(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2014/17 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 45/06 ( ) A61K 33/14 ( ) A61K 9/08 ( ) A61K 31/7004 ( ) A61M 1/28 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Roztwór do dializy otrzewnowej (30) Pierwszeństwo: DE (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2011/18 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2014/08 (73) Uprawniony z patentu: Fresenius Medical Care Deutschland GmbH, Bad Homburg v.d.h., DE (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 JUTTA PASSLICK-DEETJEN, Giessen, DE THOMAS P. SCHAUB, Bad Homburg, DE GEORG TOPP, Laubach, DE (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Barbara Bogdan POLSERVICE KANCELARIA RZECZNIKÓW PATENTOWYCH SP. Z O.O. ul. Bluszczańska Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 2 OK-II-27/28P34389PL00 EP B1 Opis [0001] Wynalazek dotyczy roztworu do dializy otrzewnowej według części nieznamiennej zastrzeżenia 1. [0002] Roztwór do dializy otrzewnowej na ogół zawiera, obok układu buforowego i czynnika osmotycznego, elektrolity, przy czym zwykle są to sole wapniowe, sodowe i magnezowe, często stosowane w postaci chlorków. [0003] Podczas zabiegu dializy dochodzi do przejścia wielu składników krwi, między innymi jonów sodu, z krwi pacjenta do dializatu przez otrzewną. Ilość sodu usuniętego w ten sposób z krwi zależy, między innymi, od gradientu stężeń sodu pomiędzy stroną krwi a stroną dializatu. [0004] Ogólnie znany jest fakt, że pacjentom z nadciśnieniem tętniczym odradza się spożywanie soli kuchennej (NaCl). Obniżenie ciśnienia krwi osiąga się z jednej strony poprzez dietę ubogą w sól kuchenną, a z drugiej poprzez wydajne usuwanie sodu podczas dializy. Aby zmniejszyć zawartość sodu w przestrzeni pozakomórkowej podczas dializy, w celu zmniejszenia ciśnienia krwi, zaproponowano zastosowanie roztworu do dializy otrzewnowej o niewielkiej zawartości sodu (Clin. Neph. tom 41(6) (1994), str , Nakayama et al.). Znany z tej publikacji roztwór do dializy otrzewnowej zawiera sód w ilości 120 mmol/l. Kolejnymi składnikami są jony wapnia, jony magnezu (kationy te zwykle podaje się z chlorkiem jako anionem), mleczan jak i glukoza. Zastosowanie takiego roztworu do dializy otrzewnowej prowadzi do znacznego zmniejszenia zawartości sodu pozakomórkowego jak i ciśnienia krwi, co wynika z tego, że jony sodu, ze względu na zwiększony gradient stężeń, usuwane są w dużej mierze przez dyfuzję, a nie tylko transport konwektywny. [0005] Zastosowanie opisanego powyżej roztworu do dializy otrzewnowej ma jednak niepożądane działania uboczne, powodujące z jednej strony niewystarczające odwodnienie pacjenta, a z

3 3 drugiej hiponatremię. W szczególności u pacjentów z niewielkim doustnym przyjmowaniem sodu wyłączne zastosowanie opisanego roztworu do dializy otrzewnowej o stężeniu sodu 120 mmol/l związane jest z poważnymi niekorzystnymi skutkami (hiponatremia) i stąd nie do przyjęcia. [0006] W opisach patentowych U.S. 5,589,197, U.S. 5,629,025 oraz U.S. 5,631,025 ujawnione są roztwory do dializy otrzewnowej, które zawierają różne czynniki osmotyczne i w których zawartość sodu leży w zakresie pomiędzy 35 a 125 mmol/l. Jako korzystny zakres stężeń podane jest stężenie jonów sodu 120 mmol/l. Z takim roztworem do dializy otrzewnowej klinicznie stwierdzono zarówno obniżenie ciśnienia krwi jak i zwiększenie objętości ultrafiltracji przy takiej samej osmolarności w stosunku do znanych wcześniej standardowych roztworów z typowymi stężeniami sodu w zakresie 134 mmol/l. Jednakże również przy zastosowaniu roztworów do dializy otrzewnowej znanych z amerykańskich opisów patentowych pojawiają się kliniczne niekorzystne skutki wynikające ze zbyt niskiej zawartości sodu. [0007] Z opisanymi wcześniej roztworami do dializy otrzewnowej ma się do czynienia albo z problemem nadciśnienia tętniczego (przy stężeniu jonów sodu ok. 134 mmol/l) albo z problemem, że należy się liczyć z klinicznymi działaniami ubocznymi (przy stężeniu jonów sodu 120 mmol/l). W stosowanych obecnie roztworach do dializy otrzewnowej z reguły ustala się stężenie jonów sodu w zakresie 134 mmol/l, ponieważ w ten sposób można uniknąć opisanych działań ubocznych dla roztworów do dializy o niewielkiej zawartości sodu. Wynikający równocześnie problem nadciśnienia tętniczego leczy się farmakologicznie. [0008] Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie roztworu do dializy otrzewnowej, który ma działanie obniżające ciśnienie krwi i w przypadku którego nie występują znane działania

4 4 uboczne związane z zastosowaniem roztworów do dializy otrzewnowej z niewielką zawartością sodu. [0009] Cel ten osiąga się przez roztwór do dializy otrzewnowej o cechach z zastrzeżenia 1. Zgodnie z tym stężenie jonów sodu roztworu do dializy otrzewnowej wynosi 125 mmol/l. [0010] Sód stosuje się zazwyczaj w postaci soli kuchennej (NaCl), tzn. jako chlorek. Zmniejszenie stężenia jonów sodu może zatem prowadzić do równomolowego zmniejszenia stężenia jonów chlorkowych. Nie można wykluczyć efektu synergistycznego ze względu na również nieuniknione obniżone stężenie jonów chlorkowych w przypadku zastosowania sodu w postaci chlorku. Roztwór do dializy otrzewnowej według wynalazku umożliwia skuteczne obniżenie ciśnienia krwi unikając działań ubocznych, przy czym efekty te występują przy zawartości jonów sodu w zastrzeganym zakresie, a szczególnie wyraźnie przy 125 mmol/l, oraz w zakresie zawartości jonów chlorkowych mmol/l. Roztwór do dializy otrzewnowej według wynalazku powoduje wzrost wydalania soli i służy do wspierania doustnej diety solnej. W przypadku więcej niż 50% pacjentów do dializy otrzewnowej zaoszczędza się środki antyhipertensyjne ze względu na obniżające ciśnienie krwi działanie roztworu według wynalazku. [0011] W dalszym wykonaniu wynalazku jest przewidziane, że roztwór do dializy otrzewnowej zawiera ponadto czynnik osmotyczny, kolejne elektrolity jak i bufor. [0012] Z EP A2 znane jest dostarczenie roztworu do dializy otrzewnowej składającego się z dwóch oddzielnych roztworów, przy czym pierwszy oddzielny roztwór zawiera jony wapnia, dalsze sole elektrolitowe oraz glukozę i jest zakwaszony kwasem fizjologicznie tolerowanym do wartości ph poniżej 3,2 i przy czym drugi oddzielny roztwór zawiera wodorowęglan sodu o zawartości 10 mmol/l oraz sól słabego kwasu o pka < 5. Taki roztwór do dializy otrzewnowej ma tę zaletę, że z jednej strony zapobiega rozkładowi glukozy podczas

5 5 sterylizacji cieplnej a z drugiej strony, ze względu na niewielkie ciśnienie cząstkowe CO 2, nie ma szczególnych wymagań dotyczących materiału worka pod kątem właściwości barierowych. [0013] Taki roztwór do dializy otrzewnowej składający się z dwóch oddzielnych roztworów jest możliwy również w przypadku niniejszego wynalazku. [0014] Odpowiednio można założyć, że roztwór składa się z dwóch oddzielnych roztworów i że pierwszy oddzielny roztwór zawiera czynnik osmotyczny oraz fizjologicznie tolerowany kwas, a drugi oddzielny roztwór zawiera bufor. [0015] Jeżeli roztwór do dializy otrzewnowej składa się z dwóch oddzielnych roztworów, można założyć, żeby w każdym z oddzielnych roztworów były obecne jony sodu. Należy przy tym tak ustalić stosunek mieszania, aby stężenie jonów sodu w roztworze do dializy otrzewnowej, tzn. w gotowym roztworze do zastosowania, wynosiło 125 mmol/l. [0016] W przypadku zastosowania dwóch oddzielnych roztworów można założyć, aby w pierwszym oddzielnym roztworze oprócz jonów wapnia były obecne dalsze elektrolity, czynnik osmotyczny (przykładowo glukoza) jak i fizjologicznie tolerowany kwas. W drugim oddzielnym roztworze może być obecny układ buforowy. Składa się on z wodorowęglanu sodu. Odpowiednio do teorii z EP A2 osiąga się korzystne wyniki, gdy pierwszy oddzielny roztwór jest zakwaszony do wartości ph poniżej 3,2 i gdy stężenie wodorowęglanu sodu w drugim oddzielnym roztworze nie przekracza 10 mmol/l. Odnosi się do zawartości EP A2. [0017] Poprzez odpowiedni stosunek mieszania pierwszego i drugiego oddzielnego roztworu można bez problemu ustalić zakres stężeń jonów sodu według wynalazku w roztworze do stosowania. [0018] Według wynalazku zakłada się roztwór buforowany jedynie wodorowęglanem sodu. Zgodnie z tym założono, że bufor składa się z bufora wodorowęglanowego. Można przy tym założyć, że

6 6 roztwór składa się z dwóch oddzielnych roztworów. Pierwszy oddzielny roztwór może zawierać jony sodu, jony wapnia, jony magnezu, nadmiarowe jony H +, jony chlorkowe oraz glukozę, a drugi oddzielny roztwór może zawierać jony sodu i jony wodorowęglanowe. [0019] Pierwszy oddzielny roztwór może być zestawiony następująco: Jony sodu [mmol/l] Jony wapnia [mmol/l] 2-4 Jony magnezu [mmol/l] 0,8-1,2 Nadmiarowe H + [mmol/l] 0,9-1,1 Chlorek [mmol/l] Glukoza [mmol/l] [0020] Drugi oddzielny roztwór może zawierać bufor wodorowęglanowy i mieć następujący skład: Jony sodu [mmol/l] Wodorowęglan [mmol/l] < 80 [0021] W przypadku stosowania dwóch oddzielnych roztworów, zwykle sterylizuje się je cieplnie, a następnie łączy w roztwór do stosowania i tak podaje pacjentowi. Zamiast dwóch można również zastosować więcej niż dwa oddzielne roztwory, o ile ma to sens w danym przypadku. [0022] Jest również możliwe, aby dostarczyć tylko jeden oddzielny roztwór i w nim zapewnić stężenie jonów sodu w zakresie stężeń według wynalazku. [0023] Niniejszy wynalazek dotyczy ponadto roztworu według zastrzeżenia 3, przy czym oddzielne roztwory są dostarczane w dwukomorowym worku, który składa się z worka z tworzywa sztucznego, w którym pierwsza komora z pierwszym oddzielnym

7 7 roztworem i druga komora z drugim oddzielnym roztworem umieszczone są tak, że przylegają do siebie, przy czym obie komory oddzielone są od siebie zgrzewem, który jest tak ukształtowany, że otwiera się przy nacisku na jedną z wypełnionych płynem komór, tak, że zawartość obu komór może być ze sobą wymieszana. W takim dwukomorowym worku można przechowywać w jednej komorze worka układ buforowy, przykładowo składający się z mleczanu i wodorowęglanu sodu, podczas gdy w drugiej komorze można przechowywać glukozę i elektrolity w kwaśnym środowisku. Po sterylizacji, zawartości worków miesza się ze sobą i podaje pacjentowi. Należy przy tym tak dobrać stężenia jonów sodu oddzielnych roztworów, aby w gotowym roztworze do stosowania uzyskać stężenie jonów sodu według wynalazku. [0024] Dalsze szczegóły i zalety wynalazku zostaną bliżej wyjaśnione na podstawie następującego przedstawionego przykładu wykonania: badanie fazy II CAPD roztwór niskosodowy FME, 2003 CAPD roztwór niskosodowy Nakayama et al., 1994 czas(tygodnie) pacjenci W 0 N=4 W+2 N=4 W+4 N=4 W 0 N=9 W+2 N=8 W+4 N=7 sód D (mmol/l) chlorek D 102,5 93,5 93, (mmol/l) MAD (mmhg) KG (kg) 65,5 65,6 64, ,7 61,6 średni sód S 138,8 135,5 137, (mmol/l) średnia objętość UF 1088 n.o

8 8 (ml/dzień) średnie wydalanie TPN (mmol/dzień) 83,2 n.o. 55,1 38 n.o. 85 SUE brak 2 x drop out ( przerwane badania ): 1 x hiponatremia, 1 x hiperhydratacja Legenda: FME Fresenius Medical Care; W tydzień; N liczba pacjentów; D dializat; S surowica; MAD średnie ciśnienie tętnicze (krwi) (wzór: MAD = (SBD-DBD)/3+DBD; SBD skurczowe ciśnienie krwi; DBD rozkurczowe ciśnienie krwi; KG waga ciała; UFV objętość ultrafiltracji; TPNA przezotrzewnowe wydalanie sodu; SUE ciężkie niepożądane zdarzenie; n.o. nie określono. [0025] Tabela pokazuje wynik badania, podczas którego pacjentów dializowanych poddawano terapii roztworem do dializy otrzewnowej według wynalazku (kolumna 2 4). Jako porównanie podano wyniki badań zaczerpniętych z Clin. Neph. tom 41(6) (1994) str , Nakayama et al. (kolumny 5-7). [0026] W drugim wierszu podano czas trwania terapii w tygodniach (W) jak i liczbę (N) pacjentów biorących udział w danym momencie. [0027] Jak wynika z drugiej i piątej kolumny, na początku badania (W=0) u pacjentów roztworu do dializy otrzewnowej według wynalazku ustawiono zawartość sodu na 134 mmol/l, w badaniu Nakayama et al. na 132 mmol/l. Stężenie jonów chlorkowych roztworu do dializy otrzewnowej według wynalazku wynosiło 93,5 mmol/l.

9 9 [0028] Następnie ustawiono stężenie jonów sodu w dializacie na 125 mmol/l według niniejszego wynalazku i porównano z opublikowanymi wartościami mmol/l według Nakayama et al. [0029] Z piątego wiersza tabeli wynika, że przy zastosowaniu roztworu do dializy według wynalazku można było osiągnąć wyraźne zmniejszenie ciśnienia krwi (MAD). Po dwutygodniowym okresie terapii (W+2) uzyskano, pomimo wyższego stężenia sodu w roztworze do dializy według wynalazku niż w roztworze porównawczym, bezwzględnie i względnie większe obniżenie ciśnienia krwi niż w przypadku doświadczenia porównawczego według Nakayama et al. Po czterotygodniowym okresie terapii uzyskano porównywalne wartości ciśnienia krwi jak w przypadku doświadczenia porównawczego, pomimo wyższego stężenia sodu w roztworze według wynalazku. [0030] Średnia objętość ultrafiltracji (objętość UF) była podobnego rzędu wielkości w przypadku roztworu według wynalazku jak w przypadku roztworu zastosowanego na początku doświadczenia (zawartość sodu 134 mmol/l). [0031] Jak wynika z ostatniego wiersza tabeli, zastosowanie roztworu do dializy otrzewnowej według wynalazku nie dawało żadnych działań ubocznych bądź ciężkich, niepożądanych zdarzeń. W przeciwieństwie do tego, dwóch pacjentów z doświadczenia według Nakayama et al. musiało przerwać badanie. W jednym przypadku stwierdzono hiperhydratację, w innym przypadku terapię zakończono z powodu hiponatremii i wynikających stąd działań ubocznych. Roztwór do dializy otrzewnowej według wynalazku umożliwia tym samym dializę otrzewnową, w przypadku której można uniknąć działań ubocznych znanych z uprzednio znanych roztworów do dializy o niewielkiej zawartości sodu, i równocześnie wydajne obniżenie ciśnienia krwi.

10 10 Zastrzeżenia patentowe 1. Roztwór do dializy otrzewnowej, możliwy do otrzymania przez połączenie dwóch oddzielnych roztworów, przy czym pierwszy oddzielny roztwór obejmuje czynnik osmotyczny oraz fizjologicznie tolerowany kwas, a drugi oddzielny roztwór obejmuje bufor, znamienny tym, że pierwszy oddzielny roztwór obejmuje jony sodu, wapnia, magnezu, nadmiarowe jony H +, jony chlorkowe oraz glukozę, drugi oddzielny roztwór obejmuje jony sodu w zakresie stężeń 70 do 80 mmol/l oraz jony wodorowęglanowe w zakresie stężeń mniejszym niż 80 mmol/l, przy czym układ buforowy składa się wyłącznie z bufora wodorowęglanowego, a gotowy roztwór zawiera jony sodu w stężeniu 125 mmol/l i jony chlorkowe w stężeniu w zakresie 91 mmol/l do 94 mmol/l. 2. Roztwór według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że pierwszy oddzielny roztwór obejmuje następujące składniki: Jony sodu: Jony wapnia: Jony magnezu: Nadmiarowe H + : Chlorek: Glukoza: mmol/l 2-4 mmol/l 0,8-1,2 mmol/l 0,9-1,1 mmol/l mmol/l mmol/l 3. Roztwór do dializy otrzewnowej według jednego z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że oddzielne roztwory są dostarczane w dwukomorowym worku, który składa się z worka z tworzywa sztucznego, który obejmuje przylegające do siebie pierwszą komorę zawierającą pierwszy oddzielny roztwór oraz drugą komorę zawierającą drugi oddzielny roztwór, przy czym komory oddzielone są od siebie zgrzewem, który jest tak ukształtowany,

11 11 że otwiera się przy nacisku na jedną z wypełnionych płynem komór i zawartość obu komór miesza się ze sobą. Fresenius Medical Care Deutschland GmbH Pełnomocnik: