozycjami. Przed Po Różnica Średnia + SD T a b l i c a 14: Zmiana stężenia chlorku we krwi (mmole/l) A B C D E F 2,3 ± 1, ,6 ± 1, ,3 ± 0,80 1,4 ± 2, ,2 ± 3, ,8 ± 0,87 2,1 ± 1, ,4 ± 2, ,44 ± 0,80 2,5 ± 2, ,4 ± 2, , ± 0,41 2,3 ± 1, ,7 ± 1, ,22 ± 0,62 3,3 ± 2, , ± 3, ,6 ± 0,6 Jak wynika z tablicy 14 granicznie znamienną różnicę obserwowano pomiędzy kompozycjami A i D (p=0,056). Statystycznie znamienną różnicę obserwowano pomiędzy kompozycjami A i F (p=0,0), kompozycjami B i F (p=1,036), kompozycjami D i E (p=0,031) i kompozycjami E i F (p=0,005). Podanie kompozycji F powodowało największy wzrost stężenia chlorku we krwi. Przed Po Różnica Średnia + SD T a b l i c a 15: Zmiana stężenia wodorowęglanu we krwi (mmole/l) A B C D E F 26, ± 3, ,7 ± 3, ,2 ± 0,80 28,2 ± 2, ,1 ± 2, ,1 ± 0,82 28,6 ± 2, ,6 ± 1, ,78 ± 0,60 28, ± 2, ,5 ± 1, ,4 ± 0,60 28,4 ± 2, ,1 ± 2, ,8 ± 0,72 26,3 ± 3, ,6 ± 2, ,7 ± 0,75 Wielokrotne porównania wykazały znaczącą różnicę pomiędzy kompozycjami A i D (p=0,0) i pomiędzy kompozycjami E i F (p=0,035) Zmierzono poziom mocznika we krwi, kreatynemię i proteinemię. Wyniki dla kompozycji D wskazano w tablicy 16.

20 20 PL B1 T a b l i c a 16: Zmiana we krwi mocznika, kreatynemii i proteinemio dla kompozycji D Mocznik (mmole/l) Kreatynemia (mmole/litr) Proteinemia (g/l) Przed 4, ± 0, 3,6-6,3 81,4 ± 11, ,3 ± 4, Po 4,5 ± 1,0 2,6-5,8 80, ± 13, , ± 5, Różnica -0,3 ± 0,21-0,50 ± 1,66 3,60 ± 1,77 Wielokrotne porównania pomiędzy kompozycjami wykazały brak znaczących różnic. Podobne wyniki otrzymano dla kompozycji A, B, C, E i F. Analiza kowariancji różnic dla wszystkich parametrów biologicznych wykazała brak wyników znaczących. Mocz zanalizowano także na zawartość sodu, potasu i chlorku. Wyniki dla grupy ochotników, którym podano kompozycję D wskazano w tablicy 17. Przed Po T a b l i c a 17: Zmiana zawartości sodu, potasu i chlorku w moczu dla kompozycji D Zawartość sodu (mmole) 63,6 ± 33,8 23,5-5,0 46,6 ± 47,1 3,1-161,6 Zawartość potasu (mmole) 38, ± 21,3 7,8-6,0 24,8 ± 20,8 4, - 64,8 Zawartość chlorku (mmole) 6,8 ± 34,6 1,7-112,0 53,7 ± 48,4 6,8-164,8 Zaobserwowano nieznaczne, statystycznie nieznamienne, zmniejszenie poziomu sodu, potasu i chlorku w moczu. ie było statystycznie znamiennych różnic pomiędzy grupami kompozycji badanych. Podobne wyniki otrzymano dla kompozycji A, B, C, E i F. Zmierzono także askorburię, a wyniki przedstawiono w tablicach 18 i 1. Średnia SD T a b l i c a 18: Askorburia ^mole/litr) A B C D E F 8 445,3 668, , 4402, ,1 1781, ,6 641, ,3 2437, ,5 360, Średnia SD T a b l i c a 1: Askorburia (μmole) A B C D E F 8 154,3 223,0 2, ,1 1473, ,3 1134, ,1 1856, ,6 1406, ,2 1818,