SYNTEZA FLUOROMETYLENOWYCH POCHODNYCH ESTRU KWASU FOSFONOWEGO JAKO ACYKLICZNYCH ANALOGÓW NUKLEOTYDÓW

Transkrypt

1 Tematy prac magisterskich 2018/2019 Prof. dr hab. Henryk Koroniak Zakład Syntezy i Struktury Związków Organicznych Zespól Dydaktyczny Chemii Organicznej i Bioorganicznej SYNTEZA FLUOROMETYLENOWYCH POCHODNYCH ESTRU KWASU FOSFONOWEGO JAKO ACYKLICZNYCH ANALOGÓW NUKLEOTYDÓW Wprowadzenie atomu fluoru do cząsteczki w olbrzymim stopniu zmienia zarówno właściwości fizyczne, jak i chemiczne związków organicznych. Liczne fluorowane pochodne organiczne wykorzystywane są w terapii antynowotworowej, posiadają także właściwości przeciwbakteryjne oraz przeciwwirusowe. Grupa monofluorometylenowa wykorzystywana jest jako izoelektronowy i izosteryczny substytut tlenu w analogach fosforanów wykorzystywanych głównie jako inhibitory różnego rodzaju enzymów. Trudne do hydrolizy przez wszędobylskie hydrolazy wiązanie C-P w estrach kwasów fluoroalkilofosfonowych czy ich pochodnych pozwoliło na ich liczne zastosowania jako modeli w projektowaniu inhibitorów czy w wyjaśnieniu mechanizmów m.in. katalizowanej przez enzymy reakcji fosforylacji. Synteza fluorowanych acyklicznych fosfonianowych analogów nukleotydów, otrzymanych na przykład w wyniku otwarcia pierścienia oksiranu, może stanowić interesujący przykład wpływu atomu fluoru na właściwości fizyczne, chemiczne oraz potencjalnie na aktywność biologiczną, a także stanowić interesującą alternatywę skutecznej walki z zakażeniami wirusami. Termin indywidualnych spotkań kierowników prac magisterskich ze studentami (w dniach od r.) miejsce, data, godzina Miejsca pisane kursywą proszę zastąpić odpowiednimi danymi.

2 Tematy prac magisterskich 2017/2018 Prof. dr hab. Henryk Koroniak Zakład Syntezy i Struktury Związków Organicznych Zespół Dydaktyczny Chemii Organicznej i Bioorganicznej 1. Synteza fosfonianowych pochodnych cyklopropanu zawierających grupę trifluorometylową Celem pracy będzie synteza fosfonianowych pochodnych cyklopropanu zawierających grupę trifluorometylową, oraz zbadanie ich trwałości a także reaktywności. CF 3 R P(O)(OEt 2) Praca ma charakter eksperymentalny, powstałe produkty będą analizowane głównie metodami NMR (1D, 2D). 2. Synteza fluorowanych pochodnych Deoksynojirimycyny jako potencjalnych inhibitorów α-glikozydaz Ze względu na analogiczną strukturę cukrów oraz iminocukrów, iminocukry mogą powodować inhibicję lub spowalniać aktywność hydrolaz glikozydowych (glikozydaz), czyli enzymów odpowiedzialnych w organizmach żywych za rozrywanie wiązań glikozydowych w polisacharydach, oligosacharydach, czy glikozydach. Według Światowej Organizacji Zdrowia, cukrzyca jest jedną z najgroźniejszych chorób cywilizacyjnych i społecznych. Według prognoz, ilość i częstość zachorowań na cukrzycę wzrasta i może osiągnąć w 2035 roku ok. 590 mln. chorych. Ilość osób z cukrzycą oszacowana na rok 2013 wynosiła mln.. Powyższe dane wskazują, jak ważne są badania prowadzone w celu poszukiwania nowych skutecznych leków na tę chorobę. Celem projektu magisterskiego będzie synteza fluorowanych pochodnych naturalnie występującej deoksynojirimycyny, której jeden z już znanych analogów Miglitol (Glyset, N-hydroksyetylo DNJ) jest terapeutykiem stosowanym w leczeniu cukrzycy typu II. 3. Zastosowanie monofluorowanych pochodnych styrenowych w syntezie nowych materiałów polimerowych Fluoropolimery to niezwykle interesujące substancje charakteryzujące się unikalnym połączeniem pożądanych cech - na przykład wysokiej stabilności termicznej i odporności chemicznej (na kwasy, zasady, rozpuszczalniki czy benzynę), niskiego współczynnika załamania i współczynnika tarcia, niskimi stałymi dielektrycznymi i współczynnikami rozpraszania, niską absorpcyjnością wody, wyjątkową odpornością na niekorzystne warunki atmosferyczne czy niezwykle interesującymi właściwościami powierzchniowymi. Wśród fluoropolimerów charakteryzujących się pożądanymi właściwościami i mających potencjalne zastosowanie w chemii materiałowej pojawiła się nowa, niezwykle interesująca grupa

3 związków - fluorowane polimery aromatyczne. Na razie jest niewiele opisanych przypadków kopolimeryzacji prowadzonych badań będzie opracowanie nowych, ekonomicznych metod, umożliwiających syntezę na skalę przemysłową, monofluorowanych pochodnych α- metylostyrenu posiadających grupy fosfonianowe w pozycji para do podstawnika monofluoropropenylowego oraz zbadanie ich reaktywności w reakcjach polimeryzacji rodnikowej (Rys. 1). Prace prowadzone w naszym zespole ukazują złożoność problematyki oraz szerokie perspektywy zastosowania związków fluoroorganiczych między innymi do syntezy związków o bardziej złożonej budowie jakimi są fluoropolimery. CH 2 F X X = (CH 2)0-2 P (O)(OEt)2 Rys Zastosowanie trifluorowanych pochodnych styrenowych w syntezie nowych materiałów polimerowych Fluoropolimery to niezwykle interesujące substancje charakteryzujące się unikalnym połączeniem pożądanych cech - na przykład wysokiej stabilności termicznej i odporności chemicznej (na kwasy, zasady, rozpuszczalniki czy benzynę), niskiego współczynnika załamania i współczynnika tarcia, niskimi stałymi dielektrycznymi i współczynnikami rozpraszania, niską absorpcyjnością wody, wyjątkową odpornością na niekorzystne warunki atmosferyczne czy niezwykle interesującymi właściwościami powierzchniowymi. Wśród fluoropolimerów charakteryzujących się pożądanymi właściwościami i mających potencjalne zastosowanie w chemii materiałowej pojawiła się nowa, niezwykle interesująca grupa związków - fluorowane polimery aromatyczne. Na razie jest niewiele opisanych przypadków kopolimeryzacji fluoro-olefin z monomerami aromatycznymi posiadającymi grupy funkcyjne. Celem prowadzonych badań będzie opracowanie nowych, ekonomicznych metod, umożliwiających syntezę na skalę przemysłową, trifluorowanych pochodnych α- metylostyrenu posiadających grupy fosfonianowe w pozycji para do podstawnika fluoropropenylowego oraz zbadanie ich reaktywności w reakcjach polimeryzacji rodnikowej (Rys. 1). Prace prowadzone w naszym zespole ukazują złożoność problematyki oraz szerokie perspektywy zastosowania związków fluoroorganiczych między innymi do syntezy związków o bardziej złożonej budowie jakimi są fluoropolimery. CF 3 X X = (CH 2)0-2 P (O)(OEt)2 Rys Synteza fluorowanych eterów winylowo alkilofosfonianowych i badania ich reaktywności w reakcjach polimeryzacji rodnikowej

4 Fluoropolimery to niezwykle interesujące substancje charakteryzujące się unikalnym połączeniem pożądanych cech - na przykład wysokiej stabilności termicznej i odporności chemicznej (na kwasy, zasady, rozpuszczalniki czy benzynę), niskiego współczynnika załamania i współczynnika tarcia, niskimi stałymi dielektrycznymi i współczynnikami rozpraszania, niską absorpcyjnością wody, wyjątkową odpornością na niekorzystne warunki atmosferyczne czy niezwykle interesującymi właściwościami powierzchniowymi. Celem pracy będzie opracowanie nowych, ekonomicznych metod, umożliwiających syntezę na skalę przemysłową, fluorowanych eterów winylowo alkilowych posiadających grupy fosfonianowe. Równie ważnym obszarem prowadzonych badań będzie sprawdzenie ich reaktywności w reakcjach polimeryzacji rodnikowej (Rys. 1). Prace prowadzone w naszym zespole ukazują złożoność problematyki oraz szerokie perspektywy zastosowania związków fluoroorganiczych między innymi do syntezy związków o bardziej złożonej budowie jakimi są fluoropolimery. CF 3 O (CH 2)1-3 P (O)(OEt)2 Rys Synteza i własności spektralne fluorowanych pochodnych bisfosfonianowych o potencjalnej aktywności biologicznej Podstawienie atomu wodoru lub grupy hydroksylowej atomem fluoru pozwala na uzyskanie grupy związków organicznych charakteryzujących się szeroko wykorzystywanymi, a dodatkowo często zaskakującymi właściwościami. Reakcje selektywnego wprowadzenie atomu fluoru do cząsteczki cieszą się wielkim zainteresowaniem związanym z głębokim wpływem tego podstawnika na ich aktywność biologiczną. Pochodne bisfosfonianowe, posiadające grupę monofluorometylenową, powinny charakteryzować się znaczną aktywnością biologiczną, porównywalną z bisfosfonianami, stanowiącymi składniki najważniejszych leków stosowanych w terapii chorób kośćca m.in. osteoporozie. Celem pracy jest synteza monofluorometylenowych pochodnych bisfosfonianowych jako związków o potencjalnej aktywności przeciw osteoporozie i właściwościach antynowotworowych. F R O P O P R = grupa alkilowa, ar ylowa

5 7. Synteza gem-difluorometylenowych dipeptydowych pochodnych aminofosfonianów o potencjalnej aktywności przeciw osteoporozie i właściwościach antynowotworowych Aminofosfoniany uważane są za doskonałe odpowiedniki aminokwasów. Stosowane one są zarówno w medycynie jako inhibitory różnych enzymów jak i w rolnictwie. Co więcej, dodatkowe wprowadzenie atomu/ów fluoru do cząsteczki w olbrzymim stopniu zmienia zarówno właściwości fizyczne, jak i chemiczne tak otrzymanych związków organicznych. Liczne fluorowane związki organiczne wykorzystywane są w terapii antynowotworowej, posiadają także właściwości przeciwbakteryjne. Wydaje się, że wprowadzenie dwóch atomów fluoru do cząsteczki aminofosfonianów i zastosowanie ich do syntezy dipeptydów, pozwoli uzyskać związki posiadające właściwości hamujące osteoporozę poprzez inhibicję takich enzymów jak katepsyna K, czy aminopeptydaz. Synteza fluorowanych pochodnych aminofosfonianowych może stanowić interesujący przykład wpływu atomów fluoru na właściwości fizyczne, chemiczne oraz potencjalnie na aktywność biologiczną. O R 2 NH NH 2 P(O)(OEt)2 R 1 C F 2 R1, R2 = grupa alkilowa, ar ylowa 8. Synteza, reaktywność i właściwości trifluorometylowanych pochodnych -aminofosfonianów Pochodne azyrydynowe odgrywają znaczącą rolę, jako bloki budulcowe, w syntezie asymetrycznej aminofofsfonianów. Związane jest to z możliwością ulegania regioi stereospecyficznym reakcjom otwierania pierścienia. Aminofosfoniany, ze względu na ich strukturalne podobieństwo do aminokwasów, posiadają potencjalne właściwości antybiotyczne, antygrzybiczne, antywirusowe czy środki farmakologiczne. α-aminofosfoniany odgrywają duże znaczenie w medycynie jako inhibitory proteaz, środki przeciwzapalne czy leki antywirusowe. Ponadto, obecność grupy CF3 w pierścieniu azyrydynowym, pozwala na otrzymywanie fluorowanych pochodnych analogów aminokwasów. Wprowadzenie do cząsteczki związku organicznego atomu fluoru często prowadzi do chemicznych, fizycznych i biologicznych zmian właściwości związków wyjściowych. PG N NHPGNH 2 F 3 C NH 2 P(O)(OEt)2 F 3 C P(O)(OEt)2 R

6 Po wcześniejszym umówieniu em Termin indywidualnych spotkań kierowników miejsce, data, godzina Miejsca pisane kursywą proszę zastąpić odpowiednimi danymi.

7 Tematy prac magisterskich 2018/2019 Prof. dr hab. Henryk Koroniak Zakład Syntezy i Struktury Związków Organicznych Zespół Dydaktyczny Chemii Organicznej i Bioorganicznej 1. Synteza i właściwości fosfonianowych pochodnych CF3-β-laktamów CF (EtO)2(O)P 3 N PG Ze względu na właściwości chemiczne i biologiczne, β-laktamy i azetydyny reprezentują stanowią istotną klasę cztero-członowych pierścieni azaheterocyklicznych. Odznaczają się właściwościami antybakteryjnymi, a ponadto β-laktamy posiadają właściwości inhibicyjne proteazy HIV-1, właściwości antynowotworowe oraz stosowane są jako środki przeciw malarii. 2. Synteza i właściwości fosfonianowych pochodnych CF3-azetydyn CF (EtO)2(O)P 3 N O PG Ze względu na właściwości chemiczne i biologiczne, β-laktamy i azetydyny reprezentują stanowią istotną klasę czteroczłonowych pierścieni azaheterocyklicznych. Odznaczają się właściwościami antybakteryjnymi, a ponadto azetydyny, podobnie jak ich trójczłonowe analogi azyrydyny, wykorzystywane są jako blok budulcowy w syntezie związków o potencjalnych właściwościach biologicznych. Termin indywidualnych spotkań kierowników miejsce, data, godzina Miejsca pisane kursywą proszę zastąpić odpowiednimi danymi.

8 Tematy prac magisterskich 2018/2019 Prof. Dr.hab. Henryk Koroniak Zakład Syntezy i Struktury Związków Organicznych Zespół Dydaktyczny Chemii Organicznej i Bioorganicznej 1. Modyfikowane pochodne glukozy bloki budulcowe do reakcji click Celem pracy jest synteza, fluorowanych i niefluorowanych, pochodnych glukozy posiadających grupę azydkową i/lub propargilową. W dalszym etapie badań przygotowane bloki budulcowe łączone będą w reakcji 1,3 cykloaddycji Huisgena katalizowanej jonami miedzi (I). 2. Modyfikowane pochodne galaktozaminy bloki budulcowe do reakcji click Celem pracy jest synteza, fluorowanych i niefluorowanych, pochodnych galaktozaminy posiadających grupę azydkową i/lub propargilową. W dalszym etapie badań przygotowane bloki budulcowe łączone będą w reakcji 1,3 cykloaddycji Huisgena katalizowanej jonami miedzi (I). Termin indywidualnych spotkań kierowników miejsce, data, godzina Miejsca pisane kursywą proszę zastąpić odpowiednimi danymi.