Wstęp. Tsvi Segal, MD 1 ; Ana Schwartz, MD 2 Konstantin Konfino, PhD 1

Transkrypt

1 Calcium Hydroxyapatite Filler Badanie bezpieczeństwa i skuteczności Crystalys, wypełniacza na bazie hydroksyapatytu wapnia do wypełniania tkanek miękkich twarzy po wprowadzeniu do obrotu Tsvi Segal, MD 1 ; Ana Schwartz, MD 2 Konstantin Konfino, PhD 1 1 Maccabi Health Care Services, Tel Avov, Israel. 2 Private practice, Ashkelon, Israel Cel: Podstawowym celem tego badania, po wprowadzeniu do obrotu, była ocena bezpieczeństwa Crystalys - nowego wypełniacza na bazie hydroksyapatytu wapnia, u pacjentów, którzy otrzymali zastrzyki podskórne i śródskórne w celu wypełnienia tkanek miękkich twarzy. Drugorzędnym celem była ewaluacja działania preparatu w ciągu szczęściu miesięcy od wstrzyknięcia. Metody: Crystalys został wstrzyknięty 173 pacjentom w przedziale wiekowym lata, ze zróżnicowanymi stanami estetycznymi twarzy, z widocznymi fałdami nosowo-wargowymi. Średnio pacjenci mieli wstrzyknięte 3,4 ml Crystalys. Po uzyskaniu świadomej zgody, badani byli ewaluowani w kwestii działań niepożądanych i skuteczności działania wypełniacza, przy użyciu trzech metod pomiaru. Rezultaty: Bezpieczeństwo 173 pacjentów zostało przepytanych na temat działań niepożądanych. Zarówno pacjenci jak i lekarze nie odnotowali żadnych ciężkich, poważnych ani długotrwałych działań niepożądanych. Dodatkowo, wszystkie przypadki były samorozwiązywalne. Występujące działania niepożądane: wybroczyny, obrzęk, rumień oraz ból są typowe dla zabiegów z wykorzystaniem wypełniaczy i zanikają zazwyczaj samoistnie w ciągu kilku dni po zabiegu. Skuteczność: pomiar skuteczności został wykonany na próbie 59 badanych, przy wykorzystaniu Lemperle Rating Scale (LRS) oraz The Global Aesthetic Improvement Scale (GAIS). Dodatkowo, 72 pacjentów wypełniło pięciopunktową ankietę satysfakcji Skali Likert a. Wypełniacz Crystalys uzyskał doskonałe rezultaty skuteczności w obu skalach (LRS oraz GAIS) jak i w ocenie satysfakcji klienta. Nastąpiło ogólne polepszenie w leczonych obszarach twarzy, co zostało też potwierdzone znacząco wysokimi wynikami satysfakcji klienta. Wnioski: Wyniki badań jednoznacznie wskazują, że Crystalys - nowy wypełniacz na bazie hydroksyapatytu wapnia ulegający naturalnemu rozkładowi jest bezpieczny i skuteczny. Z podawaniem Crystalys nie wiąże się żadne istotne ryzyko, natomiast korzyści są znaczące. Crystalys wykazuje doskonały profil bezpieczeństwa i wysoki wskaźnik satysfakcji. Wstęp Wypełniacze są szeroko stosowane do przywrócenia objętości tkanek miękkich twarzy. Klasyfikowane są one według długości efektu działania (czasowe, pół-permanentne oraz permanentne) lub według mechanizmu działania (wypełniacze wymienne, wypełniacze stymulujące). Idealne cechy wypełniacza tkanek miękkich to: długotrwałość, biokompatybilność, brak migracji,

2 niskie skutki uboczne i zestawienie ryzyka do kosztów ze stosunkiem rozsądnych kosztów do korzyści. Wypełniacz na bazie hydroksyapatytu wapnia (CaHA) spełnia wszystkie wymienione cechy. Hydroksyapatyty to klasa związków chemicznych, które dzielą wzór chemiczny Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 i różnią się - pośród innych właściwości - swoim biologicznym zachowaniem. Makroporowate, ceramiczne hydroksyapatyty (10µm-500µm) są osteokonduktywne i stymulują fibroblasty do produkcji kolagenu. Metabolitami CaHA są wapń i jony fosforanowe, oba zazwyczaj obecne w organizmie. Badania dotyczące implantów zawierających CaHA, zarówno w warunkach laboratoryjnych jak i zachodzących w organizmie, pokazały minimalne lub zerowe reakcje zapalne, reakcje dotyczące ciała obcego lub wielkich komórek ziarniniakowych, ani też żadnej toksyczności układowej. CaHA jest podstawowym składnikiem kości i zębów, jest biokompatybilny i używany w medycynie od ponad dwóch dekad. Jednym z pierwszych zastosowań CaHA w formie cząstki było wypełnienie ubytku w regeneracji kości i dentystyce. CaHA jest używany w chirurgii ortopedycznej jako spoiwo dla kości i okazał się być efektywny w konturowaniu nieregularności sklepienia czaszki i operacji urazowych twarzoczaszki. CaHA był też używany jako środek wypełniający w nietrzymaniu moczu i do leczenia odpływu pęcherzowo- -moczowego. CaHA sprawdza się w leczeniu niewydolności podniebienno-gardłowej, niewydolności krtani (wypełnianie fałdu głosowego) oraz wypełnień kręgowch. CaHA jest używany na rynku wypełniaczy dentystycznych od ponad 10-ciu lat. Crystalys nowy wypełniacz na bazie hydroksyapatytu wapnia, jest sterylny, wolny od lateksu, niepirogeniczny, półstały, spójny, podskórny implant do wstrzykiwania, którego głównym składnikiem jest syntetyczny CaHA. Półstała natura wypełniacza na bazie CaHA jest stworzona przez zawieszenia mikrosfer (drobinek) w żelowym nośniku, który składa się głównie z bufora fosforanowego gliceryny. Żelowa struktura tworzy się przez dodatek niewielkiej ilości karboksymetylocelulozy. CaHA mikrosfery (drobinki) konstruują rusztowanie dla wrastania fibroblastów, które stopniowo zastępują nośnik żelowy. Podczas gdy fibroblasty rosną, generują one włókna kolagenowe, które kotwiczą mikrosfery (drobinki) na miejscu. CaHA jest biodegradowalny i zachowuje się podobnie jak odpryski kości spowodowane typowymi złamaniami. Po 2-3 miesiącach karboksymetyloceluloza jest w pełni wchłonięta i zastąpiona przez kolagen. W końcu pojawia się stopniowy rozpad cząstek aż do momentu osiągnięcia całkowitej fagocytozy. CaHA jest wysoce kleisty/lepki i wstrzykiwany w głębokie warstwy skóry dla przywrócenia objętości. Crystalys jest oferowany w Izraelu od września 2011 roku jako wypełniacz tkanek miękkich twarzy. Po wprowadzeniu na rynek przeprowadzone zostały badania dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności Crystalys wśród 173 pacjentów. Artykuł niniejszy jest streszczeniem rezultatów tych badań. Metody Badanie retrospektywne zostało przeprowadzone na 173 pacjentach, którym wstrzyknięto Crystalys pomiędzy lipcem 2012 a grudniem Badanie zostało zaplanowane jako badanie po wprowadzeniu na rynek, dwucentrowe - obejmujące elementy retrospektywne i prospektywne. Elementy retrospektywne: dane dotyczące bezpieczeństwa i działania preparatu zostały zebrane ze wszystkich możliwych kart medycznych pacjentów leczonych Crystalys, które zawierały wystarczające dane do analizy (n=173). Dodatkowo przeprowadzono wywiady telefoniczne dla zdobycia informacji, które mogły nie zostać odnotowane w dokumentach medycznych. Prospektywne elementy: po uzyskaniu świadomej zgody, przeanalizowano zdjęcia podgrupy 59 pacjentów leczonych w ciągu 6-ciu miesięcy od rozpoczęcia badania z tymi wykonanymi przed kuracją. Do analizy wykorzystano obowiązujące skale: Lemperle Rating Scale (LRS) oraz The

3 Global Aesthetic Improvement Scale (GAIS). Dodatkowo, 72 pacjentów wypełniło również ankietę satysfakcji wg 5-punktowej skali Likert. Wiek pacjentów wahał się pomiędzy lata. Kontrola pozabiegowa wyniosła od miesiąca do ponad 6-ciu miesięcy (szczegóły w tabeli 1). Badaniem zostali objęci uczestnicy, którzy wyrazili na to zgodę, ukończyli 18 lat i zostali poddani zabiegowi z użyciem Crystalys. Badanie zostało przeprowadzone w zgodzie z zasadami etyki, które wywodzą się z Deklaracji Helsińskiej i IHC (Międzynarodowej Komisji ds. Zdrowia) dla Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP). Protokół i formularze świadomej zgody (ICFs) dla tego badania były przeanalizowane i zatwierdzone przez Niezależną Komisję Etyki. Tabela 1. Cechy demograficzne - czas od zabiegu do kontroli Czas od zabiegu (miesiące) Liczba pacjentów (%) (16%) (10%) (11%) >6 108 (62%) Leczone obszary Wypełniaczem Crystalys było leczonych kilka obszarów twarzy, najczęściej były to fałdy nosowo- -wargowe (95 pacjentów). Pozostałe obszary to: linie marionetkowe, kości policzkowe, kąciki ust, linie szczęki i inne (tabela 2). Zauważyć należy, że niektórzy pacjenci przeszli leczenie w kilku obszarach. Tabela 2. Leczone obszary twarzy Miejsce iniekcji* Liczba pacjentów* Fałdy nosowo-wargowe 95 Linie marionetkowe 42 Kości policzkowe 30 Kąciki ust 55 Linie szczęki 3 Inne 17 * Niektórzy pacjenci byli leczeni w kilku obszarach Liczba iniekcji preparatem Crystalys na pacjenta Znaczna i średnia ilość wstrzykniętego Crystalys na pacjenta to odpowiednio: 3,4 ml i 0,3 ml. Maksymalna ilość wstrzykniętego preparatu pacjentowi podczas jednej sesji to 8 ml, podczas gdy minimalna ilość na pacjenta to 1 ml. Ilość preparatu do wstrzyknięcia była ustalana przez lekarza na podstawie analizy głębokości fałdy i ilości leczonych obszarów. Maksymalna ilość wstrzyknięta jednemu pacjentowi podczas kilku sesji to 14 ml.

4 Ocena bezpieczeństwa Bezpieczeństwo zostało ocenione na podstawie częstości i długości występowania miejscowych i ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Pacjenci brali udział w ankiecie osobiście lub telefonicznie. Każde działanie niepożądane zauważone przez pacjenta zostało odnotowane. Tabele opisowe streszczają wszelkie działania niepożądane w kwestii ich powagi oraz czasu trwania. Ocena skuteczności W ocenie skuteczności wzięła udział podgrupa pacjentów, która była poddawana terapii Crystalys w okresie 6 miesięcy. Badanie poprzedzała analiza wstępna, a także dokumentacja zdjęciowa przed i po zabiegu. Lekarze przeanalizowali dane zebrane z grupy 59 pacjentów przy użyciu skal LRS (tabela 3) oraz GAIS (tabela 4) na podstawie porównania efektów pozabiegowych do punktu odniesienia. Wyniki LRS zostały przeanalizowanie statystycznie przy użyciu sparowanego testu t-studenta dla prób zależnych. Wyniki GAIS zostały przeanalizowane statystycznie przy użyciu testu Kolmogorova-Smirnowa dla dwóch hipotez zerowych: leczenie spowodowało zero zmian, leczenie spowodowało ledwo widoczną poprawę. Dla wszystkich analiz statystycznych p-wartość <0,05 była uważna za statystycznie znaczącą. Dodatkowo 72 pacjentów wypełniło pięciopunktową ankietę satysfakcji Skali Likert a (tabela 7). Tabela 3. Lemperle Rating Scale (LRS) Klasyfikacja Opis 5 Bardzo głębokie zmarszczki, zbędne fałdy 4 Głębokie zmarszczki, dobrze zaznaczone krawędzie 3 Średnio głębokie zmarszczki 2 Płytkie zmarszczki 1 Ledwo zauważalne / wyczuwalne zmarszczki 0 Brak zmarszczek Tabela 4. Global Aesthetic Improvement Scale (GAIS) Ocena Bardzo duża poprawa Duża poprawa Poprawa Bez zmiany Pogorszenie Opis Optymalny rezultat implantu u tego pacjenta Wyraźna poprawa w wyglądzie od stanu wyjściowego, ale rezultat nie całkiem optymalny. Delikatna poprawka polepszyłaby rezultat Ewidentna poprawa w wyglądzie w porównaniu do stanu wyjściowego ze wskazaniem na poprawkę lub ponowny zabieg Wygląd jest zasadniczo taki sam jak stan oryginalny (przed) Wygląd jest gorszy jak stan oryginalny (przed)

5 Rezultaty Bezpieczeństwo Iniekcja z hydroksyapatytu wapnia była dobrze tolerowana przez wszystkich pacjentów. Żadne poważne skutki uboczne nie zostały odnotowane zarówno przez pacjentów jak i lekarzy, a także w dokumentach medycznych pacjentów. Wszystkie stwierdzone zdarzenia niepożądane były standardowymi miejscowymi reakcjami na zastrzyk, miały charakter łagodny, krótkotrwały i ustępujący samoistnie. Żadne poważne skutki uboczne nie zostały odnotowane w kontekście użytego narzędzia. Następujące skutki uboczne, powszechne dla wypełniaczy, a w szczególności dla preparatów na bazie CaHA, nie zostały odnotowane: ziarniniaki, reakcje alergiczne, guzki, świąd, nadżerka, martwica lub infekcja. Tabela 5 wyszczególnia odnotowane zdarzenia niepożądane, które potencjalnie powiązane były z zabiegiem. Tabela 5. Częstotliwość występowania niepożądanych skutków ubocznych Zdarzenie niepożądane Liczba pacjentów (%) Wybroczyny 73 (42%) Obrzęk 121 (70%) Rumień 39 (23%) Ból 7 (4%) Najczęściej występującym skutkiem ubocznym był obrzęk (70% pacjentów) oraz wybroczyny (42% pacjentów). Średni czas trwania obrzęku to 5,5 dnia, podczas gdy średni czas trwania rumienia - 4,1 dnia, średni czas trwania bólu to 7,1 dnia, natomiast średni czas trwania wybroczyn to 6,9 dnia. Wszystkie zdarzenia niepożądane zniknęły samoistnie bez konieczności interwencji lekarskiej. Wskaźnik skuteczności na podstawie opinii lekarzy i pacjentów 1. Ewaluacja działania przy użyciu LRS Wskaźnik skuteczności przy użyciu LRS został przeprowadzony na podgrupie 59 pacjentów. Znaczna kliniczna poprawa została zaobserwowana w przeważającym (70/84 ocenionych stron) obszarze twarzy leczonym Crystalys w porównaniu z warunkami wyjściowymi. Poza 4 zdarzeniami gorszych wyników, pozostałe obszary były uważane za równe warunkom wyjściowym. Tabela 6 streszcza działanie preparatu według wyników LRS. Została przeprowadzona analiza statystyczna na podstawie wyników LRS przy użyciu sparowanego testu t-dla prób zależnych. Crystalys spowodował znaczną poprawę konturów twarzy. 2. Ewaluacja działania przy użyciu GAIS Ta sama podgrupa 59 pacjentów została oceniona przy użyciu GAIS. Analiza wyników GAIS pokazuje kliniczną skuteczność wypełniacza, jako że 31%pacjentów (18 z 59) wykazało znaczną poprawę, 58% wykazało poprawę, a tylko 12% nie odnotowało żadnych zmian po zabiegu w porównaniu z warunkami wyjściowymi. Dane te zostały statystycznie przeanalizowane przy użyciu testu Kolmogorova-Smirnowa dla dwóch hipotez zerowych: 1 - leczenie spowodowało zero zmian (p-wartość<1e-6) i 2 - leczenie spowodowało ledwo widoczną poprawę (p-wartość=0,008). Obydwie hipotezy zostały odrzucone (p-wartość <0,05) prowadząc do konkluzji, że Crystalys spowodował mocną poprawę ( znaczna poprawa ) leczonych miejsc twarzy.

6 Tabela 6. Działanie według LRS Miejsce iniekcji Fałdy nosowo-wargowe Liczba pacjentów Total 1 wyższy równy niższy e-7 p-wartość 2 Linie marionetkowe ,005 Kości policzkowe e-5 Kąciki ust e-9 Linie szczęki / 1 Niektórzy pacjenci byli leczeni w kilku obszarach 2 Dla zerowej hipotezy braku poprawy po zabiegu w wynikach LRS 3. Ewaluacja działania przy użyciu pięciopunktowej ankiety satysfakcji Skali Likert a. Działanie wypełniacza zostało poddane ewaluacji wg pięciopunktowej ankiety satysfakcji Skali Likert a, na którą odpowiedziało 72 pacjentów. Zanotowano wysoki poziom satysfakcji w odniesieniu do wszystkich pytań postawionych w ankiecie ze średnią ocen >4. Ogólne zadowolenie przekroczyło 4,4 i prawdopodobieństwo powtórzenia podobnego zabiegu, jak również rekomendacji zabiegu innym przekroczyło 4,5 (tabela 7). Tabela 7. Efekty działania Crystalys według opinii pacjentów Pytanie Średni wynik Zabieg zastrzykami Crystalys był dla mnie korzystny 4,138 Jestem zadowolony z wyglądu mojej twarzy po zabiegu 4,201 Ogólnie jestem zadowolony, że poddałem się temu zabiegowi 4,444 Ogólnie efekty zabiegu sprostały moim oczekiwaniom 4,145 Prawdopodobnie wrócę do kliniki na kolejny zabieg z użyciem tego produktu 4,513 Polecę zabieg z wykorzystaniem tego produktu 4,569 Skala wyników: 1 - stanowczo się nie zgadzam; 2 - nie zgadzam się; 3 - nie mam zdania; 4 - zgadzam się; 5 - w pełni się zgadzam Zdjęcie 1 pokazuje rezultaty zabiegu z użyciem Crystalys u 51-letniej pacjentki: przed zabiegiem, zaraz po zabiegu, 2 tygodnia po zabiegu i 4 miesiące po zabiegu. Pacjentka przeszła zabieg fałd nosowo wargowych, linii marionetkowych i kości policzkowych. Całkowita ilość wstrzykniętego Crystalys to 5 ml. Omówienie Crystalys, na bazie CaHA jest nowym, biodegradowalnym wypełniaczem do zabiegów podskórnych i wewnątrzskórnych. Crystalys jest sprzedawany w opakowaniach zawierających dwie gotowe do użycia strzykawki o pojemności 1,25 ml każda. To łatwy w użyciu, w pełni bezpieczny, rozsądny cenowo i skuteczny preparat. Rezultaty zabiegu z użyciem Crystalys są doskonałe, a stopień bezpieczeństwa wysoki. Nie stwierdzono żadnych ciężkich, poważnych ani długotrwałych działań niepożądanych. Wszelkie skutki uboczne ustąpiły samoistnie, bez konieczności interwen-

7 cji lekarskiej, zazwyczaj po 4-7 dniach od zabiegu. Wszystkie odnotowane działania niepożądane są typowe dla zabiegów z wykorzystaniem wstrzykiwanych wypełniaczy, łącznie z kolagenem i kwasem hialuronowym. Były to głównie typowe reakcje poiniekcyjne, bez związku z podawanym produktem i miały standardowy czas występowania. Nie zostały odnotowane: ziarniniaki, reakcje alergiczne, guzki, świąd, nadżerka, martwica lub infekcja. Pacjenci po zabiegu otrzymali zalecenia, aby delikatnie uciskać miejsce po zastrzyku woreczkiem z lodem w celu zniwelowania opuchlizny i zaczerwienienia. Skuteczność Crystalys została wykazana poprzez porównanie zdjęć po zabiegu z tymi przed zabiegiem, gdzie zaobserwowano znaczącą poprawę w przeważającej liczbie przeanalizowanych przypadków wg skal LRS i GAIS. Samoocena satysfakcji pacjentów była wysoka i przekroczyła 4 dla wszystkich zadanych pytań. Podsumowując, nie ma poważnego ryzyka związanego z użyciem Crystalys, natomiast korzyści są wymierne. Oceniono, że Crystalys to preparat zarówno bezpieczny jak i skuteczny, polecany do wypełniania tkanek miękkich wybranych części twarzy. CaHA stymuluje fibroblasty do produkcji włókien kolagenowych. Mechanizm działania, co przedstawione zostało w badaniu, jest podzielony na dwa etapy. W pierwszym, mikrosfery (drobinki) zawieszone w żelowym nośniku powodują natychmiastowe wypełnienie. Kiedy żelowy nośnik jest wchłaniany, zauważa się drobny spadek objętości u niektórych pacjentów. W drugim etapie, budują się włókna kolagenowe wypełniające ostrzyknięte miejsca i dające tym samym objętość. Rezultaty całościowe są doskonałe jak wykazała ewaluacja przy użyciu trzech różnych metod. Zabieg Crystalys charakteryzuje się wszystkimi pożądanymi cechami wypełniaczy. Ulega naturalnemu rozkładowi, a jednocześnie jest długotrwały, bezpieczny, łatwy w użyciu i opłacalny. Drobinki CaHA nie przemieszczają się, harmonijnie łączą z tkanką, dając efekt promiennego, naturalnego wyglądu. Reasumując, wypełniacz bardzo dobrze sprawdza się do wypełniania tkanek miękkich. A. B. C. D. Zdjęcie letnia pacjentka podczas czterech etapów zabiegu. (A) przed zabiegiem, (B) zaraz po zabiegu, (C) 2 tygodnie po zabiegu, (D) 6 miesięcy po zabiegu. Pacjentka przeszła zabieg fałd nosowo wargowych (1ml po każdej ze stron), linii marionetkowych (1ml po każdej ze stron) i kości policzkowych (0,5 ml po każdej ze stron).

8 CROMA-PHARMA Sp. z o.o. Ul. Puławska 381, Warszawa, tel.: