Radioizotopy w medycynie

Transkrypt

1 Radioizotopy w medycynie Renata Mikołajczak (r.mikolajczak@polatom.pl) Narodowe Centrum Badań Jądrowych Ośrodek Radioizotopów POLATOM

2 DEFINICJE Ustawa Prawo Farmaceutyczne: Art ) produktem radiofarmaceutycznym jest produkt leczniczy, z wyłączeniem produktu leczniczego weterynaryjnego, który zawiera jeden lub więcej izotopów radioaktywnych przeznaczonych dla celów medycznych

3 DEFINICJE Farmakopea Europejska / Farmakopea Polska (mon. 0125) Pojęcie preparaty radiofarmaceutyczne obejmuje: - radiofarmaceutyk: produkt leczniczy, który gdy gotowy do użycia, zawiera jeden lub więcej radionuklidów (izotopów promieniotwórczych) do celów medycznych; - generator radionuklidowy: system oparty na trwale związanym radionuklidzie macierzystym, z którego produkowany jest radionuklid pochodny, oddzielany przez elucję lub wyodrębniany inną metodą i stosowany w postaci preparatu radiofarmaceutycznego;

4 Medycyna Nuklearna Definicja WHO: Dział medycyny zajmujący się wykorzystaniem otwartych źródeł promieniowania jonizującego w badaniach diagnostycznych i w leczeniu.

5 Medycyna Nuklearna > 60 zakładów medycyny nuklearnej Polsce PET-CT PET-MRI scanners (24) scanners (2)

6 Pierwsze zastosowania naturalnych izotopów promieniotwórczych Zjawisko promieniotwórczości odkryte zostało przez Henri Becquerela w 1898 r po serii przypadkowych doświadczeń nad świeceniem soli uranowych i stwierdzeniem zaczernienia kliszy przez rudę uranową. W dwa lata później Maria i Piotr Curie, na drodze przeróbki rudy uranowej, wyizolowali dwa nowe pierwiastki promieniotwórcze, polon i rad. Pierwsze zastosowania naturalnych izotopów promieniotwórczych w latach dwudziestych XX wieku do badania mechanizmu reakcji chemicznych były wstępem do rozwoju metod znaczników promieniotwórczych i późniejszego szerokiego zastosowania radioizotopów w różnych dziedzinach wiedzy

7 Pierwsze zastosowania preparatów radiofarmaceutycznych w medycynie r. - Frederick Proescher opublikował wyniki pierwszych badań leczenia różnych chorób po dożylnej iniekcji radu r. John Lawrence ( brat Ernesta Lawrenca wynalazcy cyklotronu) po raz pierwszy wprowadził sztuczny izotop promieniotwórczy ( 32 P) do ludzkiego organizmu w celu leczenia białaczki r. - Saul Hertz, Arthur Roberts i Robley Evans zbadali fizjologię tarczycy stosując jod r. - Joseph Gilbert Hamilton, Mayo Soley i Robley Evans opublikowali pierwszy artykuł na temat diagnostycznego zastosowania jodu-131. Pierwsze izotopy promieniotwórcze zastosowane w rutynowych badaniach medycznych: 32 P, 131 I, 89 Sr

8 Izotopy promieniotwórcze W przyrodzie występuje: Ponad 2700 izotopów promieniotwórczych 29 starszych niż Świat (o T 1/2 > 4.5 mld lat) 11 z szeregu toru ( 232 Th) 16 z szeregu uranowo-aktynowego ( 235 U) 18 z szeregu uranowo-radowego ( 238 U) 15 kosmopochodnych (głównie 14 C, 3 H, 7 Be) Pierwiastki technet (Z=43) i promet (Z = 61) mają tylko izotopy promieniotwórcze i nie istnieją w przyrodzie

9 1 H 2 He 3 Li 4 Be 5 B 6 C 7 N 8 O 9 F 10 Ne 11 Na 12 Mg 13 Al 14 Si 15 P 16 S 17 Cl 18 Ar 19 K 20 Ca 21 Sc 22 Ti 23 V 24 Cr 25 Mn 26 Fe 27 Co 28 Ni 29 Cu 30 Zn 31 Ga 32 Ge 33 As 34 Se 35 Br 36 Kr 37 Rb 38 Sr 39 Y 40 Zr 41 Nb 42 Mo 43 Tc 44 Ru 45 Rh 46 Pd 47 Ag 48 Cd 49 In 50 Sn 51 Sb 52 Te 53 I 54 Xe 55 Cs 56 Ba * 72 Hf 73 Ta 74 W 75 Re 76 Os 77 Ir 78 Pt 79 Au 80 Hg 81 Tl 82 Pb 83 Bi 84 Po 85 At 86 Rn 87 Fr 88 Ra ** 104 Rf 105 Db 106 Sg 107 Bh 108 Hs 109 Mt 110 Ds 111 Rg 112 Cn 113 Uut 114 Fl 115 Uup 116 Iv 117 Uus 118 Uuo * Lantanowce 57 La 58 Ce 59 Pr 60 Nd 61 Pm 62 Sm 63 Eu 64 Gd 65 Tb 66 Dy 67 Ho 68 Er 69 Tm 70 Yb 71 Lu ** Aktynowce 89 Ac 90 Th 91 Pa 92 U 93 Np 94 Pu 95 Am 96 Cm 97 Bk 98 Cf 99 Es 100 Fm 101 Md 102 No 103 Lr Radionuklidy w medycynie Diagnostyczne g (SPECT) Diagnostyczne b+ (PET) Terapeutyczne b- Terapeutyczne a Diagnostyczne/ Terapeutyczne

10 Radionuklidy najczęściej stosowane w medycynie Radionuklid Okres półtrwania T1/2 Rodzaj i energia promieniowania (kev) Zastosowanie w medycynie Węgiel-11 ( 11 C) min b+ : maks. 960 g: 511 PET Azot-13 ( 13 N) min b+ : maks g: 511 PET Tlen-15 ( 15 O) s b+ : maks g: 511 PET Fluor-18 ( 18 F) min b+ : maks. 633 g: 511 PET Fosfor-32 ( 32 P) d b- : maks Radioterapia Miedź-64 ( 64 Cu) 12.7 h g: 511, 1350 PET Gal-68 ( 68 Ga) min b+ : maks. 836 X: 9-10 g: 511, 1077 PET Rubid-82 ( 82 Rb) 76 s b g: 511 PET Stront-89 ( 89 Sr) d b- : maks Terapia paliatywna Itr-90 ( 90 Y) h b- : maks Terapia Technet-99m ( 99m Tc) 6.01 h X: g: 141 SPECT Ind-111 ( 111 In) d g: 172, 247 SPECT Jod-123 ( 123 I) h g: 141, 159 SPECT Jod-131 ( 131 I) 8.02 d b- : śr. 192 g: 364, 637 Ksenon-133 ( 133 Xe) 5.24 d b- : śr. 101 X: 31 g: 80 Samar-153 ( 153 Sm) h b- maks. 810 g : Scyntygrafia / Terapia Scyntygrafia Terapia paliatywna Tal-201 ( 201 Tl) h X: 10, 69-71, 83 g: 135, 167 SPECT

11 Test tarczycowy z zastosowaniem radioaktywnego jodu już w 1936 r. Powinowactwo jodu do tkanki tarczycy Jod-131 (odkryty w roku 1938 przez J. Livingooda i G. Seaborga) jest emiterem beta o maksymalnej energii 0.61 MeV (średni zasięg w tkance 0.8 mm); okres półtrwania 8.0 dni, energia kwantów gamma 364 kev. Tylko takie związki są przydatne klinicznie, które są wychwytywane w tkance docelowej znacznie intensywniej niż w zdrowych tkankach, tak jak 131 I w tarczycy

12 Radionuklidy Mogą być wytwarzane z wysoką aktywnością właściwą lub jako beznośnikowe (non-carrier added) Reaktory jądrowe: 131 I, 125 I, 153 Sm, 166 Ho, 177 Lu, 47 Sc, 117m Sn Cyklotrony: 47 Sc, 64 Cu, 67 Cu, 89 Zr, 111 In, 211 At Generatory: 188 W/ 188 Re, 90 Sr/ 90 Y, 225 Ac/ 213 Bi, 227 Ac/ 223 Ra

13 Generator radionuklidowy 99 Mo/ 99m Tc Obecnie w świecie przeprowadza się ponad 80 milionów procedur diagnostycznych rocznie 2.75 dnia 6 godz. 99 Mo 99m Tc 99 Tc W żargonie laboratoryjnym zwany jest krową

14 Przykładowe zestawy do znakowania 99m Tc Zestaw do przygotowania radiofarmaceutyku 99m Tc-Tektrotyd diagnostyka zmian patologicznych, w których dochodzi do nadekspresji receptorów somatostatynowych (szczególnie podtyp 2 i w mniejszym stopniu podtyp 3 i 5). Zestaw do przygotowania radiofarmaceutyku 99m Tc-MIBI scyntygrafia perfuzyjna mięśnia sercowego np. w diagnostyce zawałów, niedokrwienia mięśnia sercowego. Ponadto w diagnostyce guzów nowotworowych oraz w scyntygrafii przytarczyc. Zestaw do przygotowania radiofarmaceutyku 99m Tc-MDP obrazowanie układu kostnego Zestaw do przygotowania radiofarmaceutyku 99m Tc-DMSA scyntygrafia nerek, obrazowanie statyczne nerek, lokalizacja nerek, wyznaczania funkcjonalnej masy nerek, określanie względnego funkcjonowania lewej i prawej nerki. Podany dożylnie ma silne powinowactwo do kory nerkowej.

15 TEKTROTYD pierwszy zestaw zawierający analog somatostatyny do znakowania 99m Tc, do diagnostki guzów neuroendokrynnych (NET) 99m Tc Generator radionuklidu 99m Tc -Tektrotyd Zestaw radiofarmaceutyczny Tektrotyd

16 Przykłady radiofarmaceutyków Diagnostyczne Terapeutyczne Mózg: 99m Tc-HMPAO, 99m Tc-ECD; Rak rdzeniasty tarczycy: 131 I-MIBG Wątroba: 99m Tc-mebrofenina; Nerki: 99m Tc-DMSA, 99m Tc-DTPA, 123 I-Hippuran, Paliatywne leczenie przerzutów nowotworowych do kości : 32 P-ortofosforan 89 Sr-chlorek strontu 90 Y-cytrynian itru 153 Sm- EDTMP Płuca: 99m Tc-mikrosfery albuminowe; Szkielet: 99m Tc-MDP; Guzy neuroendokrynne: 177 Lu-DOTATATE Serce: 99m Tc-CuMIBI; RF pełnią rolę środka transportowego dla użytego dla użytego radioizotopu. W diagnostyce izotop emituje promieniowanie γ zaś w terapii promieniowanie korpuskularne (cząsteczkowe, β)

17 Schemat badania radioizotopowego Radiofarmaceutyk po wprowadzeniu do organizmu (najczęściej drogą dożylną), wbudowuje się selektywnie w konkretny narząd lub układ narządów (można zatem porównać go do pocisku naprowadzającego się samoczynnie. Emitowane promieniowanie, w zależności od jego rodzaju, pozwala na wizualizację narządu (promieniowanie "gamma") lub efekt niszczenia zmienionych tkanek (promieniowanie "beta").

18 Radiofarmaceutyki do terapii znakowane radiometalami 89 SrCl Sm-EDTMP 186 Re-HEDP 90 Y-ibritumomab (Zevalin) 90 Y-DOTA-TOC 177 Lu-DOTA-TATE 18

19 Wymagania dla idealnego radiofarmaceutyku Okres półtrwania radionuklidu powinien być wystarczająco długi, tak żeby radiofarmaceutyk dotarł do zmiany a radiofarmaceutyk niezwiązany ze zmianą został usunięty z organizmu (in vivo residence time) Okres półtrwania radionuklidu powinien być wystarczająco długi, żeby radioaktywność radiofarmaceutyku była odpowiednia do uzyskania oczekiwanego efektu obrazowania lub terapii Radionuklid powinien być związany z nośnikiem w sposób trwały in vivo, stąd własności chemiczne radiopierwiastka musza być dobrze znane, żeby zastosować najbardziej stabilne połączenie go z nośnikiem

20 Łańcuch rozpadu 223 Ra (Alpharadin) 223 Ra 11.4 d a 211 Po 0.5 s analog wapnia 219 Rn 4.0 s 215 Po 1.8 ms a-emiter (94% emitowanej energii) a a b 211 Bi 2.2 m b 211 Pb 36.1 m a a 207 Pb stable b 207 Tl 4.8 m całkowita energia / rozpad: około. 28 MeV

21 Mały zasięg = Zlokalizowane działanie Zasięg cząstki beta Szpik kostny Zasięg cząstki alfa Guz Alfa emitery Zlokalizowany obszar działania Minimalna toksyczność Bezpieczne (dla personelu) Kość Powierzchnia kości

22 Oddziaływanie promieniowania w tkance Mały guz większość energii pochłaniana poza guzem Duży guz większość energii pochłaniana wewnątrz guza Zalutsky M., First Co-ordination meeting of the Co-ordinated research programme Comparative Evaluation of therapeutic Radiopharmaceuticals October 2002, Bucharest, Romania

23 Absorbed fractions as a function of tumor size Amato et al: Phys. Med. Biol. 54 (2009)

24 Personalizing Therapeutic Radiopharmaceuticals Radionuclidic properties Radionuclide Production Matching Pairs (Therapy/Diagnosis) Targets Administration modes Protocols Nanda, P.K. et al., Curr.Opin.Endocrinol.Diabetes Obes. 17(1): 69-76, 2010.

25 Projektowanie w kierunku obrazowania molekularnego Uwidocznienie procesów biologicznych na poziomie komórkowym i cząsteczkowym u organizmów żywych Receptory i produkty ekpresji genowej, które chcemy uwidocznić w obrazowaniu molekularnym występują w organizmach w minimalnych stężeniach (na poziomie 10-6 do mol/l) Radiofarmaceutyki, których biodystrybucja zależy od oddziaływania biologicznego, np. wiązanie z receptorem, są również podawane w ilościach nanomolarnych S.Liu and D.S.Edwards, Chem.Rev.1999(99)

26 Receptors studied by many researchers groups, considering different and optimized peptide analogs Reubi, JC and Macke HR

27

28 Comparison between clinical results of PRRT with 90 Y-DOTATATE and 90 Y/ 177 Lu-DOTATATE J.Kunikowska, L. Krolicki, A. Hubalewska-Dydejczyk, R. Mikolajczak, A. Sowa-Staszcza, D. Pawlak. Clinical results of radionuclide therapy of neuroendocrine tumors with 90 Y-DOTATATE and tandem 90 Y/ 177 Lu- DOTATATE cocktail which is a better therapy option? 2011 ur J Nucl Med. Mol Imaging

29 Wyniki leczenia 90 Y/ 177 Lu DOTA-TATE Przed terapią 12 miesięcy 24 miesiące

30 od podejścia one size fits all From one size fits all to personalized do personalizowanej radioterapii therapy 18 FDG PET-CT przed 89 Zr-rituximab przed 89 Zr emiter pozytonów o okresie półtrwania 72 h 18 FDG PET-CT 3 miesiace po terapii Terapia 90 Y- rituximab Courtesy: K. Muylle, P. Flamen, Brussels and G. van Dongen, VUmc, Amsterdam

31 68 Ga, nowy radionuklid? GLEASONG,. I. : A PositronCow, Intl. J. Appl.Radiation Isotopes 8:90, ANGER, H. 0., AND GOTTSCHALK, A. : Localization of Brain Tumors with the Positron Scintillation Camera, J. Nucl. Med. 4:326, A GALLIUM-68 POSITRON COW FOR MEDICAL USE. YANO Y, ANGER HO. J Nucl Med Jun;5: To date more than 100 patients have been examined with only a small number of false positives and few known missed tumors.

32 Generatory 68 Ge/ 68 Ga dostępne rozwiązania Courtesy C.Decrisotoforo

33 68 Ga a 99m Tc generator chemia koordynacyjna synteza z zestawów 68 Ga b m PET/ CT generator chemia koordynacyjna synteza z zestawów 99m Tc g 140 kev 6.0 h SPET /CT

34 Możliwości przygotowywania zestawów do znakowania 68 Ga Badania płuc 68 Ga microsfery Kościec 68 Ga-EDTMP 68 Ga-BPAMD 68 Ga 3+ Stany zapalne 68 Ga - cytrynian Badania perfuzyjne Ga[(sal) 3 tame-o-iso-bu] M.Green et al,jnm 1993

35 Pary radionuklidowe b + /b - 44 Sc/ 47 Sc 64 Cu/ 67 Cu 86 Y/ 90 Y 124 I/ 123/131 I Bliźniacze izotopy tego samego pierwiastka: emiter b + może być stosowany do obrazowania w badaniach diagnostycznych, planowaniu terapii i ocenie skuteczności terapii, emiter b - może być zastosowany do radioterapii przy użyciu tej samej cząsteczki biologicznie czynnej jako nośnika Matched Radionuclide Pairs for Imaging and Therapy (edited by A. Bockish) Eur J Nucl Med Mol Imaging, Vol 38, Suppl 1, June 2011

36 Radiometale w medycynie nuklearnej Ciągle jeszcze niewyczerpane możliwości w projektowaniu radiofarmaceutyków Okres półtrwania radionuklidu (energia emitowanego promieniowania) dopasowany do farmakokinetyki ligandu Zwiększająca się dostępność, również egzotycznych radiometali Nowe zastosowania dla znanych radiometali

37 Radionuklidy emitujące promeniowanie β- przydatne do znakowania biomolekuł do celowanej radioterapii (otrzymywane w reaktorze jądrowym) Radioisotope Half-life Eβ- (max) mev Eγ (%) kev Production method Approx. max range in tissue [mm] 186 Re 3.7 d (9) 185 Re(n,γ) 186 Re Re 17 hr (15) 187 Re(n, γ) 188 Re, W/ 188 Re generator 177 Lu 6.7 d (6.4), Lu (n, γ) 177 Lu, 2 (11) 176 Yb (n,γ) 177 Yb 177 Lu 90 Y 2.7 d Sr/ 90 Y generator Rh 1.4 d 0.57, (19), 306 (5) 104 Rn(n,γ) 105 Rn 105 Pd Pm 2.2 d (3) 148 Nd (n,γ) 149 Nd 149 Pm Sm 1.95 d 0.69, (30), 70 (5) 152 Sm(n, γ) 153 Sm Ho 1.1 d 1.85, (6), 1379 (1) 164 Dy (n, γ) 165 Dy (n,γ) 166 Dy 16 Ho 9 32 P 14.3 d S(n,p) 32 P Er 9.6 d Er(n,γ) 169 Er I 8.0 d (81), 637 (7) 130 Te (n, γ) 131 Te 131 I Ag 7.5 d (6) 110 Pd (n, γ) 111 Pd 111 Ag 2 67 Cu 2.4 d (48), 92 (23) 67 Zn(n,p) 67 Cu 2 47 Sc 3.35d 0.6, (68) 47 Ti(n,p) 47 Sc, 2 46 Ca(n,g) 47 Ca 47 Sc 199 Au 3.2 d (37), 208 (8) 198 Pt(n,γ) 199 Pt 199 Au 2

38 Komory gorące do produkcji 90 Y i 177 Lu Otrzymywanie radionuklidów

39 Badania przedkliniczne Farmakokinetyka i biodystrybucja

40 CYKLOTRON 18 O + p 18 F + n 209 Bi + a 211 At + 2n

41 Pomysł na projekt CERAD na mapie IB CERAD Centrum Projektowania i Syntezy Radiofarmaceutyków Ukierunkowanych Molekularnie Wykorzystanie potencjału: OR POLATOM, reaktora MARIA, Centrum Informatycznego Świerk, wnioskujemy o nowy cyklotron 30 MeV Imaging of GLP-1 receptor expressing tumors Narodowe Centrum Badań Jądrowych Ośrodek Radioizotopów POLATOM

42 Podziękowania Helmut R Maecke, Basel Marion de Jong, Rotterdam W.A.P. Breeman, Rotterdam Richard Baum, Bad Berka Alicja Hubalewska-Dydejczyk, Krakow Katarzyna Fröss, Krakow Anna Staszczak, Krakow Jaroslaw Cwikla, Warsaw Jolanta Kunikowska, Warsaw Leszek Krolicki, Warsaw Piotr Garnuszek, Warsaw Clemens Decristoforo and Radiopharmacy Commit D. Pawlak, B. Janota, W. Wojdowska, E. Koumarianou NCNR, Radioisotope Centre POLATOM IAEA coordinated research projects COST Actions D38 and BM0607 NUTECH 2011, Krakow, Poland