CHORE I METODY WYNIKI

Transkrypt

1 TOM 5 NUMER 1 LUTY 2007 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY PRACA ORYGINALNA Przedinwazyjny przewodowy rak piersi: leczenie oszczędzające z radioterapią lub bez radioterapii: wyniki 10-letniej obserwacji w badaniu randomizowanym III fazy European Organisation for Research and Treatment of Cancer prowadzonym przez EORTC Breast Cancer Cooperative Group i EORTC Radiotherapy Group Nina Bijker, Philip Meijnen, Johannes L. Peterse, Jan Bogaerts, Irène Van Hoorebeeck, Jean-Pierre Julien, Massimiliano Gennaro, Philippe Rouanet, Antoine Avril, Ian S. Fentiman, Harry Bartelink i Emiel J. Th. Rutgers Departments of Radiation Oncology, Surgery, and Pathology, Antoni van Leeuwenhoek Hospital, the Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, the Netherlands; European Organisation for Research and Treatment of Cancer Data Center, Brussels, Belgium; Department of Surgery, Centre Henri Becquerel, Rouen; Department of Surgery, CRLC Val D'Aurelle, Montpellier; Department of Surgery, Institut BergoniĄ, Bordeaux, France; Department of Surgery, Istituto Nazionale dei Tumori, Milan, Italy; and the Department of Academic Oncology, Guy s Hospital, London, United Kingdom. Otrzymano 15 lutego 2006; zaakceptowano 27 kwietnia 2006, opublikowano on-line przed drukiem na stronie 26 czerwca 2006 roku. Praca finansowana z grantów Nr 2U10 CA do 5U10 CA z National Cancer Institute (National Institutes of Health, Bethesda, MD). Za treść tego artykułu odpowiadają wyłącznie autorzy i niekoniecznie przedstawia ona oficjalne stanowisko National Cancer Institute. Prezentowana na 28. Dorocznym San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, Teksas, 8-11 grudnia 2005 roku. Oświadczenie autorów na temat potencjalnych konfliktów interesów oraz ich wkładu w pracę zamieszczono na końcu artykułu. Prośby o przedruki należy adresować: Nina Bijker, MD, PhD, Department of Radiation Oncology, The Netherlands Cancer Institute, Antoni van Leeuwenhoek Hospital, Plesmanlaan 121, 1066 CX Amsterdam, the Netherlands; n.bijker@nki.nl by American Society of Clinical Oncology X $20.00 DOI: JCO S T R E S Z C Z E N I E Cel Europejska Organizacja do Badań i Leczenia Raka EORTC przeprowadziła randomizowane badanie kliniczne, w którym próbowano określić rolę napromieniania (radiotherapy, RT) po miejscowym usunięciu (local excision, LE) przedinwazyjnego przewodowego raka piersi (ductal carcinoma-in-situ, DCIS). Oceniono skuteczność RT po 10 latach obserwacji, ze względu na całkowite ryzyko wznowy miejscowej (local recurrence, LR) oraz przeanalizowano znaczenie czynników klinicznych, histologicznych i związanych z leczeniem. Chore i metody Po wycięciu raka w granicach zdrowych tkanek chore z DCIS były losowo kwalifikowane do obserwacji lub do RT piersi w dawce całkowitej 50 Gy. Do badania włączono 1010 kobiet, wśród których 71% stanowiły chore z DCIS wykrytym mammograficznie. Mediana czasu obserwacji wynosiła 10,5 roku. Wyniki W ciągu 10 lat obserwacji odsetek chorych bez wznowy miejscowej wynosił 74% w grupie leczonej tylko chirurgicznie i 85% w grupie operowanej i napromienianej (log-rank P! 0,0001; iloraz hazardu [hazard ratio, HR] = 0,53). Redukcja ryzyka wystąpienia DCIS i wznowy raka inwazyjnego wynosiła odpowiednio 48% (P = 0,0011) i 42% (P = 0,0065). Ryzyko przerzutów odległych i zgonu było podobnie niskie w obu grupach. Na podstawie analizy wielozmiennej wykazano, że czynnikami w sposób istotny zwiększającymi ryzyko wystąpienia wznowy miejscowej były: młody wiek (# 40 lat; HR = 1,89), wykrycie raka w fazie objawów klinicznych (HR = 1,55), DCIS nisko i średnio zróżnicowany (w stosunku do DCIS dobrze zróżnicowanego; odpowiednio HR = 1,85 i HR = 1,61), podtyp raka sitowaty i lity (w stosunku do przylegającego/drobnobrodawkowatego; odpowiednio HR = 2,39 i HR = 2,25), wątpliwe marginesy wycięcia (HR = 1,84) i wyłącznie miejscowe, chirurgiczne leczenie raka bez radioterapii (HR = 1,82). Korzyść z zastosowania RT była jednakowa w stosunku do każdego analizowanego czynnika. Wnioski Na podstawie długotrwałej obserwacji wykazano, że RT zastosowana po miejscowym wycięciu DCIS zmniejsza ryzyko wznowy miejscowej, a redukcja ryzyka w ciągu 10 lat wynosiła 47%. Wszystkie analizowane podgrupy chorych odniosły korzyść z RT. J Clin Oncol 34: przez Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej WSTĘP Od czasu wprowadzenia skriningu mammograficznego w krajach Zachodu nastąpiła zmiana w wykrywalności raka przewodowego przedinwazyjnego (ductal carcinomain-situ,dcis).wprzeszłościdcisbyłrzadką jednostką, a obecnie stanowi 20 30% raków wykrywanych metodą badań przesiewowych. 1 Przed rozpowszechnieniem skriningu mammograficznego typową metodą leczenia DCIS była mastektomia. Po udowodnieniu wartości RT w leczeniu oszczędzającym (breast-conserving treatment, BCT) inwazyjnego raka piersi 2,3 w połowie i pod koniec lat 80. rozpoczęto kilka randomizowanych badań klinicznych w Europie i Ameryce Północnej, mających określić BCT u pacjentek z DCIS. W trzech badaniach klinicznych oceniano rolę RT gruczo- 1

2 Bijker i wsp. łu piersiowego po miejscowym wycięciu raka. 4-6 Wbadaniu prowadzonym przez EORTC ponad 1000 kobiet po operacji oszczędzającej zrandomizowano do napromieniania gruczołu piersiowego lub do obserwacji. Wyniki wczesne zostały opublikowane w 2000 roku 6 iwykazałyredukcję ryzyka wznowy miejscowej po radioterapii. W niniejszej pracy autorzy analizują zależność pomiędzy zastosowaniem RT a ryzykiem wznowy miejscowej w czasie 10-letniej obserwacji oraz badają skuteczność różnych czynników: klinicznych, histologicznych i związanych z leczeniem. CHORE I METODY Kobiety z DCIS, po miejscowym całkowitym wycięciu raka, były losowo przydzielane do napromieniania piersi lub obserwacji. Szerokość marginesu zdrowych tkanek wokół wyciętego guza nie była dokładnie określana poza wymogiem, że na podstawie badania mikroskopowego nie mogły znajdować się w nich komórki nowotworowe. Do badania kwalifikowano chore ze zmianą o średnicy do 5 cm, bez cech inwazji, mikroinwazji lub choroby Pageta. Napromieniano cały gruczoł piersiowy w dawce całkowitej 50 Gy w 25 frakcjach. Podwyższenie dawki na lożę po guzie (boost) nie było zalecane (5% chorych otrzymało dodatkową dawkę). Nie zalecano podawania tamoksyfenu. Głównym celem badania była ocena częstości występowania wznowy raka inwazyjnego i przedinwazyjnego w leczonej piersi. Ponadto oceniano częstość występowania przerzutów odległych, odsetek zgonów i powstania raka drugiej piersi (contralateral breast cancer, CLBC). Pozostałe informacje na temat protokołu badania, kryteriów włączenia, chirurgii, radioterapii, zapewniania jakości leczenia i obserwacji po leczeniu podano we wcześniejszej publikacji. 6 Podstawą tej i wcześniejszych analiz były dane zweryfikowane względem wpisów do historii choroby uczestniczek i dotyczące wyników mammografii, leczenia operacyjnego, opisu histopatologicznego oraz wizyt kontrolnych. Dla 16% uczestniczek brakowało zweryfikowanych danych. W tych przypadkach wykorzystano zatem pierwotne dane zgłoszone do Bazy Danych EORTC. U wszystkich chorych wymagano obustronnej mammografii przed operacją oraz raz w roku w trakcie obserwacji po leczeniu. Chociaż protokół badania nie wymagał wykonywania badania mammograficznego po usunięciu guza, to badanie radiologiczne wyciętej tkanki zostało przeprowadzone u 90% chorych z niewyczuwalnym palpacyjnie DCIS. 7 U 863 chorych zweryfikowano wyniki badań histopatologicznych w centralnej pracowni histopatologicznej w celu potwierdzenia rozpoznania. 8 Na potrzeby niniejszej analizy wykorzystano materiał oceniany przez centralną pracownię histopatologii w celu oceny ryzyka wznowy. W wyniku centralnej kontroli histopatologicznej stwierdzono, że w 27 przypadkach rak miał charakter inwazyjny, a w 13 przypadkach występowało podejrzenie inwazji. W 48 przypadkach zdiagnozowano łagodne zmiany proliferacyjne lub raka przedinwazyjnego zrazikowego. Te przypadki zostały włączone do wszystkich analiz dotyczących skuteczności napromieniania z uwzględnieniem wszystkich celów badania. Wyniki analizy ograniczonej do potwierdzonych przypadków DCIS nie różniły się od powyższych (dane nieprzedstawione). Ponieważ wielkość guza i szerokość marginesów tkanek zdrowych nie mogły być dokładnie ocenione podczas centralnej kontroli preparatów, zbadano opisy badania histopatologicznego. Wielkość DCIS była podana tylko w 193 przypadkach (25%). Margines tkanek zdrowych wokół guza uznano za wystarczający, jeżeli tak podano w opisie histopatologicznym ( 1mm) lub jeśli po docięciu marginesów w preparacie nie stwierdzono już komórek DCIS. Uznano, że guz jest wycięty bez marginesów tkanek zdrowych wtedy, gdy szerokość marginesu była # 1mm, jeśli stwierdzano obecność komórek nowotworowych w marginesie tkanek zdrowych lub jeśli nie podano informacji o marginesie. We wcześniejszej analizie po medianie czasu obserwacji wynoszącej 5,4 roku wykazano, że zarówno w pierwszej, jak i w pozostałych trzech grupach stwierdzono ten sam odsetek wznów. 8 Wszystkie analizy są oparte na zasadzie zamiaru leczenia, a czas wolny od wznowy jest definiowany jako czas pomiędzy datą randomizacji a datą wznowy. Krzywe czasu do nawrotu zostały obliczone techniką Kaplana-Meiera 9 i porównane obustronnym testem log-rank z 5% błędem typu I. 10 Ocena skuteczności leczenia została wyliczona na podstawie ilorazu hazardu (hazard ratio, HR) oraz 95% przedziału ufności (confidence interval, CI). Do analizy wielozmiennej wznowy miejscowej użyto modelu regresji proporcjonalnych hazardów Coxa 11 z wykorzystaniem zmiennych istotnych na poziomie P! 0,05 z analizy jednozmiennej. WYNIKI W okresie między marcem 1986 a lipcem 1996 roku, 1010 kobiet po operacji oszczędzającej DCIS losowo przydzielono do radioterapii piersi (507 chorych) lub do obserwacji bez dalszego leczenia (503 chore). W poprzedniej publikacji wykazano, że charakterystyka grup w obu badanych ramionach była dobrze zróżnicowana pod względem czynników zależnych od chorej, czynników zależnych od raka i sposobu leczenia. 6 Mediana wieku chorych wynosiła 53 lata; 71% raków było wykrytych w badaniu mammograficznym. Obecnie prezentowana analiza została przeprowadzona w sierpniu 2005 roku, tzn. przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 10,5 roku. Czas wolny od wznowy miejscowej Wznowę miejscową stwierdzono u 132 chorych w grupie tylko operowanych i u 75 chorych w grupie operowanych i napromienianych. Ryzyko wznowy miejscowej u chorych operowanych i napromienianych zostało zredukowane o 47% w stosunku do grupy chorych tylko operowanych (log-rank P! 0,0001). Odsetek 10-letniego przeżycia bez wznowy wynosił odpowiednio 85% i 74% (Tabela 1; Ryc. 1). U 103 chorych stwierdzono wznowę DCIS, u 106 wznowę w postaci raka inwazyjnego. U dwóch chorych występował początkowo DCIS, a następnie rak inwazyjny. Wykazano porównywalną redukcję ryzyka wystąpienia DCIS i raka inwazyjnego. Dziesięcioletnie przeżycie wolne od wznowy miejscowej raka przedinwazyjnego wynosiło 93% w grupie chorych operowanych i napromienianych i 86% w grupie chorych tylko operowanych (P = 0,0011). Natomiast dziesięcioletnie przeżycie wolne od wznowy miejscowej raka inwazyjnego wynosiło odpowiednio 92% i 87% (P = 0,0065; Tabela 1, Ryc. 1). 2 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

3 Przedinwazyjny przewodowy rak piersi Tabela 1. Prognozowane 10-letnie przeżycie wolne od zdarzeń oraz ilorazy hazardu w odniesieniu do sposobu leczenia Zdarzenie Liczba chorych* 10-letnie prognozowane przeżycie bez nawrotu (%) Iloraz hazardu 95% CI Log-rank P Wznowa miejscowa 0,53 0,40 do 0,70! 0,0001 LE LE + RT Wznowa DCIS 0,52 0,34 do 0,77 0,0011 LE LE + RT Inwazyjna wznowa raka 0,58 0,39 do 0,86 0,0065 LE LE + RT Wznowa lokoregionalna 0,46 0,20 do 1,07 0,064 LE LE + RT 8 99 Przerzuty odległe 1,14 0,63 do 2,08 0,66 LE LE + RT Zgon 1,18 0,70 do 1,96 0,53 LE LE + RT Rak drugiej piersi 1,41 0,87 do 2,30 0,16 LE LE + RT DCIS w drugiej piersi 1,10 0,47 do 2,59 0,82 LE LE + RT Rak inwazyjny w drugiej piersi 1,48 0,83 do 2,65 0,18 LE LE + RT Przeżycie wolne od zdarzeń 0,72 0,57 do 0,91 0,0066 LE LE + RT Skróty: LE wycięcie miejscowe, RT radioterapia, DCIS rak przewodowy przedinwazyjny. *Łącznie 503 chore w grupie LE i 507 w LE + RT. Odsetek przeżyć 10-letnich oszacowany metodą Kaplana-Meiera. Wartości! 1 wskazują na lepsze wyniki w podgrupie LE + RT. Mastektomia ratująca została przeprowadzona u 144 (70%) spośród 207 chorych, a leczenie oszczędzające u 56 chorych. U 30 chorych z grupy tylko operowanych przeprowadzono radioterapię uzupełniającą. U siedmiu chorych nie jest znany sposób leczenia wznowy miejscowej. Inne zdarzenia Z danych w Tabeli 1 wynika, że nie stwierdzono istotnych różnic w odsetku chorych na raka drugiej piersi w okresie 10-letniej obserwacji. Odsetek 10-letniego przeżycia bez przerzutów był taki sam w obu ramionach (96%). U 25 chorych przerzuty przechodziły z inwazyjnej wznowy miejscowej (15 chorych w grupie tylko operowanych i 10 chorych w grupie operowanych i napromienianych). U dwóch chorych (po operacji i napromienianiu) stwierdzono przerzuty po wykryciu wznowy DCIS. U pięciu chorych przerzuty odległe wystąpiły bez uprzedniego stwierdzenia wznowy miejscowej i raka drugiej piersi, a u dziewięciu chorych choroba przerzutowa była poprzedzona wystąpieniem raka drugiej piersi. U dwóch chorych stwierdzono jednoczasowo przerzuty i wznowę lokoregionalną (bez wznowy miejscowej). Spośród 59 zanotowanych zgonów 32 miały związek z rakiem piersi (15 w grupie wyłącznie operowanych i 17 w grupie operowanych i napromienianych): 23 chore zmarły w następstwie przerzutów odległych po wystąpieniu wznowy miejscowej, cztery chore w następstwie przerzutów jako pierwszego zdarzenia bez wznowy miejscowej, a pięć chorych po rozpoznaniu raka inwazyjnego drugiej piersi. U 13 chorych stwierdzono zgon w następstwie innego nowotworu: u siedmiu jako skutek choroby sercowo-naczyniowej, pięć chorych zmarło z innych przyczyn, a przyczyna zgonu dwóch chorych nie jest znana. Dziesięcioletnie przeżycie całkowite chorych w obu ramionach wynosiło 95%. Czynniki ryzyka wystąpienia wznowy miejscowej Analizę czynników ryzyka wznowy miejscowej przeprowadzono na 775 przypadkach z potwierdzonym DCIS. W Tabeli 2 przedstawiono wyniki analizy jednozmiennej. 3

4 Bijker i wsp. Ryc. 1. (A) Czas do wznowy miejscowej według ramion; (B) czas do wznowy DCIS według ramion i (C) czas do inwazyjnej wznowy raka według ramion. O obserwowane; N liczba chorych; LE wycięcie miejscowe; RT radioterapia. Kobiety w wieku 40 lat i młodsze miały wysokie ryzyko wznowy miejscowej (34% w ciągu 10 lat obserwacji). W grupie chorych tylko operowanych wznowa wśród młodych kobiet wystąpiła u 16 spośród 38 (43% w ciągu 10 lat obserwacji). W grupie chorych operowanych i napromienianych wznowa miejscowa wystąpiła u siedmiu spośród 27 (23% w ciągu 10 lat). Wśród młodych kobiet więcej raków było klinicznie jawnych, wykrytych metodą palpacyjną (66% w stosunku do 25% wśród kobiet po 40. roku życia), głównie dlatego, że z racji młodego wieku nie były one objęte badaniami przesiewowymi. U 27% młodych kobiet stwierdzono komórki nowotworowe w marginesie usuniętych tkanek (u 11 spośród 41), w porównaniu z 22% u kobiet po 40. roku życia (152 spośród 700). Odsetek raków nisko zróżnicowanych wśród kobiet młodych i po 40. roku życia wynosił odpowiednio 37% i 38%. Innym czynnikiem wysokiego ryzyka wznowy miejscowej była obecność komórek nowotworowych w marginesie tkanek wokół wyciętego guza (32% wznów w ciągu 10 lat obserwacji). Odsetek wznów miejscowych po 10 latach obserwacji u chorych po samej operacji wynosił 39%, a u chorych po operacji i napromienianiu 24%. U chorych z podtypem drobnobrodawkowatym odsetek wznów był niski po 10 latach obserwacji i wynosił w całej grupie 9%, a w podgrupach bez RT i z RT odpowiednio 13% i 5%. Dalsza analiza dobrze zróżnicowanych raków według podtypu histologicznego wykazała, że u czterech spośród 58 chorych z podtypem przylegającym i u ośmiu spośród 99 chorych z podtypem drobnobrodawkowatym stwierdzono wznowę miejscową. W grupie DCIS dobrze zróżnicowanych z podtypem sitowatym stwierdzono 24 wznowy na 115 chorych, a w podgrupie z rakiem litym/czopiastym zaobserwowano trzy wznowy na 10 chorych. Wykres typu drzewo na Ryc. 2 wykazuje, że radioterapia zmniejszyła ryzyko wznowy miejscowej we wszystkich podgrupach, a jej efekt był jednorodny w stosunku do wszystkich analizowanych czynników ryzyka. Na podstawie analizy wielozmiennej wykazano, że młody wiek chorych, rak wykryty palpacyjnie, DCIS średnio lub nisko zróżnicowany (w przeciwieństwie do DCIS wysoko zróżnicowanego), podtyp raka lity lub sitowaty (w przeciwieństwie do podtypu drobnobrodawkowatego), obecność raka w marginesach tkanek i leczenie DCIS wyłącznie chirurgiczne bez RT były czynnikami w sposób znaczący zwiększającymi ryzyko wznowy miejscowej (Tabela 3). Typ histologiczny miał związek z ryzykiem wystąpienia wznów DCIS, raka inwazyjnego, przerzutów odległych oraz zgonów (Tabela 4). DCIS dobrze zróżnicowane miały mniejsze ryzyko wznowy raka przedinwazyjnego, ale nie raka inwazyjnego. Ogółem typ histologiczny nie miał istotnego związku z ryzykiem wystąpienia przerzutów odległych ani zgonu. Co godne podkreślenia, w badaniu uwzględniono wszystkie przypadki przerzutów lub zgonów (także tych w następstwie raka drugiej piersi). U 23 spośród 106 chorych z inwazyjną wznową stwierdzono przerzuty odległe. Po 10 latach obserwacji prognozowane przeżycie wolne od przerzutów w grupie chorych z inwazyjną wznową raka, opracowane metodą Kaplana-Meiera, wynosiło 74% (licząc od czasu pojawienia się inwazyjnej wznowy). 4 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

5 Przedinwazyjny przewodowy rak piersi Tabela 2. Zależność między czynnikami klinicznymi i histologicznymi a ryzykiem wystąpienia wznowy miejscowej analiza jednozmienna Charakterystyka Liczba chorych Liczba zdarzeń 10-letnie przeżycie bez zdarzenia Iloraz hazardu 95% CI Log-rank P Wiek, lata 0, # ,95 1,26 do 3,01 Sposób wykrycia 0,0095 Tylko radiologicznie Objawy kliniczne ,46 1,09 do 1,94 Wielkość,* mm 0,12! ,37 0,67 do 2, ,37 1,02 do 5,47 Stopień zróżnicowania histologicznego* 0,0001 Dobrze zróżnicowany Średnio zróżnicowany ,26 1,50 do 3,39 Nisko zróżnicowany ,08 1,41 do 3,05 Podtyp histologiczny*! 0,0001 Drobnobrodawkowaty Sitowaty ,83 1,72 do 4,65 Lity/czopiasty ,13 1,92 do 5,10 Marginesy* 0,0001 Wolne Z komórkami raka ,89 1,37 do 2,63 *U chorych z potwierdzonym rozpoznaniem raka przewodowego przedinwazyjnego. OMÓWIENIE Wyniki niniejszego badania randomizowanego, przedstawione po medianie czasu obserwacji wynoszącej 10,5 roku, nadal wskazują, że napromienianie piersi po operacji oszczędzającej DCIS zmniejsza ryzyko wznowy miejscowej w stosunku do samego leczenia operacyjnego. Stopień redukcji ryzyka jest nieco większy w stosunku do analizy przeprowadzonej po 4,25 roku obserwacji (obecnie HR = 0,53, poprzednio HR = 0,62). Badanie kliniczne EORTC jest drugim, w którym przedstawiono wyniki odległe. W badaniu NSABP B-17 opublikowano wyniki badania z udziałem 818 chorych, po obserwacji trwającej 10,8 roku. 4 W 2003 roku ogłoszono pierwsze Tabela 3. Czynniki ryzyka wznowy miejscowej analiza wielozmienna Ryc. 2. Wpływ RT na kontrolę miejscową analiza podgrup. LE wycięcie miejscowe; RT radioterapia; HR iloraz hazardu; CI 95% przedział ufności. Zmienna Iloraz hazardu 95% CI log-rank P Wiek, lata 40 1 # 40 1,89 1,12 do 3,19 0,026 Sposób rozpoznania Tylko radiologicznie 1 Objawy kliniczne 1,55 1,11 do 2,16 0,012 Stopień zróżnicowania histologicznego Dobrze zróżnicowany 1 Średnio zróżnicowany 1,85 1,18 do 2,90 0,024 Nisko zróżnicowany 1,61 0,93 do 2,79 Podtyp histologiczny Drobnobrodawkowaty 1 Sitowaty 2,39 1,41 do 4,03 0,002 Lity/czopiasty 2,25 1,21 do 4,18 Marginesy Wolne 1 Z komórkami raka 1,84 1,32 do 2,56 0,0005 Leczenie LE + RT 1 LE 1,82 1,33 do 2,49 0,0002 Skróty: LE wycięcie miejscowe; RT radioterapia. 5

6 Bijker i wsp. Tabela 4. Zależność pomiędzy stopniem histologicznej złośliwości a wznową DCIS, inwazyjną wznową, przerzutami odległymi i zgonem Zdarzenie Liczba Zdarzenia chorych Liczba % Iloraz hazardu 95% CI P Wznowa DCIS 0,0006 Stopień zróżnicowania histologicznego Dobrze zróżnicowany Średnio zróżnicowany ,13 1,69 do 5,80 Nisko zróżnicowany ,82 1,56 do 5,09 Inwazyjna wznowa 0,35 Stopień zróżnicowania histologicznego Dobrze zróżnicowany Średnio zróżnicowany ,45 0,84 do 2,51 Nisko zróżnicowany ,35 0,81 do 2,23 Przerzuty odległe* 0,24 Stopień zróżnicowania histologicznego Dobrze zróżnicowany Średnio zróżnicowany ,47 0,55 do 3,91 Nisko zróżnicowany ,04 0,88 do 4,73 Zgony 0,17 Stopień zróżnicowania histologicznego Dobrze zróżnicowany Średnio zróżnicowany ,35 0,57 do 3,18 Nisko zróżnicowany ,96 0,95 do 4,02 Skróty: DCIS rak przewodowy przedinwazyjny. *W wyniku raka w tej samej piersi: 4 dobrze, 5 średnio, 13 nisko zróżnicowanych. W wyniku raka w tej samej piersi: 3 dobrze, 3 średnio, 12 nisko zróżnicowanych. wyniki badania UKCCCR (UK Co-ordinating Committee on Cancer Research) dotyczącego DCIS, w którym 1701 chorych przydzielano do RT, leczenia tamoksyfenem lub obu metod łącznie. Czas obserwacji chorych wynosił 4,4 roku. 5 We wszystkich powyższych analizach wykazano redukcję ryzyka wznowy miejscowej po RT. W badaniu EORTC stwierdzono porównywalne zmniejszenie ryzyka wznowy raka DCIS oraz inwazyjnej wznowy: po 10 latach obserwacji uzyskano redukcję ryzyka wznowy DCIS z 14% do 7%, a inwazyjnej wznowy z 13% do 8%. We wszystkich trzech badaniach, podobnie jak w wielu badaniach nierandomizowanych, wykazano, że w blisko połowie przypadków wznowa miejscowa ma charakter przedinwazyjny, a w połowie inwazyjny. W pierwszej opublikowanej analizie niniejszego badania EORTC stwierdzono zadziwiająco wyższy odsetek raków drugiej piersi w ramieniu z napromienianiem. 6 Jednak nie zostało to potwierdzone po dłuższym czasie obserwacji. Zgodnie z przypuszczeniem wyrażonym w pierwszej publikacji, uzyskane obecnie wyniki wydają się potwierdzać, że pierwotne obserwacje były fałszywie pozytywne. Dokonana przez autorów analiza czynników ryzyka wznowy miejscowej wykazała, że młode kobiety (# 40 lat) mają szczególnie wysokie ryzyko wystąpienia wznowy miejscowej. Taka sama obserwacja dotyczyła ryzyka wystąpienia raka inwazyjnego Winnychbadaniachtakże zaobserwowano, że młody wiek zwiększa ryzyko wznowy miejscowej po leczeniu oszczędzającym DCIS. 12,14,19,20 W grupie młodych chorych z DCIS znajdowały się kobiety z wysokim ryzykiem zachorowania w ciągu życia, poddane indywidualnym badaniom przesiewowym oraz te z kliniczniewyczuwalnymirakamiowysokimpotencjalewzrostu. 21 Możliwe różnice biologiczne DCIS u młodych osób są obecnie przedmiotem badań. 22 W przedstawianym badaniu częstość występowania nisko zróżnicowanych DCIS u kobiet młodych nie różniła się od obserwowanej u kobiet starszych. Doszczętność wycięcia DCIS pozostaje jednym z najważniejszych czynników ryzyka wznowy miejscowej. W wielu badaniach wykazano, że stan marginesów tkanek wokół wyciętej zmiany jest niezależnym czynnikiem wznowy miejscowej po leczeniu oszczędzającym DCIS ,20,23 Do prezentowanego badania włączano tylko chore z marginesem tkanek wolnym od nowotworu, a pacjentki z dodatnim marginesem nie spełniały kryterium włączenia. Gdyby przy włączaniu do badania dokumentacja pacjenta była badana, chore z zajętymi marginesami byłyby wykluczone. Niemniej tylko siedem pacjentek włączono do badania, mimo iż w ocenie patologów komórki nowotworowe były obecne w marginesach tkanek. Jeśli marginesy są zajęte, należy się spodziewać wysokiego odsetka wznów miejscowych. Tak więc wycięcie raka w granicach zdrowych tkanek jest podstawą leczenia oszczędzającego DCIS. Badanie retrospektywne przeprowadzone w 1999 roku sugerowało, że przy szerokości marginesu co najmniej 10 mm ryzyko wznowy miejscowej jest bardzo niskie, dlatego dodatkowa korzyść z zastosowanej w takich przypadkach RT w leczeniu oszczędzającym DCIS może 6 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

7 Przedinwazyjny przewodowy rak piersi być niewielka. W ostatnio opublikowanym badaniu prospektywnym, dotyczącym 158 chorych z małymi rakami DCIS (# 2,5 cm), w stopniu złośliwości 1 lub 2, wyciętymi z marginesami co najmniej 10 mm, wykazano mimo wszystko wysoki odsetek wznów miejscowych po samej operacji oszczędzającej: 12% po 5 latach. 24 W naszym badaniu pacjentki, u których wykonano docięcie marginesów do granic, w których nie stwierdzono komórek uznanych za rakowe (" 10 mm) nie miały niższego odsetka wznowy miejscowej w porównaniu z pacjentkami z wolnymi marginesami bez określenia szerokości marginesu. Obecnie w badaniu klinicznym 9804, prowadzonym przez RTOG (Radiation Therapy Oncology Group), przydziela się losowo chore z DCIS z niskim ryzykiem wznowy do RT z tamoksyfenem lub do leczenia wyłącznie tamoksyfenem. Analiza czynników ryzyka przeprowadzona w badaniu NSABP po 8 latach obserwacji wykazała, że obecność martwicy typu comedo jest najważniejszym czynnikiem ryzyka wznowy miejscowej. 25 Jakkolwiek stan marginesów miał graniczną wartość prognostyczną, autorzy badania zwracają uwagę na znaczenie doszczętnego mikroskopowo wycięcia raka. Obecnie w celu potwierdzenia doszczętności wycięcia wszystkich mikrozwapnień, po operacji wykonuje się mammografię. Ta procedura nie została uwzględniona w czasie tworzenia protokołu niniejszego badania, gdyż wówczas lekarze nie mieli zbyt dużego doświadczenia w leczeniu oszczędzającym zmian niewykrywanych palpacyjnie. W prezentowanym badaniu wykazano, że DCIS dobrze zróżnicowane wiązało się z mniejszym ryzykiem wznów miejscowych niż podtypy DCIS średnio i nisko zróżnicowane. Pomimo to nawet w grupie dobrze zróżnicowanych raków RT zmniejszała ryzyko wznowy miejscowej (Ryc. 2). Jak widać w Tabeli 4, DCIS wysoko zróżnicowane dawały mniej wznów raka przedinwazyjnego, ale nie wznów inwazyjnych. Na podstawie przedstawionych danych nie wydaje się, aby DCIS o wysokiej złośliwości ulegało progresji do postaci inwazyjnej szybciej, niż DCIS o niskiej złośliwości. Wyniki zamieszczone w Tabeli 4 wskazują, że więcej kobiet (n = 12) z nisko zróżnicowanym DCIS zmarło w następstwie inwazyjnej wznowy raka niż w grupie kobiet z DCIS średnio (n = 3) lub dobrze (n = 3) zróżnicowanym. Do grupy wyjątkowo niskiego ryzyka wznowy zaliczono pacjentki z DCIS dobrze zróżnicowanym, z podtypem histologicznym przylegającym lub drobnobrodawkowatym: w tych grupach ryzyko wznowy miejscowej po 10 latach obserwacji wynosiło mniej niż 10%. Jakkolwiek względna redukcja ryzyka po RT jest podobna do redukcji w innych grupach, bezwzględna korzyść z RT jest tu bardzo mała. Redukcja ryzyka wznowy miejscowej po RT, po 10 latach obserwacji, nie doprowadziła do różnic w przeżyciu w obu ramionach. Odsetek zgonów w następstwie przerzutów po wystąpieniu inwazyjnej wznowy miejscowej wynosi 2% i jest taki sam w obu ramionach. Przy obecnej długości obserwacji jest on porównywalny z odsetkiem zgonów po mastektomii. 26 Niniejsze badanie nie ma jednak odpowiedniej mocy, by wykryć różnice w odsetku przerzutów lub różnic w przeżyciu. Być może tylko ocena łączna wielu badań klinicznych z długim czasem obserwacji może dać odpowiedź na te pytania. U kobiet z DCIS z wysokim ryzykiem inwazyjnej wznowy miejscowej, tzn. w wieku 40 lat lub ze zmianami, których nie można usunąć z marginesem zdrowych tkanek, ryzyko zgonu z powodu przerzutów w następstwie inwazyjnej wznowy raka może być bardzo wysokie i niemożliwe do zaakceptowania. Zarówno w badaniu NSABP B-17, jak i EORTC wykazano względnie wysokie ryzyko wznowy miejscowej po RT po 10 latach obserwacji: wynosiło ono około 15%. W obu badaniach w ramionach z RT podawano na całą pierś dawkę całkowitą 50 Gy, bez podwyższania dawki na lożę po guzie. Ostatnio w dużym randomizowanym badaniu klinicznym wykazano, że w raku inwazyjnym podanie dodatkowej dawki 16 Gy na lożę po guzie jeszcze bardziej zmniejszyło ryzyko wznowy miejscowej (HR = 0,59). 27 Być może dodatkowa dawka na lożę po guzie pierwotnym także mogłaby zmniejszyć ryzyko wznowy miejscowej w DCIS. W połączonych randomizowanych badaniach klinicznych NSABP B-39/ RTOG 0413 porównano napromienianie na całą pierś z napromienianiem na część gruczołu piersiowego u chorych z wczesnym rakiem piersi, także u tych z DCIS. Ponieważ DCIS ma zdolność rozprzestrzeniania się w przewodach w sposób nieciągły, pozostawiony rak niekoniecznie musi znajdować się w najbliższym sąsiedztwie wyciętych tkanek i loży po biopsji. Dlatego kobiety z DCIS mogą nie być dobrymi kandydatkami do leczenia z napromienianiem na część gruczołu piersiowego. W dwóch randomizowanych badaniach klinicznych zbadano rolę tamoksyfenu w leczeniu DCIS. 5,28 W badaniu UKCCCR wykazano tylko niewielki wpływ tamoksyfenu na zmniejszenie ryzyka wznowy miejscowej DCIS. Autorzy stwierdzili, że niewiele dowodów przemawia za stosowaniem tamoksyfenu u chorych z DCIS. W badaniu NSABP B-24 wykazano, że tamoksyfen głównie zmniejsza ryzyko inwazyjnej wznowy raka i raka drugiej piersi. W żadnym z badań, ani w UKCCCR, ani w NSABP B-24, nie przedstawiono danych na temat ekspresji receptora estrogenowego (estrogen receptor, ER) w komórkach DCIS. Nasze wyniki wykazują, że chore z nisko zróżnicowanym DCIS mają wyższe ryzyko przerzutów. U 52 61% tych chorych nie stwierdza się nadekspresji receptora ER Wiadomo, że tamoksyfen nie jest skuteczny w prewencji wznowy raka piersi bez nadekspresji ER. Trwa badanie NSABP B-35 porównujące tamoksyfen z anastrozolem u chorych po menopauzie z DCIS. 7

8 Bijker i wsp. Uaktualnione wyniki naszego badania potwierdzają zatem, że w wieloletniej obserwacji skuteczność radioterapii w leczeniu oszczędzającym DCIS utrzymuje się. Ponadto zaobserwowaliśmy, że RT zmniejsza ryzyko wznowy miejscowej we wszystkich podgrupach chorych pod względem histopatologicznym i klinicznym, a jej korzyść została udowodniona w odniesieniu do wszystkich badanych czynników. Tak więc RT powinna być rozważana u wszystkich chorych leczonych w sposób oszczędzający z powodu DCIS. Jednakże w niektórych podgrupach ryzyko wznowy miejscowej jest bardzo małe: chore z DCIS typu drobnobrodawkowatego, dobrze zróżnicowanego mogą być leczone tylko chirurgicznie, gdyż rokowanie po samym zabiegu chirurgicznym jest u nich bardzo dobre. W przeciwieństwie do tej grupy niektóre chore nadal mają wysokie ryzyko wznowy miejscowej, nawet po zastosowaniu RT: są to kobiety młode i/lub te z obecnością nowotworu w marginesach usuniętych tkanek. U tych chorych decyzja o zachowaniu piersi powinna być przeciwstawiana względnie wysokiemu ryzyku powstania przerzutów odległych spowodowanych inwazyjną wznową miejscową nowotworu pierwotnie wyleczalnego. PIŚMIENNICTWO 1. Ernster VL, Ballard-Barbash R, Barlow WE, et al: Detection of ductal carcinoma in situ in women undergoing screening mammography. J Natl Cancer Inst 94: , Fisher B, Anderson S, Bryant J, et al: Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med 347: , van Dongen JA, Voogd AC, Fentiman IS, et al: Long-term results of a randomized trial comparing breast-conserving therapy with mastectomy: European Organization for Research and Treatment of Cancer trial. J Natl Cancer Inst 92: , Fisher B, Land S, Mamounas E, et al: Prevention of invasive breast cancer in women with ductal carcinoma in situ: An update of the national surgical adjuvant breast and bowel project experience. Semin Oncol 28: , Houghton J, George WD, Cuzick J, et al: Radiotherapy and tamoxifen in women with completely excised ductal carcinoma in situ of the breast in the UK, Australia, and New Zealand: Randomised controlled trial. Lancet 362:95-102, Julien JP, Bijker N, Fentiman IS, et al: Radiotherapy in breast-conserving treatment for ductal carcinoma in situ: First results of the EORTC randomised phase III trial EORTC Breast Cancer Cooperative Group and EORTC Radiotherapy Group. Lancet 355: , Bijker N, Rutgers EJ, Peterse JL, et al: Variations in diagnostic and therapeutic procedures in a multicentre, randomized clinical trial (EORTC 10853) investigating breast-conserving treatment for DCIS. Eur J Surg Oncol 27: , Bijker N, Peterse JL, Duchateau L, et al: Risk factors for recurrence and metastasis after breastconserving therapy for ductal carcinoma-in-situ: Analysis of European Organization for Research and Treatment of Cancer trial J Clin Oncol 19: , Kaplan EL, Meier P: Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 53: , Mantel N: Evaluation of survival data and two new rank order statistics arising in its consideration. Cancer Chemother Rep 50: , Cox DR: Regression models and life-tables. J R Stat Assoc B 34: , Cutuli B, Cohen-Solal-Le Nir C, de Lafontan B, et al: Breast-conserving therapy for ductal carcinoma in situ of the breast: The French Cancer Centers experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 53: , Silverstein MJ, Lagios MD, Groshen S, et al: The influence of margin width on local control of ductal carcinoma in situ of the breast. N Engl J Med 340: , Solin LJ, Fourquet A, Vicini FA, et al: Longterm outcome after breast-conservation treatment with radiation for mammographically detected ductal carcinoma in situ of the breast. Cancer 103: , de la Rochefordiere A, Asselain B, Campana F, et al: Age as prognostic factor in premenopausal breast carcinoma. Lancet 341: , Elkhuizen PH, van de Vijver MJ, Hermans J, et al: Local recurrence after breast-conserving therapy for invasive breast cancer: High incidence in young patients and association with poor survival. Int J Radiat Oncol Biol Phys 40: , Nixon AJ, Neuberg D, Hayes DF, et al: Relationship of patient age to pathologic features of the tumor and prognosis for patients with stage I or II breast cancer. J Clin Oncol 12: , Vrieling C, Collette L, Fourquet A, et al: Can patient-, treatment- and pathology-related characteristics explain the high local recurrence rate following breast-conserving therapy in young patients? Eur J Cancer 39: , Van Zee KJ, Liberman L, Samli B, et al: Long term follow-up of women with ductal carcinoma in situ treated with breast-conserving surgery: The effect of age. Cancer 86: , Vargas C, Kestin L, Go N, et al: Factors associated with local recurrence and cause-specific survival in patients with ductal carcinoma in situ of the breast treated with breast-conserving therapy or mastectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 63: , Walker RA, Dearing SJ, Brown LA: Comparison of pathological and biological features of symptomatic and mammographically detected ductal carcinoma in situ of the breast. Hum Pathol 30: , Rodrigues NA, Dillon D, Carter D, et al: Differences in the pathologic and molecular features of intraductal breast carcinoma between younger and older women. Cancer 97: , Fisher ER, Costantino J, Fisher B, et al: Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) Protocol B-17: Intraductal carcinoma (ductal carcinoma in situ) The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Collaborating Investigators. Cancer 75: , Wong JS, Kaelin CM, Troyan SL, et al: Prospective study of wide excision alone for ductal carcinoma in situ of the breast. J Clin Oncol 24: , Fisher ER, Dignam J, Tan-Chiu E, et al: Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) eight-year update of Protocol B-17: Intraductal carcinoma. Cancer 86: , Ernster VL, Barclay J, Kerlikowske K, et al: Mortality among women with ductal carcinoma in situ of the breast in the population-based surveillance, epidemiology and end results program. Arch Intern Med 160: , Bartelink H, Horiot JC, Poortmans P, et al: Recurrence rates after treatment of breast cancer with standard radiotherapy with or without additional radiation. N Engl J Med 345: , Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al: Tamoxifen in treatment of intraductal breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-24 randomised controlled trial. Lancet 353: , Bijker N, Peterse JL, Duchateau L, et al: Histological type and marker expression of the primary tumour compared with its local recurrence after breastconserving therapy for ductal carcinoma in situ. Br J Cancer 84: , Ringberg A, Anagnostaki L, Anderson H, et al: Cell biological factors in ductal carcinoma in situ (DCIS) of the breast-relationship to ipsilateral local recurrence and histopathological characteristics. Eur J Cancer 37: , Warnberg F, Nordgren H, Bergkvist L, et al: Tumour markers in breast carcinoma correlate with grade rather than with invasiveness. Br J Cancer 85: , 2001 Dodatek Dodatek jest zawarty w pełnej wersji tego artykułu zamieszczonej na stronie internetowej Nie jest dołączony do wersji PDF. Oświadczenie autorów na temat potencjalnych konfliktów intersów Autorzy nie wskazali możliwości konfliktów interesów. 8 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

9 Przedinwazyjny przewodowy rak piersi Wkład poszczególnych autorów Koncepcja i projekt badania: Ian S. Fentiman Dostarczenie próbek lub umożliwienie dostępu do chorych: Johannes L. Peterse, Jean-Pierre Julien, Massimiliano Gennaro, Philippe Rouanet, Antoine Avril, Harry Bartelink, Emiel J. Rutgers Zbieranie i gromadzenie danych: Nina Bijker, Philip Meijnen, Johannes L. Peterse, Jan Bogaerts, Irène Van Hoorebeeck, Jean-Pierre Julien, Massimiliano Gennaro, Harry Bartelink, Emiel J. Rutgers Analiza i interpretacja danych: Nina Bijker, Philip Meijnen, Johannes L. Peterse, Jan Bogaerts, Harry Bartelink, Emiel J. Rutgers Pisanie manuskryptu: Nina Bijker, Philip Meijnen, Johannes L. Peterse, Ian S. Fentiman, Harry Bartelink, Emiel J. Rutgers Ostateczna akceptacja manuskryptu: Nina Bijker, Philip Meijnen, Johannes L. Peterse, Jean-Pierre Julien, Massimiliano Gennaro, Philippe Rouanet, Harry Bartelink, Emiel J. Rutgers Inne: Irène Van Hoorebeeck [weryfikacja danych] 9