(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP02/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP02/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO03/ (13) B1 (51) Int.Cl. A61K 31/427 ( ) A61P 35/00 ( ) (54) Zastosowanie epotylonów do wytwarzania środka leczniczego do leczenia zespołu rakowiaka i/lub co najmniej jednego guza neuroendokrynnego (30) Pierwszeństwo: , US, 60/342, , US, 60/415,990 (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 08/05 (73) Uprawniony z patentu: NOVARTIS AG, Bazylea, CH (72) Twórca(y) wynalazku: JOHN DAVID ROTHERMEL, Randolph, US ERIC HOWARD RUBIN, Belle Mead, US (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 07/11 (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Sebastian Walkiewicz PL B1

2 2 PL B1 Opis wynalazku Wynalazek dotyczy zastosowania epotylonu o wzorze I zdefiniowanym poniżej do wytwarzania środka leczniczego do leczenia zespołu rakowiaka lub co najmniej jednego z guzów neuroendokrynnych. Epotylony, zwłaszcza epotylony A, B i D, stanowią nową klasę cytotoksycznych środków stabilizujących mikrotubule (patrz: Gerth, K. I in., J. Antibiot. 49, (1996); lub Hoefle i in. opis patentowy Niemiec nr ). Dokument WOOl/92255 ujawnia 16-członowe związki makrocykliczne o wzorze które mogą być stosowane jako środki cytotoksyczne w leczeniu raka oraz nie będących rakiem zaburzeń charakteryzowanych przez hiperproliferację komórkową. Nieoczekiwanie okazało się, że pochodne epotylonu o wzorze I, w którym, A oznacza O lub NR N, gdzie R N oznacza atom wodoru lub niższy alkil, R oznacza atom wodoru lub niższy alkil, R' oznacza metyl, grupę metoksy, etoksy, amino, metyloamino, dimetyloamino, aminometylo lub metylotio, a Z stanowi O lub wiązanie, gdzie niższy alkil oznacza alkil zawierający nie więcej niż 7 atomów węgla dają korzystny efekt w leczeniu zespołu rakowiaka i/lub co najmniej jednego guza neuroendokrynnego. W związku z powyższym, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze I, w którym A oznacza O lub NR N, gdzie R N oznacza atom wodoru lub niższy alkil, R oznacza atom wodoru lub niższy alkil, R' oznacza metyl, grupę metoksy, etoksy, amino, metyloamino, dimetyloamino, aminometylo lub metylotio, a Z stanowi O lub wiązanie, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia zespołu rakowiaka i/lub co najmniej jednego guza neuroendokrynnego, przy czym niższy alkil oznacza alkil zawierający nie więcej niż 7 atomów węgla. Korzystnie, w związku o wzorze I, A oznacza O, R oznacza metyl, R' oznacza metyl, a Z stanowi O. Korzystnie, zespół rakowiaka lub co najmniej jeden guz neuroendokrynny wykazuje oporność na standardową chemioterapię ogólnoustrojową lub wykazuje rozwój po radioterapii.

3 PL B1 3 Korzystnie, guz neuroendokrynny stanowi guz nowotworowy. W innym korzystnym wariancie wynalazku, guz neuroendokrynny stanowi guz wysp trzustkowych, gastrinoma lub VIPoma. Przedmiotowy wynalazek znajduje zastosowanie w leczeniu zwierząt ciepłokrwistych, korzystnie ludzi, posiadających zespół rakowiaka lub co najmniej jeden z guzów neuroendokrynnych, obejmującym podawanie zwierzęciu ciepłokrwistemu wymagającemu takiego leczenia terapeutycznie skutecznej ilości pochodnej epotylonu o wzorze I, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Zespół rakowiaka stanowi nie przerzutową chorobę o nieznanym mechanizmie. Określenie zespół rakowiaka" odnosi się do choroby, zwłaszcza ujawnienia się zaawansowanej choroby, której objawy obejmują zaczerwienienie skórne, biegunkę i wyczuwalny opór w brzuchu lub powiększenie wątroby. W tych chorobach stężenie kwasu 5-hydroksyindolooctowego (5-HIAA) w moczu zazwyczaj jest wprost proporcjonalne do wielkości guza i jest związane z szansą przeżycia. Poziom 5-HIAA > 8 mg/24 h stanowi czułą miarę w 75% wszystkich przypadków zespołu rakowiaka. Inny wskaźnik tego zespołu stanowi podwyższony poziom serotoniny w osoczu, szczególnie poziom serotoniny wyższy niż około 250, zwłaszcza 350 ng/ml. Stosowane niniejszym określenie guz neuroendokrynny" obejmuje, bez ograniczeń, guz komórek wysp trzustkowych, gastrinomę, VIPomę i guz nowotworowy. W korzystnym wykonaniu obecnego wynalazku guz neuroendokrynny stanowi guz nowotworowy. W innym 25 korzystnym wykonaniu obecnego wynalazku guz neuroendokrynny stanowi guz komórek wysp trzustkowych, gastrinom lub Lipomę. Stosowane niniejszym określenie guz nowotworowy" odnosi się do guza neuroendokrynnego wywodzącego się z jelitowych komórek srebrochłonnych, które są rozproszone w obrębie jelita i głównie oskrzeli. Peptydy syntetyzowane przez guza nowotworowego obejmują 5-hydroksytryptaminę i 5-hydroksytryptofan. Guz nowotworowy może także dawać przerzuty. Obecny wynalazek jest szczególnie przydatny do leczenia przerzutów dawanych przez guz nowotworowy. Jeśli nie powiedziano inaczej, w obecnym ujawnieniu rodniki organiczne i związki oznaczone jako niższe" zawierają nie więcej niż 7, korzystnie nie więcej niż 4 atomy węgla. Związek o wzorze I, w którym A oznacza O, R oznacza atom wodoru, R' oznacza metyl a Z stanowi O, jest znany jako epotylon A; związek o wzorze I, w którym A oznacza O, R oznacza metyl, R' oznacza metyl, a Z stanowi O, jest znany jako epotylon B; związek o wzorze I, w którym A oznacza O, R oznacza atom wodoru, R' oznacza metyl, a Z stanowi wiązanie, jest znany jako epotylon C; związek o wzorze I, w którym A oznacza O, R oznacza metyl, R' oznacza metyl, a Z stanowi wiązanie, jest znany jako epotylon D. Pochodne epotylonu o wzorze I, w którym A oznacza O lub NR N, gdzie R N oznacza atom wodoru lub niższy alkil, R oznacza atom wodoru lub niższy alkil, R' oznacza metyl, a Z stanowi O lub wiązanie, oraz sposoby wytwarzania takich pochodnych epotylonu są zwłaszcza generalnie i szczegółowo ujawnione w patentach i zgłoszeniach patentowych WO 93/1012, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 i WO 00/31247; we wszystkich przypadkach, zwłaszcza zastrzeżeń patentowych dotyczących związków i produktów końcowych z przykładów eksperymentalnych, przedmiotu wynalazku produktów końcowych, preparatów farmaceutycznych i zastrzeżeń, zostają niniejszym włączone do obecnego zgłoszenia jako odniesienie do tych publikacji. Podobnie, zgłoszeniem objęte są odpowiednie stereoizomery, jak również odpowiednie modyfikacje krystaliczne, np. solwaty i polimorfy, które są w nich ujawnione. Pochodne epotylonu o wzorze I, zwłaszcza epotylon B, mogą być podawane jako składnik kompozycji farmaceutycznych, które są ujawnione w WO 99/39694, w szczególności epotylon B może być stosowany w postaci preparatu z glikolem polietylenowym 300 (PEG 300), która to kompozycja musi być wstępnie rozcieńczona 0,9% roztworem soli fizjologicznej do uzyskania stężenia 1 mg/ml. Pochodne epotylonu o wzorze I, w którym A oznacza O lub NR N, gdzie R N oznacza atom wodoru lub niższy alkil, R oznacza atom wodoru lub niższy alkil, R' oznacza grupę metoksy, etoksy, amino, metyloamino, dimetyloamino, aminometylo lub metylotio, a Z stanowi O lub wiązanie, oraz sposoby wytwarzania i podawania takich pochodnych epotylonów, są w szczególności ogólnie i szczegółowo ujawnione w zgłoszeniu patentowym WO 99/67252, które zostaje niniejszym w całości włączone przez odniesienie do obecnego zgłoszenia. Objęte są nim również odpowiednie stereoizomery, jak również odpowiednie modyfikacje krystaliczne, np. solwaty i polimorfy, które są w nim ujawnione. Przekształcenie epotylonu B w odpowiadający mu laktam ujawnione jest na Schemacie 21 (str. 31, 32) i w przykładzie 3, WO 99/02514 (str ). Przekształcenie związku o wzorze I, który różni

4 4 PL B1 się od epotylonu B, w odpowiedni laktam może być dokonane w analogiczny sposób. Odpowiednie pochodne epotylonu o wzorze I, w którym R N oznacza niższy alkil, można otrzymać znanymi metodami, takimi jak reakcja reduktywnego alkilowania, wychodząc z pochodnej epotylonu, w której R N oznacza atom wodoru. Stosowane niniejszym określenie leczenie" lub terapia" obejmuje terapię pacjentów posiadających zespół rakowiaka lub co najmniej jeden z guzów neuroendokrynnych lub będących we wstępnym stadium choroby, która to terapia powoduje u pacjentów odpowiedź całkowitą, odpowiedź częściową lub stabilizację choroby. Stosowane niniejszym określenie odpowiedź całkowita" oznacza w szczególności rozejście się wszystkich dających się zmierzyć i ocenić oznak choroby. Stosowane niniejszym określenie odpowiedź częściowa" oznacza w szczególności większą lub równą 50% redukcję dających się zmierzyć i ocenić oznak choroby przy braku progresji w każdym konkretnym miejscu choroby. Stosowane niniejszym określenie stabilizacja choroby" oznacza w szczególności mniejszy niż 50% spadek lub mniejszy niż 25% wzrost oznak choroby dających się zmierzyć lub ocenić. Jest zrozumiałe, że dyskutując nad metodami, należy odnieść się do składników aktywnych obejmujących również farmaceutycznie dopuszczalne sole. Jeśli te składniki aktywne mają, na przykład, przynajmniej jedno centrum zasadowe, mogą tworzyć sole addycyjne z kwasami. Mogą również powstawać odpowiednie sole addycyjne z kwasami zawierające w razie potrzeby dodatkowe centra zasadowe. Składniki aktywne posiadające grupę kwasową (na przykład COOH) mogą również tworzyć sole z zasadami. Składnik aktywny lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól może być stosowana w postaci hydratu lub zawierać inne rozpuszczalniki stosowane do krystalizacji. Określenie standardowa chemioterapia ogólnoustrojowa" obejmuje, bez ograniczeń, sposób leczenia obejmujący podawanie środka wybranego z grupy składającej się z interferonu, 5-fluorouracylu, doksorubicyny, cyklofosfamidu i streptozotocyny. Leczenie zwierząt ciepłokrwistych posiadających zespół rakowiaka lub co najmniej jeden z guzów neuroendokrynnych, w którym stosowany może być przedmiotowy wynalazek, może odnosić się do zwierząt ciepłokrwistych wykazujących na początku leczenia stężenie kwasu 5-hydroksyindolooctowego przynajmniej 8 mg w ciągu 24 godzin. Leczenie zwierząt ciepłokrwistych z zespołem rakowiaka lub co najmniej jednym guzem neuroendokrynnym, w którym stosowany może być przedmiotowy wynalazek, może stanowić monoterapię lub dodatek do ustalonej terapii obejmującej podawanie związku wybranego z grupy składającej się z somatostatyny lub jej syntetycznych pochodnych, interferonu, 5-fluorouracylu, doksorubicyny, cykofosfamidu, streptozotocyny i/lub typowego środka przeciwbiegunkowego. A zatem, wynalazek może być stosowany w kombinacji z przynajmniej jednym związkiem wybranym z grupy składającej się z somatostatyny lub jej syntetycznych pochodnych, interferonu, 5-fluorouracylu (5-FU), doksorubicyny, cyklofosfamidu (znanego również jako 2-tlenek N,N-bis(2-chloroetylo)tetrahydro-2H-1,3,2-oksazafosforinano-2-aminy), streptozotocyny (znanej również jako streptozocyna) i/lub typowego środka przeciwbiegunkowego, w której to kombinacji składniki aktywne w każdym przypadku występują w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli i ewentualnie co najmniej jednego farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika, do stosowania równocześnie, oddzielnie lub kolejno. Zaletą takich kombinacji jest możliwość stosowania niższych dawek pojedynczych składników aktywnych, na przykład fakt, że dawki nie tylko mogą być często mniejsze, ale również stosowane rzadziej, które to podejście może ograniczyć występowanie działań niepożądanych. Jest to zgodne z życzeniami i wymaganiami leczonych pacjentów. Stosowane niniejszym określenie interferon" odnosi się do rodziny specyficznych gatunkowo białek kręgowców, które zapewniają niespecyficzną oporność na szereg infekcji wirusowych, mają wpływ na proliferację komórek i modulują odpowiedź immunologiczną, takich jak np. interferon-α, interferon-β i interferon-γ. Stosowane niniejszym określenie somatostatyna" odnosi się do czynnika uwalniającego hormon wzrostu opisanego np. w US 4,356,270. Syntetyczne pochodne somatostatyny stanowią na przykład te opisane przez Brazeau i in. w Endocrinology 94, 184 (1974). Stosowane niniejszym określenie typowe środki przeciwbiegunkowe" obejmuje, bez ograniczeń, naturalne opioidy, takie jak nalewka opium, paregoric i kodeina, opioidy syntetyczne, takie jak

5 PL B1 5 difenoksylan, difenoksyna i loperamid, podsalicylan, oktreotyd, antagoniści motyliny i tradycyjne przeciwbiegunkowe środki lecznicze, takie jak kaolin, pektyna, berberyna i środki muskarynowe. Środek przeciwbiegunkowy podaje się jako środek zapobiegawczy w ciągu cyklu leczenia lub w razie potrzeby, gdy występuje biegunka. Środek przeciwbiegunkowy podaje się aby zapobiec, kontrolować lub wyeliminować biegunkę, która czasami towarzyszy podawaniu epotylonów, zwłaszcza epotylonu B, ale także jest jednym z objawów zespołu rakowiaka. Nieoczekiwanie stwierdzono, że biegunka towarzysząca zespołowi rakowiaka nie ulega znaczącemu nasileniu lub nie ulega nasileniu w ogóle w wyniku podawania związku o wzorze I, mimo faktu, że związki o wzorze I czasami powodują biegunkę same z siebie. Struktura tych substancji aktywnych identyfikowanych na podstawie ich numerów kodów, nazw genetycznych lub handlowych, może być zaczerpnięta z aktualnego wydania standardowego kompendium The Merck Index" lub z baz danych, np. Patents Internatonal (np. publikacja IMS World). Ich odpowiednia treść zostaje niniejszym włączona przez odniesienie. Każdy specjalista posiada w pełni umiejętności zidentyfikowania substancji aktywnych i, w oparciu o te odnośniki, także umiejętność wytworzenia i testowania wskazań farmaceutycznych i własności w standardowych modelach badawczych, zarówno in vitro jak i in vivo. Wspomniana, kombinacja może stanowić preparat złożony lub kompozycję farmaceutyczną. Stosowane niniejszym określenie preparat złożony" określa w szczególności zestaw składników", w tym sensie, że co najmniej dwa składniki aktywne zdefiniowane powyżej mogą być dawkowane niezależnie lub przez stosowanie różnych ustalonych kombinacji z różnymi ilościami substancji aktywnych, to znaczy równocześnie lub w różnych punktach czasu. Składniki zestawu mogą być następnie na przykład podawane równocześnie lub kolejno, czyli w równych lub różnych odstępach czasu dla każdego składnika części zestawu. Korzystnie odstępy czasu są dobrane tak, żeby efekt obu składników na leczoną chorobę w leczeniu skojarzonym oboma składnikami był większy niż efekt, jaki mógłby zostać osiągnięty przy użyciu tylko jednego ze składników aktywnych. Stosunek ilości całkowitej składnika aktywnego 1 do składnika aktywnego 2 do podawania w preparacie złożonym może być różny, na przykład w celu sprostania potrzebom podgrupy pacjentów mających podlegać leczeniu lub potrzebom pojedynczego pacjenta, które to indywidualne potrzeby mogą wynikać z wieku, płci, wagi ciała, itd. pacjenta. Korzystnie, istnieje przynajmniej jeden korzystny efekt, np. jednoczesne wzmocnienie efektu pierwszego i drugiego składnika aktywnego, w szczególności synergizm, np. efekt większy niż wynikałby z prostej addycji, dodatkowe korzystne efekty, słabsze działania niepożądane, połączony efekt terapeutyczny w dawce nieskutecznej jednego lub obu - pierwszego i drugiego składnika aktywnego, a w szczególności synergizm pierwszego i drugiego składnika aktywnego. Specjalista z omawianej dziedziny jest w pełni w stanie wybrać odpowiednie modele doświadczalne dla wykazania powyżej i poniżej wymienionych korzystnych efektów w zespole rakowiaka i/lub co najmniej jednego z guzów neuroendokrynnych związku o wzorze I lub wspomnianej kombinacji. Aktywność farmakologiczną związku o wzorze I, zwłaszcza epotylonu B, można wykazać na przykład w badaniu, gdzie pacjenci cierpiący z powodu złośliwych guzów nowotworowych są poddawani leczeniu w czterotygodniowych cyklach (trzy tygodnie na trzy tygodnie bez) epotylonu B, aż do progresji choroby albo pojawienia się niedopuszczalnych działań niepożądanych. Odpowiedź wstępnie można ocenić po pierwszych dwu cyklach, a może być ona oparta na niezmienionych lub poprawionych wynikach badania Ostreoscan, stabilizacji lub redukcji poziomu serotoniny i/lub stabilizacji lub poprawy objawów klinicznych. Oceny odpowiedzi można dokonywać na przykład co drugi kolejny cykl. Za całkowitą odpowiedź kliniczną w takim badaniu zostanie uznana np. negatywna ocena badania Ostreoscan, poziom serotoniny w normalnym zakresie lub zmniejszenie wszystkich objawów klinicznych do stopnia 1 lub niżej. Aktywność farmakologiczną kombinacji można wykazać na przykład w badaniach na zwierzętach albo w odpowiednich badaniach klinicznych. Odpowiednie badania kliniczne stanowią na przykład otwarte badania nie randomizowane, badania ze zwiększaniem dawki lub badania kontrolowane placebo u pacjentów z zespołem rakowiaka. Badania takie mogą w szczególności wykazać synergizm powodowany przez wspomnianą kombinację. Korzystny efekt w zespole rakowiaka można określić bezpośrednio na podstawie rezultatów takich badań albo zmian w zaprojektowanych badaniach, które są znane takim specjalistom. Na przykład, jeden składnik kombinacji może być podawany w ustalonej dawce, zaś dawka drugiego składnika kombinacji jest zwiększana, aż do uzyskania maksymalnej tolerowanej dawki (MTD). Alternatywnie, w celu wykazania zalet kombinacji wymienionej powyżej, mogą być przeprowadzone kontrolowane placebo badania z podwójną ślepą próbą.

6 6 PL B1 W badaniach wykorzystujących tylko epotylon o wzorze I, jak również w badaniach wykorzystujących wspomnianą kombinację, środek przeciwbiegunkowy odpowiedni do stanu ogólnego pacjenta powinien być podawany jako leczenie towarzyszące pierwszym sygnałom skurczów dolnych części brzucha, luźnym stolcom lub jawnej biegunce. Oceny guza powinny być dokonywane techniką radiologiczną lub, jeśli to stosowne, w badaniu fizycznym, np. guzki podskórne. Badania radiologiczne muszą uwzględniać wszystkie miejsca wykryte w badaniu screeningowym. Ocena screeningowa obejmuje tomografię komputerową CT (lub rezonans magnetyczny, MRI) klatki piersiowej, podbrzusza i miednicy (skanowanie kości, jeśli to potrzebne) i każdą inną ocenę wymaganą do ustalenia obecności choroby. Dalsza ocena odpowiedzi na leczenie obejmuje Badanie Ostreoscan, Badanie specyficznych mutacji guza i zmian ekspresji genu w komórkach guza. Określenie czasu do wystąpienia progresji choroby od początku leczenia do udokumentowanego postępu choroby, śmierci z przyczyn badanego wskazania lub daty powtórzenia, jeśli jest, Czasu trwania odpowiedzi od dnia, kiedy spełnione są kryteria odpowiedzi całkowitej lub odpowiedzi częściowej (którykolwiek status zostanie odnotowany wcześniej) aż do pierwszego dnia, kiedy obiektywnie udokumentowany jest nawrót lub postęp choroby, i Całkowitą przeżywalność od dnia pierwszego podania epotylonu do (1) dnia śmierci lub (2) ostatniego dnia, kiedy wiadomo było, że pacjent żyje. Wspomniana kombinacja może być podawana w postaci kompozycji farmaceutycznej zawierającej ilość kombinacji, która byłaby łącznie terapeutycznie skuteczna w zespole rakowiaka i/lub co najmniej jednego guza neuroendokrynnego. W tej kompozycji farmaceutycznej składniki kombinacji mogą być podawane razem, kolejno po sobie lub oddzielnie w jednej postaci sprzężonej dawki jednostkowej lub w dwu oddzielnych postaciach dawki jednostkowej. Postać dawki jednostkowej może również stanowić kombinacja o ustalonej dawce. Kompozycje farmaceutyczne do oddzielnego podawania składników kombinacji i do podawania kombinacji o ustalonej dawce, to jest pojedynczej kompozycji galenowej zawierającej co najmniej dwa składniki kombinacji, zgodnie z wynalazkiem mogą być przygotowywane w sposób znany per se, i stanowią je kompozycje odpowiednie do podawania ssakom (czyli zwierzętom ciepłokrwistym), w tym człowiekowi, dojelitowo, na przykład doustnie lub doodbytniczo, oraz pozajelitowo, zawierające terapeutycznie skuteczną ilość co najmniej jednego farmakologicznie dopuszczalnego składnika kombinacji samego lub w połączeniu z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, szczególnie odpowiednim do stosowania dojelitowo lub pozajelitowo. Takie kompozycje farmaceutyczne zawierają, na przykład, od około 10% do około 100%, korzystnie od około 20% do około 60% składnika aktywnego. Preparaty farmaceutyczne do terapii skojarzonej do podawania dojelitowo lub pozajelitowo, stanowią, na przykład, te w jednostkowej postaci dawkowania, takie jak powlekane cukrem tabletki, tabletki, kapsułki lub czopki, a dalej ampułki. Jeśli nie wskazano inaczej, przygotowuje się je w sposób znany per se. Należy rozumieć, że zawartość jednostkowa składnika kombinacji zawartego w pojedynczej dawce każdej postaci dawkowania nie musi sama stanowić ilości skutecznej, jako że konieczne skuteczne ilości można uzyskać podając wielokrotność dawek jednostkowych. Przykładowo sposób leczenia zespołu rakowiaka i/lub co najmniej jednego guza neuroendokrynnego zgodnie z obecnym wynalazkiem może obejmować (i) podawanie składnika kombinacji (a) w postaci wolnej lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli i (ii) podawanie składnika kombinacji (b) w postaci wolnej lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli, równocześnie lub kolejno w dowolnej kolejności, w łącznie skutecznych terapeutycznie ilościach, korzystnie w ilościach synergetycznie skutecznych, to jest w dawkach dziennych odpowiadających ilościom niniejszym opisanym. Ponadto, określenie podawanie" obejmuje także stosowanie proleków składników aktywnych, które przekształcają się in vivo w składnik kombinacji jako taki. Obecny wynalazek należy rozumieć jako obejmujący wszystkie takie schematy równoczesnego lub naprzemiennego leczenia, a określenie podawanie" powinno być interpretowane zgodnie z powyższym. Skuteczna dawka związku o wzorze I lub związków stosowanych w kombinacji może być różna, w zależności od konkretnego związku lub stosowanej kompozycji farmaceutycznej, sposobu podawania, zaawansowania poddawanego leczeniu zespołu rakowiaka i/lub co najmniej jednego guza neuroendokrynnego. Zatem schemat dawkowania kombinacji dobiera się zależnie od szeregu czynników obejmujących drogę podawania oraz funkcjonowanie nerek i wątroby pacjenta. Specjalista lekarz, klinicysta lub weterynarz może łatwo określić i zalecić skuteczną ilość związku o wzorze I lub pojedyn-

7 PL B1 7 czych składników aktywnych kombinacji wymaganych do zapobiegania, przeciwdziałania lub powstrzymania postępu choroby. Optymalna precyzja w uzyskaniu stężenia składników aktywnych w zakresie powodującym skuteczność bez toksyczności wymaga schematu opierającego się na kinetyce dostępności substancji aktywnych w miejscach docelowych. U człowieka dawka związku o wzorze I korzystnie mieści się w zakresie od około 0,1 do 75, korzystnie 0,25 do 50, np. 2,5 lub 6 mg/m 2 raz na tydzień przez dwa do czterech, np. trzy tygodnie, po których następuje 6 do 8 dni wolnych w przypadku dorosłego pacjenta. W jednym wykonaniu wynalazku epotylon B podaje się tygodniowo w dawce, która mieści się w zakresie od około 0,1 do 6 mg/m 2 korzystnie od 0,1 do 3 mg/m 2, np. 2,5 mg/m 2, przez trzy tygodnie po przerwie wynoszącej jeden do sześciu tygodni, szczególnie po tygodniowej przerwie od poprzedniego leczenia. W innym wykonaniu wynalazku epotylon B korzystnie podaje się człowiekowi co 18 do 24 dni w dawce mieszczącej się w zakresie od około 0,5 do 7,5 mg/m 2 np. 5,4, 6,0 lub 7,0 mg/m 2 epotylonu B co około trzy tygodnie w postaci pięciominutowego bolusa. Alternatywnie, pacjentowi można podawać nawet wyższe 10 dawki epotylonu B, np. od około 8,0 do około 18,0 mg/m 2, np. około 12 mg/m 2, co pięć lub sześć tygodni. Kiedy składniki używane w kombinacji są stosowane w postaci znajdującej się w sprzedaży jako pojedyncze leki, ich dawkowanie i sposób podawania w celu uzyskania korzystnego efektu opisanego niniejszym powinny być zgodne z informacją załączoną w ulotce odpowiedniego leku znajdującego się w sprzedaży, o ile nie powiedziano inaczej. Ponadto, obecny wynalazek może być stosowany w postaci opakowania handlowego zawierającego wspomnianą kombinację, wraz z instrukcjami do równoczesnego, oddzielnego lub kolejnego stosowania składników w leczeniu zespołu rakowiaka i/lub co najmniej jednego guza neuroendokrynnego. P r z y k ł a d 1 Pacjentka płci żeńskiej (31 lat) doświadczająca 3 luźnych wypróżnień każdego dnia, częstych nudności i braku łaknienia, wykazywała poziom serotoniny w osoczu 361 ng/ml i ogniska nienormalnej aktywności w miednicy, wątrobie, górnych drogach oddechowych i szyi w scyntygramie z oktreotydem. Kobieta otrzymywała 2,5 mg/m 2 epotylonu B tygodniowo, co trzeci z czterech tygodni. Po 6 dawkach epotylonu B, scyntygrafia Octreotide wskazywała minimalne ogniska aktywne jedynie w miednicy. Po kolejnych około 2 miesiącach takiego schematu leczenia, oznaczono poziom serotoniny w osoczu na 62 ng/ml (czyli mieszczący się w normie), a scyntygrafia z oktreotydem nie wykazywała dowodów choroby. Obserwacje w opisanym przykładzie czynią prawdopodobnym, że obciążenie pacjentki guzem znacząco spadło w wyniku podawania epotylonu B. 1. Zastosowanie związku o wzorze I, Zastrzeżenia patentowe w którym A oznacza O lub NR N, gdzie R N oznacza atom wodoru lub niższy alkil, R oznacza atom wodoru lub niższy alkil, R' oznacza metyl, grupę metoksy, etoksy, amino, metyloamino, dimetyloamino, aminometylo lub metylotio, a Z stanowi O lub wiązanie,

8 8 PL B1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia zespołu rakowiaka i/lub co najmniej jednego guza neuroendokrynnego, przy czym niższy alkil oznacza alkil zawierający nie więcej niż 7 atomów węgla. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że w związku o wzorze I, A oznacza O, R oznacza metyl, R' oznacza metyl, a Z stanowi O. 3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że zespół rakowiaka lub co najmniej jeden guz neuroendokrynny wykazuje oporność na standardową chemioterapię ogólnoustrojową lub wykazuje rozwój po radioterpii. 4. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 1 do 3, znamienne tym, że guz neuroendokrynny stanowi guz nowotoworowy. 5. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 1 do 3, znamienne tym, że guz neuroendokrynny stanowi guz wysp trzustkowych, gastrinoma lub VlPoma. Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,46 zł (w tym 23% VAT)