Wypełniacze skóry rozwój rynku preparatów

Wypełniacze skóry rozwój rynku preparatów Autor_ Marianne Wolters _Od ponad 100 lat człowiek szuka sposobów na tuszowanie zmarszczek na twarzy i wypełnianie ich przy użyciu różnego rodzaju materiałów wypełniających. Na początku XX w. ogromną popularnością cieszyły się ludzki tłuszcz oraz przede wszystkim paraina. W połowie tego wieku materiał najczęściej stosowany do wypełniania zmarszczek stanowił olej silikonowy. Jednak silne i częste działania niepożądane doprowadziły w 1965 r. do zakazu stosowania medycznych olejów silikonowych irmy Dow Corning, wydanego przez FDA. Na początku lat 70. na Uniwersytecie Stanforda w Kalifornii rozpoczęto prace badawcze nad wstrzykiwanym materiałem na bazie bydlęcego kolagenu. Doprowadziły one do opracowania pierwszego resorbowalnego wypełniacza skóry Zyderm, który został dopuszczony do użytku przez FDA w 1977 r. Wg informacji ASAPS z 1997 r. iniekcje kolagenowe były najczęściej wykonywanym zabiegiem minimalnie inwazyjnym na świecie. Od 1981 r. wypełniacze kolagenowe są dopuszczone do stosowania i sprzedawane w Europie i stały się także tutaj tzw. złotym standardem w walce ze zmarszczkami. Wadą tego produktu była z jednej strony konieczność wcześniejszego badania przeciwko potencjalnym reakcjom immunogennym, z drugiej stosunkowo niska trwałość efektu. Alergenność wypełniaczy skóry usiłowano redukować przy wykorzystaniu najróżniejszych preparatów z ludzkiego kolagenu. Nie wymagały one wykonywania badań pod kątem alergenności, ale długo nie mogły przebić się na rynku wypełniaczy skóry. Dzięki opracowaniu i wprowadzeniu na rynek wypełniaczy na bazie kolagenu świńskiego Evolence i Evolence Breeze w okresie od 2004 do 2009 r. produkty kolagenowe do wstrzykiwania przechodziły swój wielki powrót na rynku wypełniaczy. Jednak pomimo dopuszczenia w 2007 r. przez FDA do użytku w USA oraz dobrych efektów estetycznych bez istotnych powikłań, produkty te wycofano ze sprzedaży. Rosnące zapotrzebowanie na produkty alternatywne, coraz większe zainteresowanie minimalnie inwazyjnym odmładzaniem wyglądu twarzy, a wreszcie panujący na początku lat 90. kryzys związany z chorobą Creutzfelda-Jacoba doprowadziły do zdobycia rynku przez wypełniacze na bazie kwasu hialuronowego. _Kwas hialuronowy (HA) Obok kolagenu stanowi kolejny istotny składnik tkanki łącznej. W przeciwieństwie do kolagenu, nie jest to jednak białko, ale pochodna węglowodanowa, dzięki czemu nie ma działania immunogennego. Kwas hialuronowy wyizolowano z ciała szklistego oka wołowego już w 1934 r. Znalazł on zastosowanie w medycynie, najpierw w zabiegach chirurgicznych na gałce ocznej, potem w różnych dziedzinach medycyny, przede wszystkim w ortopedii, gdzie wstrzykiwano go dostawowo w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów (Synvisc ). W 1990 r. szwedzka irma Biomatrix przeprowadziła badanie pilotażowe, dotyczące zastosowania produktów na bazie kwasu hialuronowego w leczeniu zmian skórnych związanych ze starzeniem, wykorzystując w tym celu zmodyikowany preparat Synvisc. W 1996 r. wprowadziła na rynek pierwszy preparat kwasu hialuronowego na bazie związku Hylan B pod nazwą handlową Hylaform. Kiedy potwierdziła się bardzo niska alergenność wypełniaczy skóry na bazie kwasu hialuronowego w porównaniu do produktów na bazie kolagenu, a także ich znacznie większa trwałość, szybko zaczęły powstawać 28 2_2014

kolejne produkty na bazie HA. Obok produktów pochodzenia ptasiego, pozyskiwanych z kogucich grzebieni, takich jak Hylaform, opracowywano kolejne produkty na bazie HA pochodzącego ze źródeł bakteryjnych (Streptococcus equi). Powstało także pojęcie NASHA (non animal stabilized hyaluronic acid stabilizowany kwas hialuronowy pochodzenia niezwierzęcego), opisujące produkty szwedzkiej irmy Qmed. Ponadto, usieciowany sulfon dwuwinylowy (DVS), stosowany w materiale Hylaform, zastąpiono eterem 1,4-diglicydowym butanediolu (BDDE). Uzyskano w ten sposób hydrożel w postaci do wstrzykiwania o właściwościach wiskoelastycznych, który w 1996 r. traił na rynek europejski pod nazwą handlową Restylane jako produkt 2. generacji. Dopiero w grudniu 2003 r. preparat Restylane został dopuszczony przez FDA do użytku w USA jako pierwszy wypełniacz na bazie HA. Od tej chwili wypełniacze na bazie HA zdominowały światowy rynek produktów do minimalnie inwazyjnej korekty twarzy i ciała. Dalsze postępy obejmowały poprawę bezpieczeństwa stosowania oraz zwiększenie trwałości wypełniaczy z HA. W tym celu stosowano zarówno nowe substancje sieciujące, nowe techniki sieciowania, jak również wyższe stężenia kwasu hialuronowego. W 3. generacji wypełniaczy z HA zwiększono jeszcze bardziej stabilność za pomocą usieciowanego 1,2,7,8-diepoksyoktanu (DEO) dzięki utworzeniu 2 różnych wiązań chemicznych pomiędzy łańcuchami kwasu hialuronowego. Technikę tę nazywa się podwójnym sieciowaniem. Wykorzystano ją m.in. w produkcie Puragen, który został dopuszczony do użytku w 2001 r. Istotną nowością było wprowadzenie żeli monofazowych, ponieważ wszystkie wcześniejsze produkty składały się z cząsteczek HA zawieszonych w roztworze, a więc miały charakter dwufazowy. W 2004 r. szwajcarska irma Anteis S.A. wprowadziła na rynek 4. generację wypełniaczy na bazie HA. Monofazowy żel, usieciowany BDDE, tworzy dzięki wykorzystaniu specjalnej techniki strefy o różnej konsystencji, tzw. wielokrotnie zagęszczoną macierz (ang. Cohesive Polydensiied Matrix, CPM), która zachowuje swoje właściwości także w tkankach. Zaletą tego typu żelu jest fakt, że ma on wyraźnie słabiej zaznaczone właściwości wiskoelastyczne w porównaniu do starszych produktów, dzięki czemu można go wprowadzać za pomocy cieńszej igły bez wcześniejszego rozdrabniania. Pierwsze wypełniacze monofazowe wprowadzono w Niemczech i w Europie w 2005 r. pod nazwą handlową Belotero 2. W USA pierwszym wypełniaczem monofazowym, który uzyskał w 2006 r. akceptację FDA był Juvederm. Z biegiem czasu na rynku europejskim pojawił się niezliczony wybór produktów na bazie HA. Co roku dochodzi jeszcze kilka nowych materiałów. Są to przede wszystkim modyikacje produktów opisanych 4. generacji, które różnią się związkiem sieciującym, techniką sieciowania, stężeniem kwasu hialuronowego i wiskoelastycznością. Jedno z badań, którego celem było porównanie preparatów z usieciowanym kwasem hialuronowym, powszechnie stosowanych w USA wykazało, że skuteczność kliniczna, a także trwałość wypełnienia korelowały ściśle ze stężeniem kwasu hialuronowego, a nieco słabiej z procentową elastycznością. Oznacza to, że w przyszłości, podejmując próby opracowania skuteczniejszych, a więc dających trwalszy efekt wypełniaczy na bazie HA, należy próbować zwiększać ich stężenie i elastyczność. Spośród dostępnych jak dotąd produktów, najwyższą zawartość kwasu hialuronowego, wynoszącą 33 mg/ml, wykazuje Vario Fill Bodycontour irmy Adoderm GmbH, wprowadzony na rynek w czerwcu 2010 r. Wyższe stężenia kwasu hialuronowego stanowią problem, podobnie jak zwiększanie stężenia powszechnie stosowanych środków 2_2014 29

sieciujących, ponieważ wywierają one efekt toksyczny. Z tego względu konieczne jest opracowanie nowych technik sieciowania albo nowych środków sieciujących w celu wydłużenia trwałości produktu bez nasilania działań ubocznych. W celu zmniejszenia dolegliwości bólowych podczas wstrzykiwania, irma Allergan od 2008 r. wzbogaciła swoje produkty Juvederm ultra o 0,3% lidokainy. Dzięki temu jest możliwe wygodne stosowanie preparatu, szczególnie we wrażliwych okolicach twarzy, bez wcześniejszego znieczulenia. Oczywiście, wielu pacjentów preferuje ten bezbolesny wariant. Nie stwierdzono negatywnego wpływu dodatku lidokainy na właściwości i trwałość preparatu, stąd w późniejszym czasie również skład innych produktów uzupełniono o lidokainę. Przez wiele lat różnego rodzaju wypełniacze na bazie HA były stosowane do prostego nastrzykiwania zmarszczek. Jednak od kilku lat ogromnym powodzeniem cieszy się holistyczna koncepcja terapeutyczna poprawy stanu skóry poprzez odtworzenie objętości i działanie na całej powierzchni, która stanowi minimalnie inwazyjną metodę eliminowania zmian zachodzących w obrębie twarzy w czasie starzenia. Lepsze techniki iniekcji z użyciem zaokrąglonych kaniuli mogą stworzyć na rozległej powierzchni substytut zanikającej podskórnej tkanki tłuszczowej, zarówno w zagłębieniach, jak i w powierzchownej warstwie tkanek miękkich, dzięki użyciu wypełniaczy na bazie HA o różnym stopniu lepkości, dając rewelacyjne efekty. Opracowując tępe, elastyczne kaniule Pix LTM, irma Q-med udowodniła, że poświęca uwagę nie tylko rozwojowi samych produktów, ale także nowych technik i idei. Fakt, że wszyscy inni producenci także przeszli na tę metodę podawania dowodzi, że jest to słuszna droga rozwoju na przyszłość. _Substancje nieresorbowalne Wraz z rosnącym zainteresowaniem, jakim cieszyły się procedury nieoperacyjne, na rynku pojawiło się także kilka wypełniaczy nieresorbowalnych. Ze względu na obiecywane bezpieczeństwo i trwały efekt, wielu lekarzy, zwłaszcza na przełomie tysiącleci, dało się skusić na ich stosowanie. Chodzi o nieresorbowane substancje albo o trwałe cząstki zawieszone w kwasie hialuronowym lub kolagenie, które są stosowane głównie w obrębie twarzy, a wywoływane przez nie katastrofalne powikłania mogą rozwijać się dopiero po latach. Liczne publikacje dotyczące powikłań po permanentnych wypełniaczach skóry oraz ich wyjątkowo trudnego leczenia z poważnymi stanami zapalnymi, stwardnieniami, powstawaniem przetok oraz przemieszczeniami materiału doprowadziły z upływem czasu do opowiedzenia się wszystkich towarzystw medycyny estetycznej przeciwko stosowaniu nieresorbowalnych wypełniaczy skóry. Z powodu utrzymujących się powikłań po trwałych wypełniaczach skóry, uruchomiono Centralny Rejestr Powikłań po Stosowaniu Wypełniaczy, dzięki któremu można dokładnie określić substancje, które wywołały powikłania i który jest szczególnie ważny także w przypadku roszczeń prawnych. Jednak także stosowanie resorbowalnych wypełniaczy wywoływało z różną częstością powstawanie powikłań. Ten centralny rejestr pozwolił na zebranie danych na ich temat, opracowano także standardowe metody postępowania w przypadku powikłań. Lenzen, który był pierwszym założycielem centralnego rejestru był również pionierem w szerokim przedstawieniu możliwości diagnostyki, leczenia i zwłaszcza proilaktyki niepożądanych działań ubocznych, a także zwrócił uwagę na istnienie BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Federalny Instytut Leków i Produktów Medycznych) oraz obowiązek zgłaszania takich powikłań. Obecnie każdy użytkownik i pacjent może zdobyć informacje na temat powikłań i możliwości ich leczenia oraz zgłosić ich wystąpienie w jednym z 3 miejsc: _www.zentralregister-iller.de (pod dyrekcją dr. n. med. C. Lenzena), _www.derma-iller.de (rejestr działań niepożądanych materiałów wypełniających, Charité-Universitätsmedizin Berlin, pod dyrekcją prof. dr. n. med. B. Rzany), _www.illerwelt.de (strona internetowa GÄCD). _Inne substancje wypełniające, nie dające trwałego efektu Mimo, że materiały na bazie kwasu hialuronowego są zdecydowanie najczęściej stosowanymi na całym świecie wypełniaczami, należy wymienić kilka innych ważnych substancji, nawet jeśli nie zostaną wspomniane 30 2_2014

wszystkie produkty, jak w wielu publikacjach. Chodzi o syntetyczne substancje pobudzające syntezę kolagenu, takie jak produkty Sculptra i Radiesse, które w ostatnich latach bardzo zyskały na znaczeniu i są coraz częściej stosowane. Sculptra to syntetyczny produkt na bazie kwasu poli-l-mlekowego, który jest obecny na rynku europejskim od 1999 r. wtedy pod nazwą Newill. Był początkowo stosowany w leczeniu zaniku tkanki tłuszczowej twarzy u pacjentów zakażonych wirusem HIV. W wielu badaniach stwierdzono, że produkt ten stymuluje powstawanie kolagenu. Jest to proszek, który przed użyciem musi zostać uwodniony. Praca z tym produktem zarówno na etapie przygotowywania materiału, jak i jego aplikacji musi przebiegać całkowicie inaczej niż praca z tzw. wypełniaczami skóry. W \2004 r. produkt ten, już pod nazwą Sculptra, został zatwierdzony przez FDA do stosowania w USA. Ze względu na przekonanie, że utrata objętości jest jednym z głównych czynników, prowadzących do starzenia się twarzy, zyskał on po zmianie zaleceń do stosowania zarówno na znaczeniu, jak i popularności. Obecnie zajmuje ważne miejsce w leczeniu starzenia twarzy i jest produktem pierwszego wyboru w zabiegu tzw. płynnego liftingu. Radiesse jest również syntetycznym preparatem stymulującym syntezę kolagenu, który jest dostępny na rynku europejskim od 2004 r., a od 2010 r. jest produkowany przez irmę Merz Aesthetics. Produkt ten został w 2006 r. dopuszczony przez FDA do stosowania w leczeniu zmarszczek twarzy. Poprzedni właściciel marki, amerykańska irma Bioform Medical, wykazała na podstawie wielu badań skuteczność i dobrą tolerancję materiału Radiesse. Preparat ten składa się z syntetycznych mikrosfer hydroksyapatytu wapnia zawieszonych w żelowym nośniku na bazie wody. Po wstrzyknięciu dochodzi do natychmiastowego zwiększenia objętości. Dodatkowo pobudzana jest synteza kolagenu, dzięki czemu efekt jest długotrwały. Radiesse nie jest odpowiedni do wstrzykiwania do czerwieni warg ani do powierzchniowych warstw skóry. _Podsumowanie Sytuacja na rynku wypełniaczy skóry nadal jest dynamiczna. Chociaż w ostatnich latach nastąpił ogromny rozwój, cały czas nie znaleziono idealnego wypełniacza. Być może, nie powinien w ogóle zostać znaleziony. Bezustanne poszukiwania dalszych udoskonaleń, większej trwałości i niższych kosztów będą prowadziły do wprowadzania na rynek kolejnych preparatów. Proces ten napędzają przede wszystkim deklaracje producentów, które zachęcają pacjentów i lekarzy do wypróbowywania nowych produktów. Użytkownik potrzebuje co najmniej roku, aby móc dostatecznie ocenić nowy wypełniacz i stwierdzić, czy warto przejść na innowacyjny produkt zamiast trwać przy tym, który zdobył już jego zaufanie. W przeszłości często wprowadzano znane substancje w nowej postaci, z nowymi funkcjami i pod nowymi nazwami, mimo że same produkty zmieniały się tylko w bardzo małym stopniu. Nadawano także nowe nazwy znanym od dawna substancjom, obciążonym licznymi powikłaniami i dopiero po długotrwałych badaniach możliwe było wykazanie, że w rzeczywistości chodzi o ten sam, znany wcześniej produkt. Wreszcie, na skutek sprzedaży i fuzji irm, kilka nazw pomieszało się ze sobą, a wielość dostępnych preparatów stała się niemożliwa do opanowania. Dlatego ciągle zaskakuje fakt, że jako użytkownicy tych preparatów, jesteśmy podczas kongresów nagle konfrontowani z nowymi produktami, które zgodnie z informacjami producentów, obiecują nieskazitelną twarz, eliminację zmarszczek bez ponoszenia wysokich kosztów oraz wysoką trwałość efektów. Nie dostajemy jednak żadnych informacji na temat stężenia kwasu hialuronowego, zastosowanego środka sieciującego ani techniki sieciowania, a przede wszystkim badań klinicznych. Koszty wynikają zawsze z jakości i stężenia składników czynnych: czy to kwasu hialuronowego, czy środka sieciującego oraz możliwego zastosowania nowych metod sieciowania. Są także generowane przez badania kliniczne, których prowadzenie może udokumentować tylko nieliczna grupa producentów. Zbyt wielu naśladowców usiłuje za pomocą bardzo obiecujących sformułowań i powtarzanych sloganów ominąć prowadzenie takich badań, aby zyskać klientów poprzez niską cenę swoich produktów. Poważni producenci oferują swoim klientom warsztaty praktyczne z użyciem swoich produktów, gdzie oprócz uzyskania informa- 2_2014 31

_kontakt Dr n. med. Marianne Wolters chirurg plastyczny Praktyka prywatna Liebigstraße 8 60323 Frankfurt nad Menem 32 2_2014 cji teoretycznych, można także nauczyć się od doświadczonych użytkowników swoistych dla produktu technik iniekcji oraz samemu je wypróbować. W ostatnich latach podczas wszystkich kongresów medycyny estetycznej odbywały się takie warsztaty, które były zorganizowane na wysokim poziomie i stanowiły pokaźną część programu. Daje to nie tylko możliwość wzbogacenia wiedzy, ale również zapewnia bardziej przystępną cenę udziału w kongresie dzięki inansowej partycypacji przemysłu. Poszukiwania idealnego wypełniacza będą trwały nadal. Będą pojawiały się nowe substancje, poddawane badaniom, związki obecnie stosowane będą ulegały modyikacjom. Jak trudno jest wprowadzić i utrzymać na rynku nowy produkt, dowodzi krótka kariera preparatu Novabel, zaprezentowanego przez irmę Merz Aesthetics w styczniu 2010 r. Bardzo obiecujący wypełniacz alginatowy był poddawany badaniom klinicznym od listopada 2007 r. Nowy wypełniacz był stosowany w 7 europejskich krajach, wyłącznie przez przeszkolonych wcześniej użytkowników. Jednak 1 lipca 2010 r. zaprzestano sprzedaży i reklamy tego produktu, ponieważ zaczęły pojawiać się powikłania, szczególnie w okolicy podoczodołowej. Wprawdzie było to tylko 70 przypadków na 24 000 sprzedanych ampułek materiału, co stanowi 0,3%, jednak nie było skutecznej metody postępowania w przypadku tego powikłania. Ta szybka reakcja bardzo dobrze świadczy o irmie Merz, która pokazała w ten sposób, że rozwiązywanie problemu powikłań nie spoczywa już wyłącznie na barkach pacjentów, tak jak we wcześniejszych przypadkach, m.in. w przypadku produktu Dermalife, gdzie pacjenci nadal usiłują dochodzić swoich praw w długotrwałych procesach sądowych, ale jest to także kwestia odpowiedzialności producenta. Nie sposób już wyobrazić sobie medycyny estetycznej twarzy bez użycia wypełniaczy skóry. Nauka technik operacyjnych wymaga spełnienia pewnych warunków, tj. znajomości anatomii. Podobnie, konieczna jest znajomość różnych materiałów wypełniających, prawidłowego postępowania z nimi oraz wskazań do ich stosowania, a także umiejętność postępowania w przypadku reakcji niepożądanych. Grupa badaczy pod kierownictwem B. Rzany z Division of Evidence Based Medicin, Klinik für Dermatologie, Charité- Universitätsmedizin Berlin, opracowała wytyczne pozwalające uniknąć błędów podczas stosowania materiałów wypełniających do iniekcji. W zaleceniach tych znalazła się sugestia dla wszystkich użytkowników, aby stosowali takie materiały wypełniające, których skuteczność i niezawodność udowodniono w dobrych badaniach klinicznych. Spośród materiałów resorbowalnych są to produkty Sculptra i Radiesse, a z wypełniaczy na bazie kwasu hialuronowego: Belotero Basic, Emervel Classic i Emervel Deep, Restylane, Restylane Perlane oraz Teosyal Deep Lines. Poza tym mniej doświadczonym użytkownikom zaleca się na początek stosowanie wypełniaczy z kwasem hialuronowym, ponieważ w przypadku nadmiernej korekty lub niezadowalającego wyniku terapii dostępny jest środek naprawczy hialuronidaza. Inne materiały nie dają takiej możliwości. _Wnioski Rynek wypełniaczy skóry jest zdominowany przez produkty na bazie kwasu hialuronowego. W ostatnich 20 latach ogromnie poprawiła się jakoś produktów, zwiększył się zakres możliwości, a częstość występowania powikłań przy prawidłowym stosowaniu została zminimalizowana. Szeroka paleta niezawodnych i skutecznych produktów w połączeniu przede wszystkim ze stosowaniem toksyny botulinowej (BTX-A) doprowadziła do opracowania optymalnych, minimalnie inwazyjnych metod leczenia zmian w obrębie twarzy zachodzących z wiekiem metod, których coraz częściej oczekują pacjenci. Podskórne wprowadzanie produktów do płaszczyznowego zwiększania objętości tkanek wymaga jeszcze badań długoterminowych. Obserwowana jak dotąd wysoka niezawodność opiera się bowiem na aplikacji śródskórnej. Wśród szerokiej gamy różnych wypełniaczy na bazie kwasu hialuronowego obserwuje się znaczące różnice w stężeniu, metodzie sieciowania, stopniu usieciowania, lepkości, wiskoelastyczności, wielkości cząstek, głębokości iniekcji, metodach iniekcji, trwałości oraz bezpieczeństwie. Zaleca się stosowanie preparatów przebadanych w badaniach klinicznych oraz zdobywanie szczegółowych informacji na temat technik i produktów w celu zapewnienia wysokiej jakości i bezpieczeństwa świadczonych zabiegów._