Recenzja. Pracy na stopień doktora nauk medycznych. Lek. Katarzyny Kowalskiej-Budek

Transkrypt

1 Dr hab. n. med. Sławomir Teper Katowice, 30 września 2017 r. Oddział Kliniczny Okulistyki Śląskiego Uniwersytetu Medycznego Okręgowy Szpital Kolejowy w Katowicach Ul. Panewnicka Katowice Recenzja Pracy na stopień doktora nauk medycznych Lek. Katarzyny Kowalskiej-Budek Hemodynamicznie istotne, bezobjawowe zwężenie tętnicy szyjnej wewnętrznej jako potencjalny czynnik wpływający na funkcję narządu wzroku Promotor: prof. dr hab. n. med. Anna Machalińska Zwężenie tętnicy szyjnej wewnętrznej (ang internal carotid artery, ICA) jest jedną z głównych przyczyn niedokrwiennego udaru mózgu. Zważywszy na fakt, że udar mózgu jest trzecią co do częstości przyczyną zgonu i jednocześnie najważniejszą przyczyną niepełnosprawności po 40 roku życia, pełne poznanie konsekwencji zwężenia ICA oraz potencjalnych dodatkowych markerów i czynników rokowniczych tego zwężenia może przyczynić się do wcześniejszego wykrywania choroby i wdrożenia odpowiednich metod terapeutycznych w wybranych przypadkach. Podjęty temat ma zatem istotne znaczenie dla zdrowia całej populacji. Przedstawiona do oceny praca obejmuje 88 stron tekstu, który zawiera informację o finansowaniu i publikacjach powstałych na bazie badań związanych z rozprawą doktorską, spis treści, wykaz skrótów, streszczenie w języku polskim, streszczenie w języku angielskim, piśmiennictwo oraz spisy tabel i rycin. Natomiast sama treść rozprawy jest podzielona typowo na następujące rozdziały wstęp, cele pracy, materiał i metody, wyniki, dyskusję i wnioski. 1

2 Wymieniono dwie prace, które opublikowano na podstawie wyników z rozprawy: 1. Machalińska A.1, Kowalska-Budek A.1, Kawa M., Kazimierczak A., Safranow K., Kirkiewicz M., Wilk G., Lubiński W., Gutowski P., Machaliński B.: Association between Asymptomatic Unilateral Internal Carotid Artery Stenosis and Electrophysiological Function of the Retina and Optic Nerve. Journal of Ophthalmology; 2017: IF= 1, Machalińska A.1, Kowalska-Budek A.1, Kawa M., Kazimierczak A., Safranow K., Kirkiewicz M., Rynio P., Wilk G., Lubiński W., Gutowski P., Machaliński B.: Effect of carotid endarterectomy on retinal function in 'asymptomatic' patients with hemodynamically significant carotid artery stenosis. Polish Archives of Internal Medicine 2017; Jul 19. IF= 2,309 Publikacje te znacząco podnoszą ocenę rozprawy doktorskiej. We wstępie Doktorantka przedstawiła zwięźle anatomię i fizjologię unaczynienia siatkówki, ogólną charakterystykę krążenia mózgowego oraz omówiła problematykę zwężenia tętnicy szyjnej wewnętrznej, w tym epidemiologię, czynniki ryzyka, objawy neurologiczne, objawy oczne, diagnostykę, klasyfikację i leczenie zwężeń tętnic szyjnych. Ponadto ujęła także rolę badań elektrofizjologicznych w diagnostyce dysfunkcji komórek siatkówki o podłożu niedokrwiennym. Drobna uwaga dotyczy wspomnianej w tym ostatnim podrozdziale roli poszczególnych fotoreceptorów często powtarzanym uproszczeniem jest traktowanie pręcików jako odpowiedzialnych za widzenie obwodowe a czopków za widzenie centralne. Natomiast w warunkach fotopowych działanie pręcików jest zahamowane, a za widzenie obwodowe są również odpowiedzialne czopki. Ponadto rola badań elektrofizjologicznych w najczęstszych chorobach naczyniowych siatkówki jest ograniczona m.in. ze względu na dostępność innych, wygodnych dla pacjenta i lekarza, metod diagnostycznych. pracy: W kolejnym krótkim rozdziale Doktorantka przedstawiła dwa podstawowe cele swojej 1. Ocenę wpływu jednostronnego, istotnego hemodynamicznie zwężenia ICA na morfologię i funkcję bioelektryczną siatkówki w obydwu oczach u pacjentów bez cech ocznego zespołu niedokrwiennego, oraz 2

3 2. Ocenę wpływu jednostronnej endarterektomii w przebiegu hemodynamicznie istotnego zwężenia ICA na morfologię i funkcję bioelektryczną siatkówki w obydwu oczach u pacjentów bez cech ocznego zespołu niedokrwiennego. Wybrane cele korespondują z tematem rozprawy, są zwięzłe i zarazem wystarczająco sprecyzowane. Rozdział dotyczący materiału i metod jest rozbudowany, podzielony przejrzyście na podrozdziały. Należy podkreślić z uznaniem, że bardzo szczegółowo omówiono stosowaną metodykę, co umożliwia odtworzenie przeprowadzonych badań. W podrozdziale dotyczącym optycznej koherentnej tomografii Doktorantka pisze o badaniu zarówno plamki, jak i nerwu wzrokowego. Jednak w dalszej części wspomina tylko plamkowy protokół skanowania siatkówki. Ryciny oraz wyniki sugerują, że wykonywano także protokół przeznaczony dla nerwu wzrokowego i włókien nerwowych siatkówki. Utrzymywanie fiksacji dzięki zewnętrznej diodzie jest przeznaczone dla pacjentów, którzy z powodu niskiej ostrości wzroku nie mogą korzystać z fiksatora wewnętrznego. Biorąc pod uwagę, że ostrość wzroku <0,8 wg Snellena była kryterium wykluczającym, należy wytłumaczyć skorzystanie z tej znacznie gorszej i mniej powtarzalnej opcji. Analiza statystyczna opierała się na prostych testach, które pozwoliły wykazać znamienne różnice w wynikach między grupami. Nie wspomniano, czy badano normalność rozkładu poszczególnych zmiennych. Natomiast duża liczba zmiennych sprawia, że związek między nimi wykazywany za pomocą prostych testów statystycznych może być zafałszowany. Jeżeli Doktorantka planuje kolejne publikacje na podstawie danych z rozprawy, warto rozważyć bardziej rozbudowaną wieloczynnikową analizę statystyczną. Czytelnie i szczegółowo przedstawiono uzyskane wyniki w dedykowanym im kolejnym rozdziale. Pierwsze znamienne różnice odnotowano w objętości i grubości plamki pomiędzy oczami osób ze zwężeniem ICA a oczami osób bez zwężenia. Wartość jest jednak bliska 0,05 i można założyć, że znamienność może się różnić w przypadku wyboru innego testu statystycznego (zakładając np. normalność rozkładu w badanych populacjach). Przechodząc do badań elektrofizjologicznych zaobserwowano, że amplituda fali P50 i N95 w PERG była znacząco mniejsza w obu oczach grupy ze zwężeniem ICA w porównaniu z grupą kontrolną zdrowych oczu. Doktorantka słusznie zauważa, że powyższa obserwacja może 3

4 wskazywać, iż funkcja siatkówki centralnej ulega zaburzeniu na długo przed manifestującym się klinicznie pogorszeniem ostrości wzroku. Analizując odpowiedź pręcikową w FERG największą różnicę odnotowano w czasie kulminacji fali b wydłużonym o ok. 8 ms u osób ze zwężeniem ICA (w obu oczach). Doktorantka zauważyła, że otyłość brzuszna wpływa również na czas kulminacji. Tym bardziej widoczna staje się potrzeba analizy wieloczynnikowej. Komentarza Doktorantki wymaga osobne wyodrębnienie grup ze zwężeniem ICA jako takim oraz ze zwężeniem ICA poddanych zabiegowi endarterektomii. Aby zapewnić pełny obraz przeprowadzonych badań, cenne byłoby szersze przedstawienie porównania obu tych grup. Jednocześnie można zauważyć, że wyniki amplitud poszczególnych parametrów FERG w obu oczach uległy tak znacznej poprawie, że wydaje się, iż znacząco przekraczają wartości u osób zdrowych. Jednak ze względu na brak bezpośredniego porównania, można tylko z dużym prawdopodobieństwem domniemywać takiego zjawiska, przeglądając poszczególne grupy wyników. Jest to ciekawa obserwacja, która wymaga potwierdzenia testami statystycznymi oraz być może dalszego zainteresowania badawczego. Podobnie jak w pierwszej analizie brakuje ujęcia wieloczynnikowego, zwłaszcza że wykazano wpływ BMI oraz wieku i palenia papierosów na amplitudy FERG. Doktorantka przed dyskusją podsumowała wyniki, które ostatecznie przedstawiły się następująco: 1. Zarówno w EIS jak i ECS wartości IOP były istotnie niższe w porównaniu z grupą kontrolną. 2. Zaburzeniom funkcji bioelektrycznej siatkówki w EIS i ECS towarzyszyła zmniejszona CAT i CV w badaniu OCT. 3. W badaniu PERG zaobserwowano, że amplitudy fali P50 i N95 były niższe w EIS i ECS w porównaniu z grupą kontrolną. 4. W badaniu PVEP nie stwierdzono różnic z zakresie amplitud i czasów kulminacji fali P100 w EIS i ECS w porównaniu z grupą kontrolną. 5. W badaniu FERG zaobserwowano, że amplitudy fali b odpowiedzi pręcikowej oraz fali a odpowiedzi pręcikowo-czopkowej były niższe w EIS i ECS, w porównaniu z grupą kontrolną. Jednocześnie amplitudy fal OP w EIS i amplitudy fali a w odpowiedzi czopkowej na pojedynczy bodziec i odpowiedzi czopkowej fali b 30 Hz w ECS były niższe w porównaniu z grupą kontrolną. Nie stwierdzono różnic w wartości amplitud oraz czasów kulminacji fal FERG pomiędzy EIS i ECS. 4

5 6. Ustalono, że większym wartościom WHR towarzyszył dłuższy czas kulminacji fali b FERG odpowiedzi pręcikowej w EIS i ECS, i w grupie kontrolnej. Zaobserwowano, że wartość WHR jest dodatnio skorelowana zarówno z czasem kulminacji fali a w odpowiedzi pręcikowo-czopkowej jak i z czasem kulminacji fali b odpowiedzi pręcikowo-czopkowej FERG we wszystkich badanych grupach. 7. Zarówno w EIS jak i ECS wielkość amplitud fal P50 i N95 w badaniu PERG, jak i wielkość amplitud fali b odpowiedzi pręcikowej, odpowiedzi pręcikowo-czopkowej oraz fali OP w badaniu FERG były ujemnie skorelowane z liczbą paczkolat. 8. Po zabiegu CEA w EIE i ECE nie stwierdzono zmian CAT, CV, CST i RNLF w badaniu OCT, a także nie zaobserwowano zmian IOP, w porównaniu z badaniem przed leczeniem operacyjnym. 9. W badaniu PERG i PVEP po leczeniu operacyjnym nie stwierdzono różnic w zakresie amplitud i czasów kulminacji analizowanych fal w porównaniu z badaniem wykonanym przed CEA. 10. Trzy miesiące po zabiegu CEA w badaniu FERG w EIE i ECE stwierdzono wzrost: amplitud fali b odpowiedzi pręcikowej, amplitud fali b odpowiedzi pręcikowo-czopkowej, amplitud fali a oraz fali b odpowiedzi czopkowej na pojedynczy bodziec i amplitud odpowiedzi czopkowej fali b 30 Hz. Ponadto stwierdzono wzrost amplitud fali a odpowiedzi pręcikowo-czopkowej w ECE oraz amplitud OP w EIE. 11. W grupie EIE zmiany amplitud fali b odpowiedzi czopkowej badania ERG po zabiegu CEA były ujemnie skorelowane z wiekiem uczestników. 12. Zmiany amplitud fali b odpowiedzi pręcikowej FERG po zabiegu CEA były ujemnie skorelowane z wartościami wskaźnika BMI, zarówno w EIE jak i ECE. 13. W EIE zmiany amplitud fali b odpowiedzi pręcikowej badania FERG po zabiegu CEA były ujemnie skorelowane z liczbą paczkolat. 14. Nie stwierdzono zależności pomiędzy wielkością zwężenia ICAS i zmianami amplitud fal FERG po CEA, zarówno w EIE jak i ECE. Dyskusja cechuje się dojrzałym naukowo doborem aktualnego piśmiennictwa i sprawnym jego wykorzystaniem do skomentowania własnych wyników. Doktorantka podsumowuje pierwszą część dyskusji stwierdzeniem, że badania FERG i PERG wydają się być cennymi narzędziami do diagnozowania i określania stopnia niedokrwienia siatkówki, powstałego najprawdopodobniej w wyniku istotnego zwężenia tętnicy szyjnej i mogą stanowić klinicznie użyteczne narzędzie 5

6 niezbędne do włączenia do standardowych algorytmów postępowania w diagnostyce i leczeniu bezobjawowych pacjentów z ICAS, szczególnie w odniesieniu do procedury kwalifikacji do inwazyjnych zabiegów z zakresu chirurgii tętnicy szyjnej. Aby to stwierdzenie stało się faktem, konieczne są niewątpliwie dalsze badania niestety pomimo znamiennych wyników, często przedziały ufności obserwowanych parametrów pokrywają się na tyle, by utrudnić ich zastosowanie w codziennej praktyce klinicznej. W żaden sposób jednak nie obniża to ich wartości naukowej. Celem wykorzystania badań elektrofizjologicznych w kwalifikacji do zabiegów należałoby utworzyć prawdopodobnie system klasyfikacji oparty na kilku parametrach, które stosowane łącznie dałyby bardziej jednoznaczne wskazówki. Doktorantka wskazuje swą pracą, że warto podjąć dalsze badania, by ułatwić chirurgom naczyniowym niezwykle trudny proces podejmowania decyzji o zabiegu obciążonym znacznym ryzykiem trudniejszy tym bardziej, gdy choroba jest jeszcze w okresie bezobjawowym lub jak dowodzi recenzowana praca pozornie bezobjawowym. Częściowo treść dyskusji pokrywa się ze wstępem, co nie zmienia wysokiej oceny tego rozdziału. Wnioski wynikają z wyników, są prawidłowo sformułowane i korespondują z celami pracy. Nieliczne krytyczne uwagi nie zmieniają jednak bardzo pozytywnej oceny pracy na stopień doktora nauk medycznych lekarki Katarzyny Kowalskiej-Budek. Praca Doktorantki ujmuje temat wszechstronnie, w sposób dobrze przemyślany, z właściwym doborem metod i wnikliwą oceną wyników w kontekście dostępnego piśmiennictwa. Chciałbym dodać, że rozprawę czyta się z przyjemnością, jest przejrzysta, bogata w istotne fakty, a jednocześnie zwięzła. Dowodzi to naukowej dojrzałości. Spełnia ona warunki określone Ustawą z dnia 14 marca 2003 r. o stopniach naukowych i tytule naukowym oraz o stopniach i tytule w zakresie sztuki z późniejszymi zmianami (tekst ujednolicony, obwieszczenie Marszałka Sejmu Rzeczpospolitej Polskiej z dnia 3 czerwca 2016, Dz.U poz. 882). Wnioskuję do Rady Wydziału Lekarskiego z Oddziałem Nauczania w Języku Angielskim Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie o dopuszczenie lekarki Katarzyny Kowalskiej-Budek do dalszych etapów przewodu doktorskiego oraz o wyróżnienie pracy. 6