Rak przytarczyc trudnoêci ró nicowo-rozpoznawcze i problemy terapeutyczne

Transkrypt

1 NOWOTWORY Journal of Oncology 2004 volume 54 Number Rak przytarczyc trudnoêci ró nicowo-rozpoznawcze i problemy terapeutyczne Andrzej Wygoda 1, Zbigniew Wygoda 2, Barbara Jarzàb 2, Krzysztof Sk adowski 1 Rak przytarczyc jest bardzo rzadkim nowotworem o nieustalonej do koƒca etiologii cz stoêç jego wyst powania nie przekracza 0,2% wszystkich nowotworów z oêliwych uk adu wewnàtrzwydzielniczego. W ró nicowaniu nale y wziàç pod uwag gruczolaka przytarczyc, a tak e raka tarczycy, co w wielu przypadkach sprawia trudnoêci histokliniczne. Objawy raka przytarczyc sà przede wszystkim spowodowane nadprodukcjà parathormonu (PTH), dopiero póêniej zwiàzane sà z masà guza i jego przerzutów. Nadmiar PTH prowadzi do wzrostu wapnia w surowicy krwi, zaburzeƒ ze strony uk adu kostnego, pokarmowego oraz nerek, co w skrajnych przypadkach jest przyczynà mocznicy. Post powaniem z wyboru w raku przytarczyc jest leczenie operacyjne. Uzupe niajàce leczenie promieniami budzi kontrowersje i ma swoich zwolenników oraz przeciwników, natomiast chemioterapia nie odgrywa adnej roli w leczeniu chorych na ten nowotwór. Poniewa g ównà przyczynà Êmierci pacjentów jest narastajàca, niekontrolowana hiperkalcemia, wyd u enie prze ycia ca kowitego osiàga si poprzez leczenie hamujàce resorpcj wapnia z koêci i obni ajàce jego st enie we krwi. Prawid owe prowadzenie chorych mo e zapewniç uzyskanie wieloletnich prze yç, pomimo wystàpienia rozsiewu procesu nowotworowego. Parathyroid cancer differential diagnosis difficulties and therapeutic problems Parathyroid cancer is a very rare neoplasm its frequency is not higher than 0.2% of all malignant neoplasms of endocrine system. Differential diagnosis includes parathyroid adenoma and thyroid cancer and frequently is difficult. Symptoms of parathyroid cancer result from overproduction of parathormone (PTH), what leads to hypercalcemia, disturbances in skeletal and gastrointestinal system and renal dysfunction, even uraemia. Surgery is a standard therapy for parathyroid cancer. Adjuvant radiotherapy is controversial and has proponents and opponents, instead, chemotherapy plays no role. Main reason of death is hypercalcemia, not tumour volume progression. Thus, correct symptomatic treatment to decrease calcium level in serum and increase calciuria is essential to elongate overall survival, especially in patients, who are not candidates for surgical procedures. After appropriate treatment, long survival time is possible even in disseminated parathyroid carcinoma. S owa kluczowe: rak przytarczyc, diagnostyka ró nicowa, hiperkalcemia, leczenie Key words: parathyroid cancer, differential diagnosis, hypercalcemia, treatment 1 I Klinika Radioterapii 2 Zak ad Medycyny Nuklearnej i Endokrynologii Onkologicznej Centrum Onkologii Instytut im. Marii Sk odowskiej-curie Oddzia w Gliwicach Rak gruczo u przytarczowego jest bardzo rzadko wyst pujàcym nowotworem w najwi kszych Êwiatowych oêrodkach onkologicznych leczono od kilku-kilkunastu do, maksymalnie, kilkudziesi ciu chorych, wciàgu wielu dziesi cioleci. Jego cz stoêç wyst powania mieêci si w przedziale od 0,2-0,5% (kraje Europy Zachodniej, Stany Zjednoczone Ameryki Pó nocnej) do 5% (Japonia) chorych z nadczynnoêcià przytarczyc i nie przekracza 0,2% wszystkich nowotworów z oêliwych uk adu wewnàtrzwydzielniczego. Po raz pierwszy przypadek raka przytarczyc opisano w pierwszej dekadzie XX wieku (de Quervain), jednak pe ne autorstwo przypisuje si Armstrongowi, który wroku 1938 roku opisa hormonalnie czynnego raka tego gruczo u u pacjenta z towarzyszàcà hiperkalcemià [1, 2]. Dotychczas opisano oko o 600 przypadków raka przytarczyc. Pierwszym i najcz stszym objawem raka przytarczyc jest nadprodukcja parathormonu (PTH) i kliniczne konsekwencje nadczynnoêci przytarczyc. Tylko wyjàtkowo spotyka si raka hormonalnie nieczynnego [3-5]. Do pierwotnej nadczynnoêci przytarczyc znacznie cz Êciej dochodzi jednak u chorych z pojedynczym lub mnogim gruczolakiem przytarczyc lub ich hiperplazjà. We wszystkich tych

2 378 przypadkach wydzielanie PTH jest autonomiczne i w niewielkim stopniu podlega regulacji fizjologicznej. Przedoperacyjne ró nicowanie mi dzy gruczolakiem i rakiem przytarczyc na podstawie nasilenia hiperkalcemii nie jest wi c mo liwe. W przeciwieƒstwie do gruczolaka przytarczyc, który dwukrotnie cz Êciej wyst puje u kobiet, rak tego gruczo- u jest jednakowo cz sty u obu p ci. Natomiast w odniesieniu do wieku istniejà pewne ró nice wyst puje u osób m odszych (nawet o lat), najcz Êciej w piàtej dekadzie ycia. Spotykane sà jednak przypadki raka przytarczyc u osób nastoletnich, jak równie b dàcych w podesz ym wieku [6]. W Tabeli I przedstawiono charakterystyk klinicznà raka przytarczyc [7]. Tab. I. Ró nice w obrazie klinicznym gruczolaka i raka przytarczyc Table I. Differences in clinical image of adenoma and carcinoma of parathyroid glands Gruczolak P eç K > M K = M Wiek VI dekada V dekada Âr. st enie wapnia w surowicy * < 12 mg% > 14 mg% Badalny guz rzadko cz sto Objawy nerkowe ** <5% ~ 60% Brak objawów ~ 50% < 2% * powy sze wartoêci majà charakter pomocniczy i nie stanowià kryterium ró nicowania pomi dzy gruczolakiem i rakiem ** kamica nerkowa, odmiedniczkowe zapalenie nerek, wapnica nerek Rak przytarczyc, pomimo rzadkiego wyst powania, powinien byç zawsze brany pod uwag w sytuacjach: hiperkalcemii z towarzyszàcym, palpacyjnie badalnym, guzem na szyi, hiperkalcemii ze wspó istnieniem pora enia fa du g osowego, znacznej hiperkalcemii (>14-15 mg/dl). Etiologia rak Etiologia raka przytarczyc nie jest do koƒca wyjaêniona i w ogromnej wi kszoêci przypadków nie udaje si ustaliç pewnej przyczyny. Do czynników ryzyka zalicza si przebytà wprzesz oêci radioterapi obszaru szyi lub inny kontakt z promieniowaniem jonizujàcym, szczególnie w dzieciƒstwie i wczesnej m odoêci [8, 9]. Przewlek a niewydolnoêç nerek mo e prowadziç do rozwoju II i III-rz dowej nadczynnoêci przytarczyc. U tych chorych istnieje mo liwoêç rozwoju raka, poprzedzonego przerostem i gruczolakiem przytarczyc [8, 10]. W cz Êci przypadków schorzenie to ma pod o e genetyczne. Opisano wiele zespo ów dziedzicznych, w których dochodzi do nadczynnoêci przytarczyc. Jest ona na przyk ad najcz stszym objawem zespo u MEN 1, rzadziej obserwuje si jà w MEN 2A [11, 12]. Rak przytarczyc jako sk adowa MEN 1 lub MEN 2 opisywany jest jednak stosunkowo rzadko. Ostatnio zidentyfikowano gen odpowiedzialny za zespó nadczynnoêci przytarczyc i guza szcz ki (hyperparathyroidism jaw tumor syndrome), wktórym wystàpienie raka przytarczyc jest jednym z 4 g ównych objawów klinicznych (nadczynnoêç przytarczyc, guz szcz ki, rak przytarczyc oraz torbiele/guzy nerki) i dotyczy znaczàcego odsetka chorych [13-15]. Gen, zlokalizowany w chromosomie pierwszym, zosta niedawno sklonowany, jego produkt bia kowy nosi nazw parafibrominy [16]. Wystàpienie dwóch z powy szych objawów jest interpretowane jako wskazanie do badaƒ genetycznych w kierunku mutacji tego genu, co sugeruje, e ka dy chory na czynnego hormonalnie raka przytarczyc winien przejêç badania genetyczne. Molekularny mechanizm powstawania sporadycznego raka przytarczyc nie jest dobrze poznany. Badania genetyczne pozwalajà na znalezienie aberracji chromosomalnych wznacznej cz Êci przypadków, jednak dotychczas nie znaleziono genu odpowiedzialnego za transformacj nowotworu przytarczyc. Wiadomo, e do jego rozwoju mo e przyczyniaç si inaktywacja genu RB u ok. 90% chorych ekspresja bia ka RB jest obni ona [17]. Mutacje genu p53 stwierdzono w <30% raków przytarczyc. Wed ug Kytöla i wsp. do najcz Êciej obserwowanych zmian genetycznych wkomórkach raka przytarczyc nale à: amplifikacja chromosomów X i 1q (wczesne stadia onkogenezy), delecje 13q, 9p i amplifikacja 19p (poêrednie stadia onkogenezy) oraz delecje 6q, 4q, amplifikacje 9q i 16p. [18, 19]. W dwóch przypadkach raka, badanych przez Chudka, nie stwierdzono jednak amplifikacji 1q, natomiast amplifikacj chromosomu X obserwowano tylko wjednym przypadku [19]. Histopatologia Makroskopowo rak przytarczyc jest najcz Êciej guzem koloru szarego, spoistym palpacyjnie, z bogatà tkankà w óknistà, o typowym wymiarze od jednego do kilku centymetrów Êrednicy. Kryteria histopatologiczne, odró niajàce raka przytarczyc od gruczolaka, zosta y opracowane przez Schantza, Castlemana i Rotha [20, 21] i obejmujà: obecnoêç przerzutów do regionalnych w z ów ch onnych i przerzutów odleg ych, naciekanie torebki narzàdu, naczyƒ i struktur sàsiednich, obecnoêç w óknistych pasm àcznotkankowych, pleomorfizm komórkowy, objawiajàcy si beleczkowatym lub rozetkowym uk adem komórkowym i aktywnoêcià mitotycznà. AneuploidalnoÊç DNA jest prawie zawsze powiàzana z gorszym rokowaniem, aczkolwiek nale y pami taç o mo liwoêci jej wyst powania równie w przypadkach gruczolaków [22-24]. Nale y nadmieniç, i ewidentne rozró nienie pomi dzy rakiem a gruczolakiem nie zawsze jest atwe, a w pi- Êmiennictwie spotyka si ró nà cz stoêç wyst powania poszczególnych kryteriów patologicznych np. beleczkowanie w serii Sandelina by o jednà z najrzadziej wyst pujàcych 20%, z kolei wserii Chow a najcz Êciej a 90% [6, 25]. Levin i wsp. dzieli gruczolaki na typowe i atypowe [26]; atypowy gruczolak przytarczyc w pewnych przypad-

3 379 kach mo e byç w rzeczywistoêci wysoko dojrza ym rakiem. Cz Êç autorów zaleca ostro noêç przy postawieniu rozpoznania raka, twierdzàc, e pewne cechy mogà byç wspólne zarówno dla agodnych, jak i z oêliwych postaci nowotworu tego gruczo u. Na przyk ad aktywnoêç mitotyczna samodzielnie nie jest wystarczajàcym wskaênikiem z oêliwoêci [22], podobnie jak mikro- lub makroskopowe naciekanie struktur sàsiednich. Niejednokrotnie pierwszym i jedynym miernikiem sà dopiero przerzuty u pacjentów operowanych pierwotnie z powodu gruczolaków. Wszystkie te fakty przemawiajà za koniecznoêcià wnikliwej obserwacji pacjenta po leczeniu z powodu gruczolaka, a przy klinicznym podejrzeniu raka nawet za rozwa eniem reoperacji. W diagnostyce ró nicowej raka przytarczyc z nowotworami tarczycy zasadniczà rol odgrywajà badania immunohistochemiczne na obecnoêç tyreoglobuliny (ró nicowanie z rakiem brodawkowatym lub p cherzykowym tarczycy, szczególnie rakiem oksyfilnym), kalcytoniny (z rakiem rdzeniastym tarczycy), PTH. Immunohistochemiczne badanie markerów proliferacji, np. Ki-67, mo e pomóc wró nicowaniu raka od gruczolaka przytarczyc. Brak immunoreaktywnoêci z bia kiem RB w obr bie jàdra komórkowego guza z du à dozà prawdopodobieƒstwa przemawia za rakiem, a przeciwko gruczolakowi przytarczyc [27]. Równie nadekspresja cykliny D1 jest bardzo cz sto spotykana (ponad 90%) wprzypadkach raka gruczo u przytarczowego [28]. Badania molekularne, przeprowadzone technikà CGH i poprzez analiz mikrosatelitarnà, nie pozwalajà na jednoznaczne odró nienie gruczolaków i raków, gdy spektrum obserwowanych aberracji chromosomalnych si nak ada. Jak wynika jednak z analizy Chudka [19], przeprowadzonej w ponad 20 pierwotnych gruczolakach i 2 rakach przytarczyc za pomocà ponad 100 markerów mikrosatelitarnych, obejmujàcych wszystkie chromosomy, raki charakteryzowa y si wysokà liczbà stwierdzonych aberracji (ponad 20), podczas gdy gruczolaki z takà liczbà stanowi y zaledwie 10% badanego materia u. Kontynuacja tych badaƒ mo e przynieêç nowe kryteria dla oceny z oêliwoêci guzów przytarczyc. Objawy Rak przytarczyc jest jednà z przyczyn pierwotnej nadczynnoêci przytarczyc i jego objawy sà zwiàzane z nadprodukcjà PTH. PTH zwi ksza aktywnoêç osteoklastów wkoêciach, resorpcj zwrotnà Ca 2+ wcewkach nerkowych oraz wch anianie wapnia w jelitach (wtórnie do wzrostu syntezy 1,25(OH)2D3 w nerkach), natomiast hamuje resorpcj zwrotnà fosforanów w cewkach nerkowych. Efektem netto dzia ania PTH jest zatem wzrost kalcemii i spadek fosfatemii [29]. Objawy ze strony przewodu pokarmowego, a tak e nerek, wyst pujàce w przebiegu nadczynnoêci przytarczyc, sà zmianami wtórnymi do hiperkalcemii. Objawy kostne natomiast sà spowodowane przewagà resorpcji wapnia z koêci nad koêciotworzeniem, co jest jednà z przyczyn hiperkalcemii. Zmiany kostne mogà wyst powaç pod postacià uogólnionej osteoporozy, póêniej dochodzi do resorbcji podokostnowej, ubytków ogniskowych o charakterze osteitis fibrosa cystica i nast pczych z amaƒ patologicznych. Objawy ze strony przewodu pokarmowego mogà obejmowaç utrat aknienia i bóle brzucha, wspó istniejàce z nudnoêciami i zaparciami. Pierwotna nadczynnoêç przytarczyc mo e powodowaç chorob wrzodowà, szczególnie dwunastnicy, oraz zapalenie trzustki. Dysfunkcja nerek spowodowana jest zwapnieniami, g ównie wtkance Êródmià szowej, a tak e wkanalikach zbiorczych (wapnica nerkowa) oraz sk onnoêcià do tworzenia kamieni, co mo e w kraƒcowych sytuacjach prowadziç do mocznicy. Jednà z najcz stszych chorób nerek wprzebiegu pierwotnej nadczynnoêci przytarczyc stanowi odmiedniczkowe zapalenie nerek. W przypadkach znacznej kalcemii mogà pojawiç si nawet zaburzenia psychiczne, poczàtkowo pod postacià rozdra nienia lub nawet agresji, a nast pnie zamroczenia. W przebiegu raka przytarczyc hiperkalcemia wrzadkich wypadkach mo e osiàgaç poziom 20 mg/dl, przewa nie jednak oscyluje w granicach 15 mg/dl (a prawie zawsze przekracza 14 mg/dl). Mimo, e ryzyko prze omu hiperkalcemicznego jest wysokie, to trzeba zaznaczyç, e hiperkalcemia wyst pujàca w przypadkach gruczolaka lub hiperplazji przytarczyc równie mo e prowadziç do prze- omu hiperkalcemicznego i jest cz Êciej jego przyczynà ni rak przytarczyc. W niewielkim odsetku przebieg raka przytarczyc mo e byç jednak zupe nie bezobjawowy, a jedynym odchyleniem jest wówczas stwierdzane podwy szone st enie wapnia, przypadkowo wykryte podczas badaƒ krwi wykonywanych z innych przyczyn. Chorzy na raka przytarczyc rzadko umierajà z powodu zaawansowania procesu nowotworowego najcz - Êciej bezpoêrednià przyczynà Êmierci sà zaburzenia spowodowane nadprodukcjà PTH. Jego st enie mo e wielokrotnie przekraczaç górnà granic normy. W grupie pacjentów Obary i wsp. prawie u 70% pacjentów poziom PTH by ponad pi ciokrotnie wy szy od górnego zakresu normy [30]. PTH wydzielany przez przytarczyce szybko ulega rozpadowi i w surowicy obecna jest nie tylko czàsteczka wyjêciowa, ale tak e szereg peptydów pochodnych. Dost pne testy immunochemiczne oznaczajà hormon natywny (PTH-1-84), jego fragment N-koƒcowy lub fragment C-koƒcowy. Peptydy te majà ró ne okresy - pó trwania (PTH-1-84:<20 min., fragment C-koƒcowy: min., fragment N-koƒcowy: 4-6 min.). Obecnie najcz Êciej oznacza si ca à czàsteczk ( intact ) hormonu przy u yciu przeciwcia skierowanych przeciwko obu jej koƒcom. Zakres referencyjny dla tego oznaczenia wynosi pg/ml. W ostatnim czasie pojawi y si jednak doniesienia, e oznaczenie ca ej czàsteczki PTH (1-84) zwyk à metodà immunoradiometrycznà nie pozwala na odró nienie ca kowitej czàsteczki PTH (1-84), okreêlanej jako PTH aktywujàcy cyklaz (CAP cyclase activating PTH) od czàsteczki PTH, pozbawionej krótkiego fragmentu N-koƒcowego (PTH 7-84), okreêlanej jako PTH nie aktywujàcy cyklazy (CIP cyclase inactive PTH). Dost pne komercyjnie zestawy oznaczajà zarówno poziom

4 380 PTH (1-84), jak i (7-84), co jest niezbyt precyzyjnym pomiarem, poniewa dzia anie obydwu peptydów CAP i CIP na gospodark wapniowà jest przeciwstawne. Fakt ten mo e mieç znaczenie dla odró niania pierwotnej i wtórnej nadczynnoêci przytarczyc (gdzie st enie CAP i CIP nie jest równowa ne), jednak jak dotàd nie wiadomo, czy ma znaczenie w raku przytarczyc [29, 31]. Stock i wsp. stwierdzili podwy szony poziom gonadotropiny u kilkunastu chorych na raka przytarczyc, jednak jej rola jako markera nie zosta a ustalona [32, 33]. Jak ju wspomniano powy ej, wyjàtkowo rzadko mo na napotkaç hormonalnie nieczynnego (niesekrecyjnego) raka gruczo u przytarczowego [3-5]. Pierwszy przypadek takiego raka przytarczyc by opisany przez de Quervain a jako w ogóle pierwszy opisany nowotwór z oêliwy tego gruczo u [1]. W sumie liczba wszystkich przedstawionych w piêmiennictwie przypadków tej postaci raka nie przekracza kilkunastu. W klasycznym badaniu histopatologicznym nie stwierdza si ró nic pomi dzy hormonalnie czynnym a niesekrecyjnym rakiem przytarczyc, ale w mikroskopii elektronowej mo na zauwa yç ziarnisto- Êci neurosekrecyjne o Êr nm wprzypadku raka hormonalnie czynnego. Kryterium klinicznym, potwierdzajàcym wyst powanie postaci hormonalnie nieczynnej, jest prawid owy poziom PTH i wapnia w surowicy krwi. System klasyfikacji TNM nie obejmuje raka przytarczyc. Brak jest równie innych systemów porównujàcych zaawansowanie nowotworu, opierajàcych si bàdê na wymiarach guza, bàdê naciekaniu poszczególnych narzàdów. Klinicznie, pacjentów chorych na raka przytarczyc mo na podzieliç na dwie grupy: chorzy bez przerzutów nowotwór ograniczony jest do gruczo u przytarczowego z mo liwym naciekaniem struktur sàsiednich, chorzy z przerzutami wyst pujà przerzuty do regionalnych w z ów ch onnych lub narzàdów odleg ych. Przebieg U oko o po owy chorych na raka przytarczyc w badaniu palpacyjnym mo na stwierdziç mas guza na szyi, co bardzo rzadko zdarza si wprzypadku gruczolaka [34]. Rak przytarczyc nie zawsze jest rozpoznawany przed zabiegiem operacyjnym, i to nawet pomimo wykonania biopsji aspiracyjnej cienkoig owej, stàd chorzy sà kwalifikowani do operacji z rozpoznaniem raka tarczycy lub gruczolaka przytarczyc. Jedna z pacjentek z rozpoznaniem raka przytarczyc, która trafi a do Centrum Onkologii wgliwicach, zosta a skierowana z histopatologicznym rozpoznaniem raka rdzeniastego tarczycy dopiero weryfikacja immunohistochemiczna potwierdzi a pochodzenie nowotworu z gruczo u przytarczowego. Rak przytarczyc cechuje si przede wszystkim z o- ÊliwoÊcià miejscowà, relatywnie rzadko, dopiero przy znacznym zaawansowaniu miejscowym guza dajàc przerzuty do regionalnych w z ów ch onnych (kilka-kilkana- Êcie procent przypadków). SpoÊród obwodowych lokalizacji przerzutów nale y wymieniç przede wszystkim p uca, gdzie umiejscawiajà si one najcz Êciej (nawet do 80% przypadków choroby rozsianej). Znacznie rzadziej stwierdza si je w koêciach, wàtrobie, trzustce. Rak przytarczyc jest nowotworem o powolnej dynamice rozwoju i przebiegu, charakteryzujàcym si sk onno- Êcià do nawrotów, które mogà wyst powaç nawet u po owy leczonych pacjentów. Najcz stszym objawem nawrotu procesu nowotworowego po leczeniu operacyjnym jest hiperkalcemia [35]. Nawroty objawiajà si g ównie jako wznowy miejscowe, rzadziej jako przerzuty do p uc lub w z ów ch onnych szyjnych. Cz sto sà to nawroty bardzo póêne. Âredni czas pomi dzy pierwszà operacjà a pierwszym nawrotem nie przekracza 3 lat, mo e jednak byç znacznie d u szy i wynosiç kilkanaêcie lub nawet kilkadziesiàt lat [23, 30]. Opisano przypadek pojawienia si nawrotu po 19 latach po leczeniu pierwotnym pod postacià przerzutu do p uca [36]. Panuje poglàd, e jeêli nawrót choroby pojawia si wczeênie, do 2 lat po pierwszym leczeniu chirurgicznym, to przypadki te rokujà gorzej w porównaniu do nawrotów póênych [20, 23]. Leczenie operacyjne Leczeniem z wyboru raka przytarczyc jest pierwotny zabieg operacyjny, polegajàcy na usuni ciu wjednym bloku masy guza wraz z ca ym p atem tarczycy oraz odpowiednim marginesem. Zalecane jest ci cie ko nierzowe niskie, które uwidacznia szyj obustronnie [37]. Niezmiernie wa na jest identyfikacja i wnikliwa ocena wszystkich przytarczyc celem wykluczenia guzów mnogich. Wskazana te jest dok adna Êródoperacyjna ocena regionalnych w z ów ch onnych. W opiniach operatorów istniejà rozbie noêci co do potrzeby limfadenektomii szyjnej przy operacji chorych na raka przytarczyc. Niektórzy zalecajà operacj w z ów przy pierwotnej interwencji jako post powanie rutynowe [30, 38], jednak wi kszoêç sugeruje koniecznoêç takiego post powania tylko w przypadkach powi kszonych w z ów ch onnych, znacznego zaawansowania miejscowego raka oraz u pacjentów z nawrotem miejscowym [33, 37, 39, 40]. Przed leczeniem operacyjnym bardzo wa ne jest wyrównanie zaburzeƒ wodno-elektrolitowych, chocia uzyskanie normokalcemii cz sto nie jest mo liwe. Radioterapia Zastosowanie uzupe niajàcego leczenia promieniami u chorych na raka przytarczyc budzi kontrowersje. W pi- Êmiennictwie spotyka si doniesienia o ca kowitej regresji niektórych nieoperacyjnych postaci nowotworu pod wp ywem napromieniania [4, 6]. Wznowy raka, o ile wyst powa y, lokalizowa y si poza obszarem napromienianym, co mo e wtych sytuacjach Êwiadczyç o jego pierwotnym mikrorozsiewie. Istniejà oêrodki, gdzie uzupe niajàca pooperacyjna radioterapia wprzypadku raka gruczo u przytarczowego jest standardem post powania leczniczego [6]. Sà te takie, które uznajà ten typ nowotworu za oporny na lecze-

5 381 nie promieniami [38, 41]. Ci autorzy stojà na stanowisku, e zastosowanie radioterapii nie tylko nie poprawia wyników leczenia, ale wr cz mo e je pogarszaç, utrudniajàc przeprowadzanie kolejnych zabiegów operacyjnych w razie wystàpienia wznowy lokoregionalnej. W serii Chowa a i wsp. u adnego z 6 chorych leczonych uzupe niajàco promieniami, w tym u 3 z wysokim ryzykiem wznowy miejscowej, nie zaobserwowano nawrotu raka przy obserwacji przekraczajàcej 5 lat [6]. Równie Lillemore u 3 pacjentów poddanych radioterapii pooperacyjnej nie odnotowa nawrotu choroby, jednak okres obserwacji by tu krótszy [42]. Z kolei Holmes i wsp. odnoszà si sceptycznie do leczenia promieniami wgrupie 10 pacjentów poddanych radioterapii korzystny efekt uzyskano zaledwie u 2 chorych [38]. W serii Shane a i wsp. u adnego z 4 pacjentów poddanych radioterapii nie zaobserwowano obni enia poziomu wapnia ani redukcji obj toêci guza [41]. Poniewa jednak w ponad 2/3 przypadków wznowy procesu nowotworowego lokalizujà si w obr bie szyi, kwalifikacja do uzupe niajàcej radioterapii wydaje si celowa u pacjentów z nowotworem o du ej sk onnoêci do nawrotów, przynajmniej w odniesieniu do guzów usuni tych nieradykalnie. Brak jest jednak standardów i jasnych kryteriów dotyczàcych zarówno napromienianego obszaru, jak i dawki ca kowitej. Na przyk ad Chow i wsp. napromieniali chorych na obszar szyi pomi dzy koêcià gnykowà a stawami mostkowo-obojczykowymi, zalecajàc jednak obj cie Êródpiersia górnego i wszystkich pi ter w z ów ch onnych szyjnych wprzypadku pojawienia si przerzutu przynajmniej w jednym w êle, sugerujàc stosowanie dawek ca kowitych Gy/g [6]. Wydaje si jednak, e powy szy przedzia dawek mo na uznaç jako zalecany dla pacjentów zoperowanych makroskopowo radykalnie; u pacjentów nieoperowanych lub po zabiegach subtotalnych, taktyka napromieniania powinna byç bardziej agresywna (jak np. w przypadkach raka tarczycy). Chemioterapia Chemioterapia praktycznie nie odgrywa roli w leczeniu chorych na raka przytarczyc. Podejmowano próby stosowania ró nych cytostatyków m.in. winkrystyny, cyklofosfamidu, aktynomycyny D, doksorubicyny, fluorouracylu, metotreksatu, lomustyny pojedynczo lub wskojarzeniu jako schematy wielolekowe. Tylko w pojedynczych doniesieniach spotyka si opisy cz Êciowej, krótkotrwa ej odpowiedzi u pacjentów w zaawansowanym stadium raka ze skrajnie wysokà kalcemià [43, 44]. Na przyk ad, Calandra i wsp. przedstawili przypadek 33-letniego m czyzny z wysokim zaawansowaniem raka przytarczyc, z wysokà kalcemià i kamicà nerkowà, która doprowadzi a do kraƒcowej niewydolnoêci nerek. Po zastosowaniu dakarbazyny (DTIC) uzyskano znaczne obni enie poziomu wapnia i popraw stanu ogólnego. Uzyskany efekt by jednak krótkotrwa y (ponad 4 tygodnie), a pacjent zmar po 2 miesiàcach od podania pierwszej dawki [43]. Podobny efekt uzyska Bukowski i wsp. po u yciu dakarbazyny skojarzonej z fluorouracylem i cyklofosfamidem [44]. Calandra i wsp. zasugerowali wi c, e zastosowanie DTIC w wybranych przypadkach mo e byç post powaniem z wyboru jako leczenie paliatywne u chorych z hiperkalcemià, nie poddajàcà si leczeniu zachowawczemu. Chahinian zanotowa 18 miesi czny okres prze ycia u chorego z przerzutami do Êródpiersia i wysi kiem op ucnowym, u którego po zastosowaniu wielolekowej chemioterapii woparciu o metotreksat, doksorubicyn, cyklofosfamid i lomustyn nastàpi a znaczàca regresja [5]. By to rak hormonalnie nieczynny, a wi c ni ej zró nicowany i prawdopodobnie bardziej podatny na dzia anie cytostatyków. Trudno jednak odnosiç si optymistycznie do takich wyników w kontekêcie d ugotrwa ego prze ycia, obserwowanego tak e u chorych z zaawansowanym procesem nowotworowym, leczonych jedynie objawowo. Z kolei Vetto i wsp. oraz Andersen i wsp. stosowali chemioterapi woparciu o 5-fluorouracyl, cyklofosfamid i doksorubicyn, nie uzyskujàc adnego efektu terapeutycznego [7, 33]. Post powanie w hiperkalcemii Zasadniczym celem leczenia zaawansowanych, nieoperacyjnych przypadków raka przytarczyc oraz przypadków hiperkalcemii, nie poddajàcych si leczeniu operacyjnemu, jest utrzymanie poziomu wapnia zbli onego do normy, co uzyskuje si poprzez zwi kszenie jego wydalania z moczem i hamowanie uwalniania z koêci. Najprostszym i najszybszym sposobem obni enia poziomu Ca jest forsowana diureza z u yciem roztworów chlorku sodu i furosemidu. Nale y pami taç przy tym o uzupe nianiu niedoboru potasu i magnezu. WÊród preparatów farmakologicznych, stosowanych whiperkalcemii wprzebiegu raka przytarczyc, nale y wymieniç: bifosfoniany, kalcytonin, azotan galu, mitramycyn, kwas etylofosforowy (ETHYOL), dwufosforan dichlorometylenu. Najszersze zastosowanie znajdujà obecnie bifosfoniany (etidronian, klodronian, pamidronian, zoledronian). Ze wzgl du na ma à liczb przypadków raka przytarczyc brak jest wiarygodnych badaƒ, porównujàcych skutecznoêç poszczególnych leków. Z pojedynczych doniesieƒ mo na wymieniç publikacj Ralstona i wsp., w której przedstawi on dane przemawiajàce za wy szà skutecznoêcià pamidronianu, wporównaniu do etidronianu i klodronianu (czas trwania efektu hipokalcemicznego 23 wobec 12 dni) [45]. Kalcytonina wykazuje szybkie, lecz krótkotrwa e (ok. 2-3 dni), dzia anie obni ajàce poziom wapnia w surowicy krwi. Jest lekiem pierwszego rzutu, stosowanym obok wymuszonej diurezy wprzypadkach nasilonej hiperkalcemii i prze omu hiperkalcemicznego. Mitramycyna, która jest oligosacharydowym antybiotykiem hamujàcym syntez RNA wosteoklastach, znajduje zastosowanie wsytuacjach opornych na leczenie kalcytoninà. Ju w12 godzin od jej podania obserwuje si spadek poziomu wapnia, który ulega normalizacji wciàgu 2-3 dni. W zale noêci od stadium zaawansowania nowotworu efekt normokalcemiczny mitramycyny mo e trwaç od kilku dni do nawet kilkunastu tygodni. Jej wadà jest neuro-, nefro, mielo- i hepatotoksycznoêç [46]. Wysokà skutecznoêç wleczeniu hiperkalce-

6 382 mii wykazuje równie azotan galu [47, 48]. W badaniu Warrella i wsp. normokalcemia przy u yciu azotanu galu utrzymywa a si przez 11 dni, podczas gdy w przypadku zastosowania kalcytoniny tylko 2 dni. Równie amifostyna (WR-2721) wykazuje dzia anie obni ajàce poziom wapnia poprzez hamowanie sekrecji PTH, jednak ze wzgl du na umiarkowany i krótkotrwa y efekt, przy jednoczeênie wysokiej cenie, lek ten trudno uznaç za standardowy Êrodek hipokalcemiczny w zaawansowanym raku przytarczyc [49, 50]. Ostatnio bada si nowe metody leczenia hiperkalcemii spowodowanej nadmiarem PTH. Badania te dotyczà leków o dzia aniu kalcimimetycznym (pobudzenie receptora wapniowego hamuje sekrecj PTH), a tak e, wraku przytarczyc, immunizacji przeciwpth i spokrewnionym z nim peptydom. Wytworzone przeciwcia a wià à si z endogennym PTH, prowadzàc do spadku kalcemii, jednak nie jest jeszcze wiadomo, czy efekt ten jest trwa y [51-54]. Wyniki leczenia W doniesieniu Sandelina i wsp. (95 pacjentów jedna z najwi kszych z analizowanych grup chorych na raka przytarczyc), 5 i 10-letnie prze ycia ca kowite wynios y odpowiednio 85% i 70% [23]. Z kolei, w grupie 46 pacjentów opisanych przez Holmes a i wsp. ca kowite prze ycie 5-letnie wynios o 50%, natomiast 10-letnie tylko 13% [38]. Tak du à dysproporcj wwynikach leczenia, szczególnie w zakresie prze yç wieloletnich, trudno wyt umaczyç inaczej, ni ró nym okresem, wktórym pacjenci byli leczeni. Holmes przedstawi swoje wyniki pod koniec lat 60- -tych, natomiast Sandelin na poczàtku lat 90., kiedy poprawi a si skutecznoêç leczenia operacyjnego i farmakoterapii. W Tabeli II przedstawiono odsetki 5- i 10-letniego prze ycia ca kowitego chorych na raka przytarczyc prezentowane w najwa niejszych doniesieniach literaturowych. Tab. II. Prze ycia ca kowite 5- i 10-letnie dla chorych na raka przytarczyc Table II. The 5- and 10-year overall survival for the patients with cancer of the parathyroid glands Autor Liczba Prze ycie Prze ycie pacjentów5-letnie 10-letnie Holmes i wsp. (1968) 46 50% 13% Shane i wsp. (1982) 62 <50% 35% Sandelin i wsp. (1992) 95 85% 70% Vetto i wsp. (1992) 14 55% 55% Wang i wsp. (1985) 28 57% brak danych Levin i wsp. (1987) 10 50% brak danych Cohn i wsp. (1985) 9 44% brak danych Sandelin i wsp. (1994) * 40 * 50% * 35% (8-letnie) * * grupa 40 chorych z przerzutowym rakiem przytarczyc Co ciekawe, w doniesieniu Sandelina z roku 1994, opisujàcym przebieg rozsianego raka przytarczyc, ca kowite prze ycie 5-letnie zanotowano a u 50% chorych (w tej grupie u wielu chorych wykonywano zabiegi resekcji zmian przerzutowych oraz prowadzono intensywne leczenie hiperkalcemii) [25]. W piêmiennictwie mo na te spotkaç opis przypadku, wktórym pacjent zosta poddany kolejno dziewi ciu zabiegom usuni cia nawrotowego guza lub zmian przerzutowych [23]. Wyniki te potwierdzajà wi c mo liwoêç d ugoletnich prze yç u chorych, pomimo pojawienia si przerzutów odleg ych raka przytarczyc. Podsumowanie Niewielka cz stoêç wyst powania raka gruczo u przytarczowego oraz ma e liczebnie grupy chorych poniekàd usprawiedliwiajà brak istnienia jasnych kryteriów leczenia w tym schorzeniu. Podstawowym post powaniem, dajàcym najwi kszà szans trwa ego wyleczenia lub maksymalnego opóênienia nawrotu choroby, jest prawid owo wykonany pierwszy zabieg operacyjny, szczególnie wtedy, gdy jest poprzedzony wst pnym rozpoznaniem raka przytarczyc, czy to za pomocà biopsji cienkoig owej, czy na podstawie obrazu klinicznego. Nale y pami taç, e w sytuacjach wàtpliwych pomocne mo e okazaç si badanie immunohistochemiczne wkierunku obecnoêci PTH wguzie. O ile leczenie chirurgiczne nie budzi adnych wàtpliwoêci, to zastosowanie radioterapii nie jest rutynowym elementem post powania. Wydaje si, e jej u ycie powinno byç indywidualizowane i ograniczone do przypadków pierwotnie zaawansowanych oraz zoperowanych nieradykalnie. Chemioterapia nie odgrywa adnej roli w leczeniu chorych na raka przytarczyc. W sytuacji wznowy procesu nowotworowego post powanie chirurgiczne ma na celu cytoredukcj masy guza (tak e przerzutów) oraz nast pcze obni enie poziomu PTH i kalcemii. Powolna dynamika przebiegu raka przytarczyc niejednokrotnie pozwala chorym prze yç w dobrym komforcie wiele lat, o ile prowadzi si odpowiednio dobrane leczenie farmakologiczne. Lek. med. Andrzej Wygoda I Klinika Radioterapii Centrum Onkologii Instytut im. Marii Sk odowskiej-curie Oddzia w Gliwicach ul. Wybrze e Armii Krajowej 15, Gliwice awygoda@poczta.onet.pl PiÊmiennictwo 1. de Quervain F. Parastruma Maligna Aberrata. Deutsche Ztschr F Chir 1909; 100: Armstrong HG. Primary carcinoma of parathyroid gland with report of a case. Bull Acad Med Toronto 1938; 11: Murphy MN, Glennon PG, Diocee MS i wsp. Nonsecretory parathyroid carcinoma of the mediastinum. Light microscopic, immunocytochemical, and ultrastructural features of case, and review of the literature. Cancer 1986; 58:

7 Merlano M, Conte P, Scarsi P i wsp. Non-functioning parathyroid carcinoma: A case report. Tumori 1985; 71: Chahinian AP, Holland JF, Nieburgs HE i wsp. Metastatic non-functioning parathyroid carcinoma: Ultrastructural evidence of secretory granules and response to chemotherapy. Am J Med Sci 1981; 282: Chow E, Tsang RW, Brierley JD i wsp. Parathyroid carcinoma the Princess Margaret Hospital experience. Int J Radiation Oncology Biol Phys 1998; 41: Vetto JT, Brennan MF, Woodruf J i wsp. Parathyroid carcinoma: Diagnosis and clinical history. Surgery 1993; 114: Ireland JP, Fleming SJ, Levison DA i wsp. Parathyroid carcinoma associated with chronic renal failure and previous radiotherapy to the neck. J Clin Pathol 1985; 38: Christmas TJ, Chapple CR, Noble JG i wsp. Hyperparathyreoidism after neck irradiation. Am J Med 1988; 75: Berland Y, Olmer M, Lebreuil G i wsp. Parathyroid carcinoma, adenoma and hyperplasia in a case of chronic renal insufficiency on dialysis. Clin Nephrol 1982; 18: Chew-Wun Wu, Chun-I Huang, Shih-Tzer Tsai i wsp. Parathyroid carcinoma in a patient with non-secretory pituitary tumor: a variant of multiple endocrine neoplasia type-i. European Journal of Surgical Oncology 1992; 18: Mallette LE, Bilezikian JP, Ketcham AS i wsp. Parathyroid carcinoma in familial hyperparathyroidism. Americ J Med 1974; 57: Teh BT, Farnebo F, Twigg S i wsp. Familial isolated hyperparathyroidism maps to the hyperparathyroidism jaw tumor locus in 1q21-q32 in a subset of families. J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83: Wassif WS, Farnebo F, Teh BT i wsp. Genetic studies of a family with hereditary hyperparathyroidism-jaw tumour syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). 1999; 50: Chen JD, Morrison C, Zhang C i wsp. Hyperparathyroidism jaw tumour syndrome. J Intern Med. 2003; 253: Carpten JD, Robbins CM, Villablanca A i wsp. HRPT2, encoding parafibromin, is mutated in hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome. Nat Genet 2002; 32: Cryns VL, Thor A, Xu HJ i wsp. Loss of the retinoblastoma tumour suppressor gene in parathyroid carcinoma. N Engl J Med 1994; 330: Kytöla S, Bolivar I, Goltzman D i wsp. Influence of calcium and 1,25-dihydroxycholecalciferol on proliferation and proto-oncogene expression in primary cultures of bovine parathyroid cells. Endocrinology 1989; 125: Chudek J. Analiza mikrosatelitarna przytarczyczek w pierwotnej i wtórnej nadczynnoêci tych gruczo ów. Rozprawa habilitacyjna. Katowice: Âlàska Akademia Medyczna; 2002, supl Schantz A, Castleman B. Parathyroid carcinoma: a study of 70 cases. Cancer 1973; 31: Castleman B, Roth SI. Tumours of the parathyroid glands (Atlas of Tumor Pathology). Washington: AFIP, DC; 1978: McKeown PP, McGarity WC, Sewell CW. Carcinoma of the parathyroid gland: Is it overdiagnosed? A report of three cases. Am J Surg 1984; 147: Sandelin K, Auer G, Bondeson L i wsp. Prognostic factors in parathyroid cancer: A review of 95 Cases. World J Surg 1992; 16: Cryns VL, Thor A, Xu HJ i wsp. Loss of the retinoblastomatumor-suppressor gene in parathyroid carcinoma. N Engl J Med. 1994; 330: Sandelin K, Tullgren O, Ove Farnebo L. Clinical course of metastatic parathyroid cancer. World J Surg 1994; 18: Levin KE, Galante M, Clark OH. Parathyroid carcinoma versus parathyroid adenoma in patients with profound hipercalcemia. Surgery 1987; 101: August DA, Flynn SD, Jones MA i wsp. Parathyroid carcinoma: the relationship of nuclear DNA content to clinical outcome. Surgery1993; 113: Fletcher ChDM. Tumours of the thyroid and parathyroids glands. In: Diagnostic Histopathology of Tumours. Wyd. 2. Churchill Livingstone; 2000, Kokot F. Przytarczyczki nowe aspekty patofizjologiczne, diagnostyczne i lecznicze. Endokrynologia Polska 2002; 53 supl. 1: Obara T, Fujimoto Y. Diagnosis and treatment of patients with parathyroid carcinoma: An update and review. World J Surg 1991; 15: Lepage R, Roy L, Brossard JH i wsp. A non-(1-84) circulating parathyroid hormone (PTH) fragment interferes significantly with intact PTH commercial assay measurements in uremic samples. Clin Chemistry 1998; 44: Stock JL, Weintraub BD, Rosen SW i wsp. Human chorionic gonadotropin subunit. Measurement in primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1982; 54: Anderson BJ, Samaan NA, Vassilopoulou-Sellin R i wsp. Parathyroid carcinoma: Features and difficulties in diagnosis and management. Surgery 1983; 94: Shortell CK, Andrus CH, Phillips CE i wsp. Carcinoma of the parathyroid gland: A 30-year experience. Surgery 1991; 110: Palnaes Hansen C, Lau Pedersen M, Christensen L. Diagnosis, treatment and outcome of parathyroid cancer. Eur J Surg 1991; 157: Davies DR, Dent EC, Ives DR. Succesful removal of single metastasis in recurrent parathyroid carcinoma. Br Med J 1973; 1: Barczyƒski M. Rak przytarczyc wyzwanie diagnostyczne i problem terapeutyczny. Przegl Lek 2000; 57: Holmes EC, Morton DL, Ketcham AS. Parathyroid Carcinoma. Annals of Surgery 1969; 169: Cohn K, Silverman M, Corrado J i wsp. Parathyroid carcinoma: The Lahey Clinic Experience. Surgery 1985; 98: Wang CA, Gaz RD. Natural history of parathyroid carcinoma: Diagnosis, treatment and results. Am J Surg 1985; 149: Shane E, Bilezkian JP. Parathyroid carcinoma: A review of 62 patients. Endocrine Rev 1982; 3: Lillemore KD, Dudley NE. Parathyroid carcinoma: pointers to succesful management. Ann R Coll Surg Engl 1985; 67: Calandra DB, Chejfec G, Foy BK i wsp. Parathyroid carcinoma: Biochemical and pathologic response to DTIC. Surgery 1984; 96: Bukowski RM, Sheeler L, Cunningham J i wsp. Succesful combination chemotherapy for metastatic parathyroid carcinoma. Arch Inter Med 1984; 144: Ralston SH, Gallacher SJ, Patel U i wsp. Comparision of three intravenous bisphosphonates in cancer associated hypercalcemia. Lancet 1989; 2: Attie MF. Treatment of hypercalcemia. Endocrinol Metab Clin North Am 1989; 18: Warrell RP, Israel R, Frisone M i wsp. Gallium nitrate for acute treatment of cancer related hypercalcemia: a randomized, double-blind comparison to calcitonin. Ann Intern Med 1988; 108: Akerstrom G, Rudberg C, Grimelius L i wsp. Recurrent hyperparathyreoidism due to preoperative seeding of neoplastic or hyperplastic parathyroid tissue: Case report. Acta Chir Scand 1988; 154: Glover DJ, Shaw L, Glick JH i wsp. Treatment of hypercalcemia in parathyroid cancer with WR-2721, S-2-(3-aminopropylamino)ethyl-phosphorothioic acid. Ann Intern Med 1985; 103: Hirschel-Scholz S, Jung A, Fischer JA i wsp. Suppression of parathyroid secretion after administration of WR-2721 in a patient with parathyroid carcinoma. Clin Endocrinol (Oxf) 1985; 23: Betea D, Bradwell AR, Valdes-Socin H i wsp. Management of Hypercalcemia from Parathyroid Carcinoma by Immunisation. Proc nr P3-524 ENDO 2002 The impact of The Human Genome on Endocrinology, June 2002, San Francisco. 52. Mead GP, Harvey TC, Epstein M i wsp. Hypercalcemia of Parathyroid Carcinoma Controlled by Immunotherapy. Proc nr OR21-3 ENDO 2002 The impact of The Human Genome on Endocrinology, June 2002, San Francisco. 53. Bradwell AR, Harvey TC. Control of hypercalcaemia of parathyroid carcinoma by immunisation. Lancet 1999; 353: Peacock M, Bilezekian JP, Turner SA I wsp. Long-Term treatment with the Calcimimetic AMG 073 in Patients with Primary Hyperparathyroidism (PHPT). Proc nr OR21-1 ENDO 2002 The impact of The Human Genome on Endocrinology, June 2002, San Francisco. Otrzymano: 29 grudnia 2003 r. Przyj to do druku: 21 stycznia 2004 r.