Aneks I. Wnioski naukowe i podstawy do odmowy przedstawione przez Europejską Agencję Leków

Transkrypt

1 Aneks I Wnioski naukowe i podstawy do odmowy przedstawione przez Europejską Agencję Leków 1

2 Wnioski naukowe i podstawy do odmowy przedstawione przez Europejską Agencję Leków Ogólne podsumowanie oceny naukowej dotyczącej produktu leczniczego Xeljanz Kwestie jakości Lek Xeljanz dostępny jest w postaci tabletek powlekanych o natychmiastowym uwalnianiu, zawierających odpowiednio 5 mg i 10 mg substancji czynnej tofacitinibu (w postaci cytrynianu tofacitinibu). W procesie opracowywania substancji wchodzących w skład leku i farmaceutycznego opracowywania produktu leczniczego zastosowano koncepcję jakość przez projektowanie (ang. Quality by Design, QbD). W obu przypadkach przeprowadzono szereg kompleksowych badań. Profil zanieczyszczeń dla substancji czynnej jest cechą krytyczną, utworzoną na podstawie historii danej partii produktu i zanieczyszczeń występujących zwykle w wyprodukowanych partiach. W sprawozdaniu nie przedstawiono podstaw do kwalifikacji dla dwóch z tych zanieczyszczeń. Ponadto charakterystyki zanieczyszczeń PF i PF nie były kompletne z uwagi na brak w sprawozdaniu wyników testu Amesa, który powinien zostać wykonany zgodnie z zaleceniami zawartymi w dokumencie ICH Q3A. Metody analityczne są z reguły zweryfikowane i opisane w sposób wyczerpujący. Niemniej jednak nie dostarczono wyników prostego testu na zgodność chiralną, który jest skorelowany z chiralną czystością substancji. Wnioskodawca określił wydzielone miejsce na powstanie produktu końcowego, obejmujące głównie suchą granulację i etapy proszkowania. Wnioskodawca zastosował dla produktu leczniczego badanie uwalniania w czasie rzeczywistym (ang. Real Time Release) z zastosowaniem metody transluminacji w bliskiej podczerwieni z rozpraszaniem zwrotnym (ang. Near Infra-Red, NIR) oraz z zachowaniem jednorodności jednostki dawki i zgodności. W czasie wydawania opinii istniały nierozwiązane kwestie dotyczące opisu i utrzymania stosowania proponowanej metody NIR po zatwierdzeniu leku do obrotu. Protokoły zarządzania nie zostały ukończone. Kwestie skuteczności Tofacitinib jest nową leczniczą substancją chemiczną o odmiennym mechanizmie działania w porównaniu z produktami zatwierdzonymi do obrotu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. W związku z tym w przypadku niektórych pacjentów może on stanowić opcję terapeutyczną. Niezależnie od mechanizmu działania lek jest interesujący z uwagi na możliwość podawania doustnego, w odróżnieniu od leków biologicznych stosowanych podskórnie lub dożylnie. Dostarczono wyniki pięciu głównych badań mających potwierdzić skuteczność kliniczną tofacitinibu w dawkach 5 mg i 10 mg w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów w różnych populacjach pacjentów. Aby rozwiać wątpliwości dotyczące bezpieczeństwa, wnioskodawca podczas oceny zaproponował ograniczenie dziennej dawki leku do 5 mg podawanych raz na dobę ze wskazaniem do stosowania u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na przynajmniej jeden biologiczny lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (DMARD). Po uwzględnieniu danych z obu badań skuteczność tofacitinibu nie została w pełni określona z uwagi na to, że zasadniczo zgodne wyniki otrzymano jedynie w przypadku zmniejszenia oznak i objawów choroby (ACR 20) oraz poprawy stanu fizycznego (HAQ-DI). Dane dotyczące wpływu leku na aktywność choroby (ocena DAS28 <2,6) nie są przekonujące. 2

3 Nie wykazano korzystnego oddziaływania leku na strukturalne uszkodzenie stawów przy zastosowaniu dawki leku 5 mg w populacji docelowej. W badaniu głównym (nr 1044) dotyczącym oddziaływania leku na strukturalne uszkodzenia stawów pierwszorzędowy punkt końcowy (mtss) uzyskał istotność statystyczną jedynie w przypadku wyższej dawki leku (10 mg). Istnieje również obawa, że metody statystyczne zastosowane w badaniach pacjentów, którzy przerwali randomizowane leczenie, mogą sztucznie zawyżać skuteczność leczenia. Dane uzyskane z innego badania przeprowadzonego wśród pacjentów nieleczonych uprzednio MTX wykazały korzystne działanie obu dawek tofacitinibu na strukturalne uszkodzenie stawów. Niemniej jednak zostały one uznane przez CHMP za niewystarczające do zrównoważenia niemożności wykazania skuteczności leku w populacji docelowej z uwagi na brak pewności, czy dane te można ekstrapolować do populacji docelowej, jak wskazano powyżej. CHMP uznał więc, że skuteczność kliniczna tofacitinibu została opisana w sposób niewystarczający w odniesieniu do wskazań dotyczących stosowania i dawkowania leku w docelowej populacji pacjentów. Kwestie bezpieczeństwa Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów są zasadniczo obciążeni wyższym ryzykiem wystąpienia zakażeń i chorób układu krążenia oraz wykazują oni wyższy stopień umieralności w porównaniu do osób dorosłych z populacji ogólnej. Wynika to ze zmienionych funkcji immunologicznych organizmu (będących wynikiem choroby) oraz innych czynników, w tym stosowanego leczenia. Program opracowywania tofacitinibu dostarczył danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku pochodzących od prawie 5000 osób badanych, jednak ograniczoną liczbę danych dotyczących obserwacji długoterminowej. Tofacitinib jest pierwszym z klasy inhibitorów kinaz Janusowych JAK- 1, JAK-3 i w mniejszym stopniu JAK-2. JAK-3 stanowi integralny element receptora cytokin z rodziny IL4, IL7, IL9, IL15 i IL21. Dane niekliniczne wykazały wysoce selektywne oddziaływanie tofacitinibu na proliferację i różnicowanie limfocytów T. W badaniach nieklinicznych oprócz funkcjonalnego oddziaływania farmakodynamicznego leku zaobserwowano jego wpływ na zmniejszenie liczby komórek NK, CD8+ i CD4+. Oddziaływanie to nie zostało uznane za całkowicie odwracalne. W fazie 3. programu opracowywania leku stwierdzono wysoką częstość występowania ciężkich zakażeń i zakażeń oportunistycznych. Zakażenia oportunistyczne obejmowały zakażenia wywołane grzybami Pneumocystis Carinii, Cryptococcus i wirusem CMV, które uznano za wyznaczniki upośledzonej odporności komórkowej. W niektórych przypadkach zakażenia związane były ze znaczną limfopenią. Dalsza ocena tych zdarzeń niepożądanych była ograniczona z uwagi na brak systematycznego gromadzenia danych dotyczących limfocytów, a w szczególności limfocytów T w programie klinicznym opracowywania leku. Funkcjonalne oddziaływanie tofacitinibu na układ odpornościowy nie zostało wystarczająco opisane w programie opracowywania leku i w związku z tym CHMP nie był przekonany, czy w wystarczający sposób opisano oddziaływanie farmakodynamiczne tofacitinibu w docelowej populacji pacjentów. Z uwagi na mechanizm działania i wyniki badań przedklinicznych oczekiwano funkcjonalnego wpływu leku. Ostatecznie uznano, że nie wykazano w wystarczający sposób odwracalności farmakodynamicznego oddziaływania leku. W oparciu o te niejasności i nasilenie obaw dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku uznano, że zarządzanie ryzykiem w praktyce klinicznej nie jest możliwe. Wnioskodawca zaproponował rozległe badanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku po wprowadzeniu go do obrotu. Po uwzględnieniu mechanizmu działania tofacitinibu oraz wyników badań nieklinicznych i 3

4 klinicznych uznano, że takie podejście nie jest wystarczające do zrównoważenia braków związanych z brakiem monitorowania, oceny czynności układu odpornościowego oraz oceny odwracalności oddziaływania farmakodynamicznego w programie opracowywania leku, który został złożony w celu wsparcia wniosku o dopuszczenie leku do obrotu. Inne aspekty dotyczące profilu bezpieczeństwa leku odnoszą się do wysokiej częstości występowania perforacji w obrębie układu pokarmowego oraz zwiększonego ryzyka wystąpienia nowotworów złośliwych, w tym chłoniaków związanych z wirusem EBV. Zaobserwowano, że współczynnik zachorowalności na nowotwory złośliwe był wyższy w badaniach długoterminowych i wykazywał tendencję zwyżkową pomiędzy drugim a trzecim rokiem leczenia. Nie można również wyeliminować potencjalnego wpływu tofacitinibu na wystąpienie polekowego uszkodzenia wątroby z uwagi na to, że jeden przypadek pacjenta spełniał kryteria zgodne z regułą Hy a i jego wystąpienie nie miało alternatywnego wytłumaczenia. Tofacitinib wywołuje również zależny od dawki wzrost stężenia LDL-c, co potencjalnie może prowadzić do zwiększenia ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Podsumowując, z uwagi na potencjalne i nieokreślone zagrożenia związane z bezpieczeństwem stosowania leku profile bezpieczeństwa dla obu dawek tofacitinibu (5 mg i 10 mg) uznano za niewystarczająco scharakteryzowane i nieakceptowalne, co wyklucza bezpieczne stosowanie leku w praktyce klinicznej. W związku z tym w dniu 25 kwietnia 2013 r. CHMP stwierdził, że stosunek korzyści do ryzyka stosowania leku Xeljanz jest niekorzystny. W dniu 14 kwietnia 2013 r. CHMP odrzucił możliwość zatwierdzenia produktu Xeljanz do stosowania w następującym wskazaniu: Leczenie (z podawaniem metotreksatu lub bez niego) czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią lub brakiem tolerancji na poprzednio stosowane leczenie przynajmniej jednym biologicznym DMARD. Tofacitinib może być stosowany w monoterapii w przypadku nietolerancji MTX lub jeśli leczenie MTX jest nieodpowiednie. Wykazano, że tofacitinib hamuje progresję uszkodzenia stawów, co stwierdzono w badaniach rentgenowskich, oraz poprawia stan fizyczny pacjentów. Na podstawie następujących podstaw do odmowy wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: Dowody na skuteczność tofacitinibu w zapobieganiu progresji strukturalnego uszkodzenia stawów w proponowanej populacji docelowej (tj. pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią lub brakiem tolerancji na poprzednio stosowane leczenie przynajmniej jednym biologicznym DMARD) z zastosowaniem dawki 5 mg podawanej są niewystarczające. Oddziaływanie leku w wymienionej populacji nie może zostać określone ilościowo z uwagi na dostępność ograniczonych danych z proponowanej populacji pacjentów oraz obawy dotyczące możliwości ekstrapolacji na podstawie dostępnych danych uzyskanych z innych populacji pacjentów w programie badań klinicznych. Istnieje również obawa, że metody statystyczne zastosowane w badaniach pacjentów, którzy przerwali randomizowane leczenie, mogą sztucznie zawyżać skuteczność. Istnieją istotne i nierozwiązane obawy dotyczące wystąpienia ciężkich i oportunistycznych zakażeń związanych ze stosowaniem tofacitinibu, obserwowanych w badaniach klinicznych, będących wyznacznikami upośledzonej odporności komórkowej. Przedstawione zagrożenia są związane z podstawowymi właściwościami farmakologicznymi tego pierwszego w swojej klasie leku. Program kliniczny opracowywania leku miał pewne ograniczenia i niewyczerpująco scharakteryzował istniejące zagrożenia; nie stosowano się również do odpowiednich informacji zawartych w programie badań toksykologicznych, co prowadzi do niejasności w zrozumieniu 4

5 mechanizmu działania leku. Ogólny profil bezpieczeństwa i niejasności związane z bezpieczeństwem stosowania leku są niedopuszczalne, a w szczególności częstość występowania i nasilenie zakażeń, nowotworów złośliwych, chłoniaków, perforacji w obrębie układu pokarmowego, a także podwyższone stężenie enzymów wątrobowych/polekowe uszkodzenie wątroby oraz ryzyko wystąpienia zmian stężenia lipidów i chorób sercowo-naczyniowych. Istnieje ograniczona ilość danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych z populacji docelowej i brak jest pewności, że dane uzyskane z badań w innych populacjach w programie badań klinicznych mają pełne zastosowanie. W rezultacie pojawiły się niejasności w odniesieniu do wielkości ryzyka i zarządzania tym ryzykiem w praktyce klinicznej, które nie zostały zniwelowane przez korzyści wynikające z leczenia. W dniu 13 czerwca 2013 r. wnioskodawca przedłożył szczegółowe podstawy do wniosku o ponowną ocenę opinii CHMP, w której zalecono odmowę wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. Streszczenie podstaw do ponownej oceny przedstawionych przez wnioskodawcę: Wnioskodawca zwrócił się o ponowną ocenę opinii CHMP dotyczącej leku Xeljanz w celu przeprowadzenia ponownej oceny stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego produktu w leczeniu (w połączeniu z metotreksatem (MTX)) czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią lub brakiem tolerancji na poprzednio stosowane leczenie przynajmniej jednym biologicznym DMARD. Tofacitinib może być stosowany w monoterapii w przypadku nietolerancji MTX lub jeśli leczenie MTX jest nieodpowiednie. Wykazano, że tofacitinib zmniejsza tempo progresji uszkodzenia stawów, co stwierdzono w badaniach rentgenowskich, oraz poprawia stan fizyczny pacjentów. Wnioskodawca odniósł się do następujących kwestii: Wykazano skuteczność leku mającą znaczenie kliniczne w różnych punktach końcowych i liniach terapeutycznych, zarówno u pacjentów, którzy nie przyjmowali metotreksatu, jak i u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią lub brakiem tolerancji na poprzednio stosowane leczenie przynajmniej jednym biologicznym DMARD. Stwierdzono skuteczność leku w zapobieganiu progresji strukturalnego uszkodzenia stawów w populacji pacjentów, którzy nie przyjmowali metotreksatu (pierwszorzędowy punkt końcowy), i w populacji pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią lub brakiem tolerancji na poprzednio stosowane leczenie metotreksatem (drugorzędowe punkty końcowe i analizy wrażliwości). Stopień oddziaływania leku w populacji linii 3. jest zgodny z obserwowanym stopniem oddziaływania rytuksymabu w populacji linii 3. Profil bezpieczeństwa tofacitinibu w populacji linii 3. jest zgodny z profilem populacji całkowitej. Profil bezpieczeństwa tofacitinibu stosowanego w dawce 5 mg dwa razy na dobę zdefiniowano w wystarczającym stopniu dla leku na etapie poprzedzającym dopuszczenie do obrotu. Profil ten jest znany lekarzom doświadczonym w leczeniu pacjentów lekami immunomodulującymi oraz przeciwzapalnymi z grupy DMARD i w jego przypadku można postępować zgodnie z proponowaną charakterystyką produktu leczniczego oraz planem zarządzania ryzykiem. Zdaniem wnioskodawcy stosowanie tofacitinibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę zapewni dodatkową opcję terapeutyczną dzięki jego wyjątkowemu mechanizmowi działania, możliwości stosowania doustnego, udowodnionej skuteczności i akceptowalnemu profilowi bezpieczeństwa u pacjentów z czynnym RZS o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego oraz z niewystarczającą odpowiedzią lub brakiem tolerancji na poprzednio stosowane leczenie przynajmniej jednym biologicznym DMARD. Oporni na leczenie pacjenci wymagają nowych opcji leczenia z zastosowaniem leków o nowych mechanizmach działania. 5

6 CHMP stwierdził, co następuje: CHMP dokonał oceny całości szczegółowych podstaw do ponownej oceny oraz argumentów przedstawionych przez wnioskodawcę i wziął pod uwagę opinię PRAC (z posiedzenia PRAC w dniach 8 11 lipca 2013 r.) oraz doradczej grupy ekspertów, której posiedzenie odbyło się 15 lipca 2013 r. Stanowisko CHMP w sprawie podstawy 1 Krótkotrwałe korzystne oddziaływanie leczenia na strukturalne uszkodzenie stawów (badanie nr 1044 z grupą kontrolną otrzymującą placebo) było trudne do interpretacji, gdyż ocena oddziaływania opiera się w wysokim stopniu na zastosowaniu ekstrapolacji liniowej tempa progresji choroby od 3 do 6 miesiąca dla dużej części grupy kontrolnej otrzymującej placebo w przypadku zarówno analizy pierwszorzędowej (zmiany w mtss), jak i analizy odpowiedzi ( brak progresji widocznej w radiogramach w miesiącu 6. ). Liczbowo zauważalne jest spowolnienie progresji u pacjentów otrzymujących placebo, którzy rozpoczęli leczenie tofacitinibem, co jest zgodne z założeniem, że lek jest zdolny do spowalniania progresji choroby, jednak nasilenie oddziaływania leku jest niepewne. Oddziaływanie leku wydaje się być w pewnym stopniu zgodne z uzyskanymi danymi historycznymi dotyczącymi biologicznych DMARD. Takie zestawienia należy jednak interpretować ostrożnie z uwagi na możliwe różnice pomiędzy czynnikami prognostycznymi stosowanymi w badanych populacjach. Ponadto nie można było wyciągnąć ostatecznego wniosku z badania w podgrupie pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na czynnik martwicy nowotworu TNF z uwagi na brak istotnych statystycznie różnic pomiędzy oddziaływaniem tofacitinibu a placebo. Wyniki otrzymane z zastosowaniem proponowanej dawki leku 5 mg są mniej wiarygodne w porównaniu do uzyskiwanych w przypadku dawki 10 mg. Istotność statystyczna nie została osiągnięta ani w niektórych analizach pierwszorzędowych i analizach wrażliwości, ani w podgrupie zainteresowania (tj. w proponowanej populacji docelowej pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na biologiczne DMARD). Ponadto należy również zauważyć, że dawka leku wynosząca 5 mg jest mniej optymalna w zapobieganiu strukturalnemu uszkodzeniu stawów w porównaniu do dawki 10 mg, w tym również w proponowanej populacji docelowej pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na biologiczne DMARD. To samo w sobie stanowi główny powód uznania oddziaływania leku za niewystarczająco wiarygodne w odniesieniu do dawki leku wynoszącej 5 mg. W związku z tym to wskazanie do stosowania leku nie jest uzasadnione. CHMP uznał, że zapobieganie uszkodzeniu stawów jest ostatecznym celem leczenia RZS we wskazaniach leczenia pierwszej i drugiej linii. Dla proponowanej dawki leku wynoszącej 5 mg podawanej dwa razy na dobę zapobieganie strukturalnemu uszkodzeniu stawów nadal nie zostało wykazane w wiarygodny sposób. Podczas ustnego wyjaśnienia w dniu 22 lipca 2013 r. wnioskodawca zaproponował wycofanie ze wskazania leku jego wpływu na zmniejszenie strukturalnego uszkodzenia stawów. Jednak zdaniem CHMP zmniejszenie objawów choroby jest w przypadku leków modyfikujących przebieg choroby równie ważnym celem leczenia, a brak widocznego oddziaływania leku w proponowanej dawce odpowiadającej populacji docelowej na strukturalne uszkodzenie stawów był znaczącą wątpliwością w dokumentacji. Stanowisko CHMP w sprawie podstawy 2 Wnioskodawca argumentował, że w programie klinicznym opracowywania leku zastosowano odpowiednie wskazówki zawarte w programie badań toksykologicznych, ale różnice gatunkowe pomiędzy gryzoniami, małpami i ludźmi utrudniły dokładne zrozumienie problemu. Obserwacje przeprowadzone wśród małp i innych gatunków zwierząt nie miały zastosowania u ludzi. Z dostępnego piśmiennictwa dotyczącego związków immunosupresyjnych wiadomo, że badania przeprowadzone na 6

7 zwierzętach należy ukierunkować na uzyskanie danych dotyczących oddziaływania leku na układ odpornościowy pomimo tego, że przełożenie tych danych nie zawsze jest łatwe, a ich ekstrapolacja ze zwierząt na ludzi powinna się bardziej opierać na ogólnych założeniach. Dane farmakodynamiczne (PD) i monitorowanie liczebności limfocytów Tofacitinib zgodnie z przewidywaniami wpływa na odporność komórkową pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, ponieważ hamuje działanie kilku interleukin biorących udział w proliferacji komórek limfatycznych (np. IL7, IL21). Wpływ ten został potwierdzony w badaniach przedklinicznych i klinicznych. Wśród ograniczonej ilości dostępnych danych zaprezentowano jedynie średnią prędkość spadku liczebności od wartości wyjściowych i nie jest jasne, u ilu badanych osób liczba komórek CD4/8 faktycznie spadła poniżej poziomu krytycznego. Zakres obserwowanych zakażeń związanych z limfopenią i w konsekwencji wystąpienie ciężkiego upośledzenia odporności komórkowej były możliwe do przewidzenia na podstawie mechanizmu działania tofacitinibu. Wnioskodawca nie zaprezentował dowodów na odwracalność oddziaływania farmakodynamicznego leku na układ odpornościowy. CHMP wyraził opinię, że wnioskodawca w programie klinicznym opracowywania leku nie zbadał w wystarczający sposób zakresu wpływu tofacitinibu w proponowanej dawce na odporność komórkową organizmu, a także związku tego oddziaływania ze skutecznością kliniczną i bezpieczeństwem stosowania leku. Uznano to za wadę, gdyż monitorowanie liczebności komórek CD4/8 lub innych podgrup limfocytów mogłoby być pomocne w dalszym kontrolowaniu ryzyka wystąpienia zakażeń. Ponadto nie określono, w jaki sposób oddziaływanie farmakodynamiczne tofacitinibu na odporność komórkową odnosi się do innych leków z grupy DMARD, takich jak MTX i inhibitory TNF. Byłoby to pomocne w ocenie względnego poziomu ryzyka i w zrozumieniu mechanizmu działania leku. Wnioskodawca stwierdził, że oddziaływanie farmakodynamiczne tofacitinibu jest prawdopodobnie krótsze w porównaniu do biologicznych DMARD, ponieważ tofacitinib ma krótki okres półtrwania (3 godziny), a okres półtrwania biologicznych DMARD może wynosić nawet kilka tygodni. Jednak dane dotyczące farmakodynamicznego okresu półtrwania (tj. przywrócenia liczebności określonych limfocytów po przerwanym leczeniu) są niewystarczające. Wnioskodawca zaproponował rutynowe monitorowanie całkowitej liczby limfocytów (TLC), gdyż ma ona wpływ na poziom ryzyka wystąpienia oportunistycznych i (lub) ciężkich zakażeń. Jednak całkowita liczba limfocytów tylko częściowo tłumaczy ryzyko wystąpienia ciężkich i (lub) oportunistycznych zakażeń. Całkowita liczba limfocytów może być zbyt surowym kryterium, mając na uwadze fakt, że ważne dla badania podgrupy limfocytów (CD4/8) stanowią niewielki odsetek całkowitej liczby limfocytów. Jednak brak dokładnego badania w programie klinicznym opracowywania leku oznacza, że określenie ryzyka jest niewystarczające i w związku z tym strategia monitorowania odpowiednia dla zarządzania ryzykiem nie może być ustalona w praktyce klinicznej. Dane dotyczące bezpieczeństwa klinicznego w odniesieniu do zakażeń Główne pytanie dotyczyło zagadnienia, czy oddziaływanie tofacitinibu na odporność komórkową zwiększa ryzyko wystąpienia zakażeń oraz odmiennych rodzajów zakażeń w porównaniu do alternatywnych opcji terapeutycznych obejmujących podawanie leków z grupy DMARD. Częstość zachorowań na półpaśca u pacjentów leczonych tofacitinibem była o 1,6 razy wyższa w bezpośrednim porównaniu do częstości zachorowań u pacjentów leczonych inhibitorem TNF (adalimumabem), a także dwukrotnie wyższa w porównaniu z pacjentami leczonymi za pomocą monoterapii z użyciem MTX. Wnioskodawca oświadczył, że obserwowana zachorowalność na półpaśca jest ogólnie wyższa od przedstawionej w piśmiennictwie zachorowalności w przypadku stosowania leków z grupy DMARD. 7

8 Z bezpośredniego porównania częstości występowania ciężkich zakażeń wymagających hospitalizacji wynika, że była ona prawie dwukrotnie wyższa w przypadku stosowania tofacitinibu w porównaniu do adalimumabu. Natomiast na podstawie danych uzyskanych z metaanalizy wynika, że częstość występowania ciężkich zakażeń podczas badań klinicznych była w przypadku stosowania tofacitinibu porównywalna do innych biologicznych DMARD, w tym adalimumabu. Badanie przeprowadzono z wykorzystaniem danych uzyskanych z różnych badań klinicznych, obejmujących różne populacje pacjentów i metody oceny, które uniemożliwiają wyciągnięcie wiarygodnych wniosków. Dodatkowo zauważono, że do głównych badań wybrano pacjentów o niskim stopniu ryzyka wystąpienia zakażeń, a w populacji docelowej pacjentów poddanych wcześniej intensywnemu leczeniu ryzyko wystąpienia zakażeń może być wyższe. W piśmiennictwie odnotowano również występowanie inwazyjnych zakażeń grzybiczych, gruźlicy, zakażeń wywołanych grzybem rodzaju Cryptococcus oraz półpaśca rozsianego. Porównanie tych badań jest jednak trudne z uwagi na brak w piśmiennictwie standardowej definicji zakażenia oportunistycznego. Zasadniczo z danych łączonych wynika, że zakażenia oportunistyczne występują w przypadku 0,8% pacjentów leczonych dawką tofacitinibu wynoszącą 5 mg, co jest uznawane za istotne ryzyko stosowania tego leku. Zarządzanie ryzykiem występowania zakażeń Wnioskodawca przedstawił następujące środki służące zminimalizowaniu ryzyka: (a) dopuszczalna jest tylko mniejsza dawka leku wynosząca 5 mg, gdyż ryzyko wzrasta przy stosowaniu dawki 10 mg, (b) całkowita liczba limfocytów musi być monitorowana, a leczenie należy przerwać, gdy jej wartość jest niska (<500/mm³) oraz (c) wszyscy pacjenci przed leczeniem muszą zostać poddani badaniom przesiewowym pod kątem występowania gruźlicy i zapalenia wątroby. Dodatkowo w ChPL zamieszczono ostrzeżenia dotyczące ustalonych czynników ryzyka wystąpienia zakażeń, takich jak zaawansowany wiek, współwystępowanie cukrzycy i stosowanie leków steroidowych. CHMP uznał te środki za właściwe, lecz niewystarczające do rozwiania wątpliwości związanych z szerokim zakresem wpływu tofacitinibu na humoralną i komórkową odpowiedź układu odpornościowego. CHMP stwierdził, że istnieje wiele wątpliwości związanych z wysokim poziomem ryzyka wystąpienia zakażeń, gdyż u pacjentów leczonych tofacitinibem pojawiły się ciężkie i zakończone zgonem zakażenia oportunistyczne, a ich zakres wskazuje na upośledzenie odporności komórkowej. Oddziaływanie farmakodynamiczne tofacitinibu na odporność komórkową, które zaobserwowano w badaniach przedklinicznych, nie zostało w wystarczającym stopniu zbadane w programie badań klinicznych i w związku z tym wnioskodawca nie był w stanie udzielić zadowalającej odpowiedzi. Dodatkowo pojawiły się częste przypadki oportunistycznych i ciężkich zakażeń związanych ze stosowaniem tofacitinibu. Oczekuje się, że ryzyko wystąpienia zakażeń będzie nawet wyższe w proponowanej populacji docelowej pacjentów w zaawansowanych stadium choroby, którzy byli wcześniej leczeni innymi modulatorami układu odpornościowego z grupy DMARD, w tym biologicznymi DMARD. Niektóre badania fazy 3. obejmowały pacjentów, u których leczenie biologicznymi DMARD było nieskuteczne, a estymacja punktowa ryzyka wystąpienia zakażeń była podobna do estymacji w przypadku całkowitej populacji objętej badaniem. Jednak zbiór danych jest zbyt mały, aby można było wyciągnąć niepodważalne wnioski dotyczące populacji docelowej pacjentów, u których leczenie kilkoma lekami z grupy DMARD było nieskuteczne. Pozostaje zbyt wiele wątpliwości dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku w populacji bardziej podatnych pacjentów, aby na tym etapie badań wydać pozwolenie na dopuszczenie leku do obrotu. Ponadto z przedstawionych danych nie wynika, czy u pacjentów, u których w wyniku leczenia tofacitinibem wystąpił spadek liczby komórek CD4/8 lub innych podgrup limfocytów, liczby te powrócą do stanu wyjściowego po zakończeniu leczenia. Wnioskodawca w niewystarczający sposób uzasadnił, dlaczego wątpliwości związane z niezastosowaniem się przez wnioskodawcę do zaleceń wykonywania 8

9 funkcjonalnych testów immunologicznych, zgodnie z dokumentem ICH-S8, mają być dopuszczalne. Ostatecznie uznano, że nie wykazano w wystarczający sposób odwracalności farmakodynamicznego oddziaływania leku. Stanowisko CHMP w sprawie podstawy 3 Guzy lite Współczynnik zachorowalności na nowotwory złośliwe zwiększył się w łącznej badanej populacji z 0,79 na 100 pacjento-lat w pierwszym trwającym 6 miesięcy okresie leczenia do 1,41 w okresie pomiędzy 12. a 36. miesiącem leczenia. Dane zaprezentowano na końcu 36 miesiąca, co było powodem obaw CHMP. Mimo że nie wykazano działania mutagennego tofacitinibu w badaniach przedklinicznych, nie wyklucza się, iż jego wpływ na zmniejszenie liczby komórek NK może przyczyniać się do zwiększenia ryzyka. Dalsza analiza współczynnika zachorowalności po upływie 36 miesięcy wykazała jego ponowne zmniejszenie do wartości 0,3 0,6 na 100 pacjento-lat, jednak wyciągnięcie wniosków jest trudne z uwagi na wybór małej populacji pacjentów leczonych przez okres dłuższy niż 36 miesięcy. Całkowita zachorowalność na nowotwory złośliwe w okresie monitorowania jest także zgodna z liczbą zdarzeń w przypadku stosowania leków z grupy DMARD. Podczas dalszej dwuletniej obserwacji nie odnotowano rosnącego trendu dla najczęściej występujących nowotworów złośliwych. Na podstawie dostępnych danych CHMP stwierdził, że w porównaniu do leczenia innymi lekami biologicznymi z grupy DMARD leczenie tofacitinibem nie zwiększa ryzyka wystąpienia guzów litych. Aby to ustalić, niezbędne jest jednak uzyskanie większej ilości danych z okresu obserwacji. Chłoniaki Ryzyko wystąpienia chłoniaków badano u małp oraz u pacjentów po przeszczepach z zastosowaniem leku w dawkach przekraczających dawkę podtrzymującą stosowaną u pacjentów z RZS. W przypadku stosowania niskich dawek leku u pacjentów z RZS w badaniach kliniczny ryzyko wystąpienia chłoniaków było podobne do ryzyka w przypadku stosowania leku porównawczego adalimumabu. Zaprezentowane dane nie wykluczają jednak możliwości wystąpienia skumulowanego ryzyka w przypadku długoterminowego stosowania leku w niskiej dawce, gdyż współczynnik zachorowalności zwiększył się niemal dwukrotnie (z 0,05 do 0,08 na 100 pacjento-lat) podczas dalszej dwuletniej fazy obserwacji. Zwężający się przedział ufności może być wczesnym sygnałem stabilizacji, jednak wykluczenie rosnącego trendu jest przedwczesne. Współczynnik zachorowalności po 2 latach mieścił się w zakresie wartości obserwowanych w przypadku stosowania inhibitorów TNF i innych biologicznych DMARD, takich jak abatacept i tocilizumab (0,06 0,14 na 100 pacjento-lat). Pacjenci z RZS należą do populacji zagrożonej występowaniem chłoniaków niezależnie od sposobu leczenia. W celu przeprowadzenia dokładniejszych ustaleń niezbędne jest dalsze monitorowanie. Dotychczasowe dane długoterminowe dotyczące stosowania tofacitinibu nie wskazywały na zwiększone ryzyko w porównaniu do pacjentów z RZS leczonych innymi lekami z grupy DMARD. Niemniej jednak nadal istnieją wątpliwości i niezbędne jest dalsze potwierdzenie, szczególnie w populacji docelowej pacjentów podatnych, którzy byli wstępnie leczeni kilkoma innymi lekami immunomodulującymi z grupy DMARD. Inne działania niepożądane (zmiany stężenia lipidów, ryzyko wystąpienia chorób sercowonaczyniowych, podwyższone stężenie enzymów wątrobowych i perforacja w obrębie układu pokarmowego) Wpływ tofacitinibu na zmiany stężenia lipidów oraz ryzyko wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych nie jest jasny. Badanie kinetyki wahania poziomu cholesterolu wykazało, że stężenie cholesterolu frakcji HDL i LDL zwiększyło się w stosunku do wartości wyjściowej po wprowadzeniu leczenia 9

10 tofacitinibem, ale wartości wyjściowe u tych pacjentów były mniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników. Stężenie lipidów zwiększyło się w odniesieniu do wyjściowej populacji ochotników. Także w innych badaniach potwierdzono, że stężenie cholesterolu jest stosunkowo niskie w przypadku bardzo aktywnej postaci choroby. W badaniach klinicznych nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowonaczyniowych w przypadku stosowania tofacitinibu w porównaniu do stosowania adalimumabu i danych referencyjnych dla ogólnej populacji pacjentów z RZS. Jednak te dane należy interpretować ostrożnie z uwagi na fakt, iż badania objęły populację pacjentów obciążonych niewielkim ryzykiem. W związku z tym wymagane by było dalsze monitorowanie dotyczące ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowonaczyniowych w rzeczywistych warunkach leczenia, zwłaszcza po uwzględnieniu faktu, iż pacjenci z RZS należą do populacji obciążonej ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych, a otyłość i cukrzyca występują u nich częściej. Ponadto u pacjentów leczonych tofacitinibem nadciśnienie występuje częściej w porównaniu do pacjentów leczonych placebo. Zasadniczo profil bezpieczeństwa tofacitinibu uważa się za niekorzystny po uwzględnieniu zmian stężenia lipidów, wzrostu stężenia aminotransferaz i potencjalnej hepatotoksyczności oraz perforacji w obrębie dolnego odcinka układu pokarmowego, które rzadziej zgłaszano w przypadku stosowania adalimumabu. Wniosek dotyczący bezpieczeństwa stosowania leku CHMP uznał, że istnieją poważne wątpliwości dotycząca ryzyka wystąpienia zakażeń oportunistycznych i (lub) ciężkich zakażeń, nowotworów złośliwych, chłoniaków, perforacji w obrębie układu pokarmowego, podwyższonego stężenia enzymów wątrobowych/polekowego uszkodzenia wątroby, ryzyka zmian stężenia lipidów oraz zdarzeń sercowo-naczyniowych w populacji docelowej 3. linii leczonej tofacitinibem. Istnieje ograniczona ilość danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych z populacji docelowej i brak jest pewności, że dane uzyskane z badań w innych populacjach w programie badań klinicznych mają pełne zastosowanie w określonej populacji docelowej pacjentów. W związku z tymi wątpliwościami CHMP uznał profil bezpieczeństwa leku jako budzący poważne obawy, a zarządzanie ryzykiem w praktyce klinicznej za niemożliwe. W procedurze ponownej oceny wnioskodawca zaproponował różne środki zarządzania ryzykiem. Pomimo tego CHMP nie miał pewności, że te środki służące zminimalizowaniu ryzyka rozwieją obawy dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu. Podstawy decyzji odmownej Zważywszy, że Istnieją istotne i nierozwiązane obawy dotyczące wystąpienia ciężkich i oportunistycznych zakażeń związanych ze stosowaniem tofacitinibu, obserwowanych w badaniach klinicznych, będących wyznacznikami upośledzonej odporności komórkowej. Przedstawione zagrożenia są związane z podstawowymi właściwościami farmakologicznymi tego pierwszego w swojej klasie leku. Program kliniczny opracowywania leku miał pewne ograniczenia i niewyczerpująco scharakteryzował istniejące zagrożenia; nie stosowano się również do odpowiednich informacji zawartych w programie badań toksykologicznych, co prowadzi do niejasności w zrozumieniu mechanizmu działania leku. Ogólny profil bezpieczeństwa i niejasności związane z bezpieczeństwem stosowania leku budzą poważne obawy, a w szczególności częstość występowania i nasilenie zakażeń, nowotworów złośliwych, chłoniaków, perforacji w obrębie układu pokarmowego, podwyższonego stężenia 10

11 enzymów wątrobowych/polekowego uszkodzenia wątroby oraz ryzyka zmian stężenia lipidów i wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych. Istnieje ograniczona ilość danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych z populacji docelowej i brak jest pewności, że dane uzyskane z badań w innych populacjach w programie badań klinicznych mają pełne zastosowanie. W rezultacie pojawiły się wątpliwości w odniesieniu do skali poważnego ryzyka i zarządzania tym ryzykiem w praktyce klinicznej. Nierozwiązane obawy dotyczące profilu bezpieczeństwa nie zostały zniwelowane przez korzyści wynikające z leczenia, które dodatkowo nie są wsparte przekonującymi dowodami na skuteczność leku w proponowanej dawce i populacji docelowej w zapobieganiu strukturalnemu uszkodzeniu stawów. CHMP stwierdza, że zgodnie z art. 12 rozporządzenia (WE) nr 726/2004 skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wyżej wymienionego produktu leczniczego nie zostały wykazane w sposób wystarczający. Z tego względu CHMP zaleca odmowę wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu dla leku Xeljanz. 11