Nieopioidowe leki przeciwbólowe i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

Nieopioidowe leki p-bólowe Nieopioidowe leki przeciwbólowe i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) Inne nazwy dla tej grupy leków: nienarkotyczne leki przeciwbólowe słabo działające analgetyki i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Wiele leków działających (słabo) przeciwbólowo (w porównaniu z lekami opioidowymi) ma także działanie przeciwgorączkowe albo przeciwzapalne i przeciwgorączkowe. 1 2 Podział leków przeciwbólowych nieopioidowych 1. Leki o działaniu: przeciwbólowym nefopam 2. Leki o działaniu: p-bólowym i p-gorączkowym pochodne aniliny paracetamol pochodne pirazolonu metamizol 3. Leki o równoczesnym działaniu: p-bólowym, p-gorączkowym i p-zapalnym Nefopam Nieopioidowy lek przeciwbólowy słabszy od morfiny, silniejszy od kwasu acetylosalicylowego (Aspiryna). Nie działa przeciwzapalnie. Nie działa przeciwgorączkowo. Obniża temperaturę po wysiłku fizycznym (może to być związane z silnym poceniem się). tzw. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). 3 4 Nefopam Może powodować zarówno pobudzenie jak i euforię, ale także może działać uspokajająco. Przenika przez barierę łożyska. Przenika do mleka matki. Nie wpływa na syntezę prostaglandyn. Nie występuje powinowactwo do receptorów opioidowych. Całkowita eliminacja z ustroju następuje w ciągu 7 dni. Nefopam Wskazania: łagodne i umiarkowane bóle ostre, np. bóle pooperacyjne niezbyt nasilone bóle przewlekłe, np. ból w chorobach nowotworowych. 5 6 1

Pochodne aniliny Z pochodnych aniliny istotne znaczenie obecnie w lecznictwie ma tylko paracetamol. Mechanizm działania przeciwbólowego paracetamolu nie jest do końca wyjaśniony przypuszcza się, że działa hamująco na COX-3 w OUN oraz na wychwyt serotoniny w drogach bólowych zstępujących na poziomie rdzenia kręgowego. 7 8 Uważa się, że jest inhibitorem syntezy prostaglandyn w mózgowiu, a przede wszystkim w podwzgórzu co wyjaśnia działanie przeciwgorączkowe tego leku. Nie wywiera działania p-zapalnego, a przyczyny tego nie zostały do końca wyjaśnione. Nie obniża naturalnej odpowiedzi odpornościowej organizmu w czasie infekcji. 9 Stosowany także w bólach przewlekłych (np. bóle w chorobie nowotworowej - drabina analgetyczna). Lek mogą stosować osoby z chorobą wrzodową żołądka. Nie wywiera działania farmakologicznego na układ sercowo-naczyniowy, oddechowy, pokarmowy, ani na równowagę kwasowo-zasadową i płytki krwi. 10 Wskazania: ostre i przewlekle bóle o słabym lub umiarkowanym nasileniu w silniejszych bólach może być podawany razem z kodeiną lub morfiną bóle migrenowe bóle miesiączkowe stany gorączkowe może być stosowany u dzieci (brak toksycznego metabolitu (N-acetylo-para-benzochinon) może być stosowany w okresie ciąży i laktacji Czas działania p-bólowego - około 4-6 godzin. Czas działania p-gorączkowego - około 6-8 h. 11 12 2

U pacjentów z uszkodzoną wątrobą, uszkodzenie tego narządu może rozwinąć się czasami po dawkach terapeutycznych (4 g/dobę) tego leku. Przedawkowanie paracetamolu (to około 15g u dorosłych oraz około 4 g u dzieci) może prowadzić do ciężkiego uszkodzenia wątroby, kończącego się martwicą środkowych płacików wątrobowych. Kliniczne objawy uszkodzenia wątroby pojawiają się 2-6 dni po przedawkowaniu. Dawki przewyższające 20 g mogą powodować śmierć. Celem odtrucia podaje się N-acetylocysteinę drogą dożylną, która zapobiega powstawaniu nekrozy hepatocytów. 13 14 Metamizol (pyralgina) Toksyczność paracetamolu 15 Lek działający silnie p-bólowo, p-gorączkowo, słabo p-zapalnie, wywiera również słabe działanie spazmolityczne. Wskazania: bóle głowy, zębów spastyczne bóle jelitowe, kolka nerkowa i żółciowa bóle po drobnych zabiegach chirurgicznych bóle w przebiegu chorób nowotworowych bóle w chorobach reumatoidalnych gorączka, która nie ustępuje po innych lekach. 16 Toksyczność pyralginy Metamizol (pyralgina) Przeciwwskazania: nadwrażliwość na lek (alergia) dzieci do 4 m.ż. ostra niewydolność nerek lub wątroby zmiany w obrazie morfologicznym krwi wrodzony niedobór glukozo-6-dehydrogenazy niewydolność serca ciśnienie tętnicze skurczowe < 100 mmhg. 17 18 3

NLPZ Charakterystyczne dla tej grupy leków działania wynikają z hamowania enzymu cyklooksygenazy (COX), który metabolizuje kwas arachidonowy do prostaglandyn i tromboksanów: działanie przeciwbólowe ( mechanizm obwodowy i ośrodkowy) związany jest z hamowaniem syntezy prostaglandyn, modulują one także odbieranie bodźców z nocyceptorów w o.u.n. działanie przeciwgorączkowe wynika z hamowania syntezy prostaglandyn E2 Kliniczne zastosowanie NLPZ Działanie przeciwzapalne (związane z hamowaniem COX2 syntezy prostaglandyn). NLPZ stosowane są w ostrych lub przewlekłych chorobach zapalnych (np.reumatoidalne zapalenie stawów i towarzyszące choroby tkanki łącznej,dna moczanowa i schorzenia tkanek miękich), dawki NLPZ stosowane w przewlekłych schorzeniach zapalnych są znacznie większe niż w zwalczaniu bólu. (PGE2) w podwzgórzu. 19 20 NLPZ Niesteroidowe leki przeciwzapalne działanie antyagregacyjne spowodowane jest zablokowaniem syntezy tromboksanu A2, następuje wydłużenie czasu krzepnięcia i czasu krwawienia, leki o tym działaniu należy odstawić 7 dni przed zabiegami operacyjnymi. Cyklooksygenaza (COX) występuje w dwóch formach: fizjologicznej (COX-1) i zapalnej (COX-2). 21 22 NLPZ Do leków silnie hamujących agregację płytek krwi należy kwas acetylosalicylowy. Selektywne inhibitory COX-2 (np. celekoksyb) nie wykazują działania kardioprotekcyjnego, ponieważ nie wpływają na agregację płytek krwi. Nie działają również wrzodotwórczo i nie zaburzają pracy nerek i układu oddechowego. NLPZ Działania niepożądane: ze strony przewodu pokarmowego: wzdęcia, nudności, wymioty, owrzodzenia żołądka i dwunastnicy (przy przewlekłym przyjmowaniu NLPZ brak prostaglandyny PGE2, która działa ochronnie na błonę śluzową), ryzyko krwawienia uszkodzenie wątroby 23 24 4

Nieopioidowe leki przeciwbólowe niewydolność nerek (spadek przepływu krwi przez nerki wywołany brakiem PGE2 i PGI2), śródmiąższowe zapalenie nerek - nefrotoksyczność) ze strony układu oddechowego: obrzęk krtani, napad dychawicy oskrzelowej ze strony o.u.n. bóle i zawroty głowy, depresja odczyny skórne, reakcje alergiczne. NLPZ działania niepożądane NLPZ są częste, ponieważ leki te mogą być podawane w różnych dawkach przez długi czas, a także dlatego, że są szeroko stosowane przez osoby w podeszłym wieku, które są bardziej podatne na działania niepożądane. 25 26 Niesteroidowe leki przeciwzapalne - salicylany Salicylany są podawane doustnie i szybko się wchłaniają z przewodu pokarmowego. Kwas acetylosalicylowy (Aspiryna, Polopiryna), główny przedstawiciel salicylanów, powoduje nieodwracalne zahamowanie aktywności cyklooksygenazy, działając zarówno na COX-1, jak i COX-2. Niesteroidowe leki przeciwzapalne - salicylany Oprócz działania p-zapalnego, p-bólowego, p-gorączkowego, aspiryna hamuje agregację płytek krwi i dlatego jest stosowana w leczeniu zawału serca i profilaktyce. 27 28 Salicylany Działania niepożądane: dawki terapeutyczne: krwawienia z żołądka o miernym natężeniu, lecz występujące dosyć często duże dawki: zawroty głowy, szum i dzwonienie w uszach dawki toksyczne (np. zatrucia w celach samobójczych): niewyrównana kwasica oddechowa i kwasica metaboliczna (z reguły u dzieci) 29 Salicylany badania epidemiologiczne wskazują na związek pomiędzy podawaniem aspiryny dzieciom z infekcjami wirusowymi, a zespołem Reye`a ostra o bardzo ciężkim przebiegu encefalopatia wieku dziecięcego, z towarzyszącym stłuszczeniem wątroby i narządów wewnętrznych, śmiertelność ok. 70%, a objawy to infekcja dróg oddechowych, wymioty, narastające zaburzenia świadomości, śpiączka. 30 5

Kliniczne zastosowanie NLPZ W celu obniżenia gorączki szczególnie poleca się paracetamol, ponieważ nie działa on drażniąco na żołądek i nie jest związany z występowaniem zespołu Reye a u dzieci. Istnieje duża zmienność osobnicza wśród pacjentów wobec tej grupy leków. Interakcje kwasu acetylosalicylowego W tym przypadku dochodzi synergizmu hiperaddycyjnego, ponieważ działanie leku i kofeiny, podanych jednocześnie, jest większe niż suma działania leku i kofeiny podanych oddzielnie. Kwas acetylosalicylowy i kofeina w różny sposób oddziałują na biochemiczne przekaźniki procesów bólowych. 31 32 Ketoprofen (Ketonal) - NLPZ Działanie: odwracalnie hamuje COX -1 i COX-2 działa przeciwzapalnie, przeciwbólowo, przeciwgorączkowo, hamuje agregację płytek krwi (wydłuża czas krwawienia). Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, również podawany pozajelitowo (dożylnie, domięśniowo). Ketoprofen (Ketonal, Fastum) - NLPZ Wskazania: reumatoidalne zapalnie stawów nerwobóle (w tym rwa kulszowa) bóle pourazowe bóle innego pochodzenia (np. pooperacyjne) napady dny moczanowej. 33 34 Ketoprofen (Ketonal, Fastum) - NLPZ Działania niepożądane: reakcje alergiczne najczęściej skórne takie jak: wysypka, pokrzywka astma oskrzelowa zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: nudności, wymioty, biegunka a nawet krwawienia żołądkowo-jelitowe. Diklofenak (Voltaren, Diclofenac) - NLPZ Działanie: silny lek p-zapalny, p-gorączkowy i p-bólowy silny inhibitor cyklooksygenazy ulega kumulacji w mazi stawowej, co może tłumaczyć jego długotrwałe działanie lecznicze pomimo krótkiego okresu półtrwania w osoczu (t½ wynosi 1-2 godziny). 35 36 6

Diklofenak (Voltaren, Diclofenac) - NLPZ Wskazania: reumatoidalne zapalenie stawów, kości zesztywniające zapalenie kręgosłupa krótkotrwałe leczenie ostrych uszkodzeń układu mięśniowo-szkieletowego zapalenie ścięgien zapalenie torebek stawowych bóle pooperacyjne. Diklofenak (Voltaren, Diclofenac) - NLPZ Działania niepożądane: zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych możliwość zapalenia wątroby żółtaczka. 37 38 Diklofenak (Voltaren, Diclofenac) - NLPZ Przeciwwskazania: choroby wątroby wiek dziecięcy kobiety w ciąży okres karmienia piersią. Diklofenak (Voltaren, Diclofenac) - NLPZ Uwaga: Obecność pokarmu zwalnia prędkość wchłaniania, ale nie wpływa na stopień absorpcji. 39 40 Naproksen (Aleve, Naprosyn) - NLPZ Wykazuje silne działanie p-zapalne, p-bólowe i p-gorączkowe (hamowanie głównie COX-1). Stosowany w reumatoidalnym zapaleniu stawów i w artrozach. Przenika przez barierę łożyskową. W leczeniu stanów zapalnych może być stosowany miejscowo (maść, żel). Zaburzenia żołądkowo-jelitowe. 41 Ibuprofen (Ibufen, Ibuprom, Nurofen) Działa słabo p-zapalnie, p-bólowo, p gorączkowo. Stosowany w reumatoidalnym zapaleniu stawów, zesztywniającym zapaleniu kręgosłupa, w zespole bolesnego barku, w rwie kulszowej, bólach lędźwiowych, bólach głowy i w bolesnym miesiączkowaniu oraz przy podwyższonej temperaturze ciała. Stosowany doustnie oraz miejscowo (maść, krem) łagodzi stany zapalne. 42 7

Kwas mefenamowy (Mefacit, Antalv) Działa słabo p-zapalnie, silnie p-bólowo. Wykazuje najsłabsze działanie antyagregacyjne ze wszystkich NLPZ. Stosowany krótko, do 7 dni, w bólach menstruacyjnych, migrenowych, bólach po usunięciu zębów. Może być stosowany w leczeniu ostrego ataku dny moczanowej, a także w bólach pooperacyjnych oraz mięśniowych i nerwobólach. 43 Piroksykam - NLPZ Lek przeciwzapalny i przeciwbólowy inhibitor głównie COX-1 Stosowany w reumatycznym zapaleniu stawów, w zwyrodnieniowych zmianach kręgosłupa, osteoarthritis oraz w ostrym napadzie dny moczanowej. Stan wyrównania osiąga po 7-12 dniach. Nie przenika do mleka, może więc być stosowany u karmiących piersią matek. 44 Piroksykam - NLPZ Celekoksib (Celebrex) - NLPZ Piroksykam może wywołać uszkodzenie przewodu pokarmowego, zespół podobny do grypy, uszkodzenie nerek. 45 Działa silnie p-bólowo (podobnie do aspiryny), p-zapalnie, selektywny inhibitor COX-2. Stosowany w leczeniu przewlekłego zwyrodnieniowego zapalenia stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa. Może być stosowany w bólach mięśniowych, głowy czy menstruacyjnych. 46 Nimesulid (Aulin) - NLPZ Selektywny inhibitor COX-2. Stosowany w leczeniu chorób zwyrodnieniowych stawów, reumatoidalnym zapaleniu stawów oraz zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa. Działa przeciwzapalnie i przeciwbólowo przez hamowanie syntezy prostaglandyn. Może być stosowany przez osoby uczulone na salicylany. 47 Meloksykam (Lutrol, Movalis) - NLPZ Wykazuje silne działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe. Selektywne inhibitor COX-2. Stosowany w leczeniu choroby reumatycznej oraz ostrych postaciach artrozy. Może powodować zaburzenia snu i nastroju fotodermatozy, wysypkę obrzęk naczynioruchowy, atak astmy oskrzelowej. 48 8

Meloksykam (Lutrol, Movalis) - NLPZ Ponadto może wystąpić uszkodzenie szpiku (trombocytopenia, leukopenia) oraz uszkodzenie wątroby. Może także powodować zmiany na błonach śluzowych (swędzenie, wysypka, zapalenie dziąseł, zapalenie spojówek). Nabumeton (Relifex) - NLPZ Jest prolekiem przekształconym w organizmie (wątroba) w kwas 6-metoksy-2-naftylooctowy (6-MNA), który ma duże powinowactwo do COX-2. W małym stopniu wpływa na agregację płytek krwi Długi okres biologicznego półtrwania (23 h) pozwala na podawanie go raz w ciągu doby. 49 50 Nabumeton (Relifex) - NLPZ Stosowany w reumatoidalnym zapaleniu stawów i w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa. Lek może powodować aberracje chromosomowe w limfocytach. Toksyczny dla płodu. Nie stwierdzono działania teratogennego. Interakcje NLPZ Niesteroidowe leki przeciwzapalne w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza (np. diklofenak, naproksen ok. 99,7%, kwas acetylosalicylowy, indometacyna ok. 90% czy celekoksyb 85%) i mogą wypierać z tych połączeń inne jednocześnie podawane leki. 51 52 NLPZ działania niepożądane NLPZ wykazują efekt pułapowy (Frischman, 2003), natomiast nie wykazują efektu pułapowego w stosunku do występowania działań niepożądanych! 53 54 9

NLPZ do stosowania miejscowego Diclofonak Preparaty: W żelu - Diclifenak, Diclozja, Dicloratio, Diclonat, Felogel, Naklofen, Offen, Voltenac Venogel, Voltaren Emulgel, W aerozolu Dicli 4% na skórę W kroplach do oczu Dicloabace, Difadol, Naclof W czopkach doodbytniczych Dicloberi, Diclac, Diclofenac GSK, Dicloreum, Voltaren, W kapsułkach doodbytniczych - Olfen 55 Ibuprofen Preparaty: DipRilif żel Ibum żel Dolgit krem Ibalgin Sport krem (ibuprofen + heparynoid) Nurofen czopki dla dzieci 56 Indometacin Preparaty: Elmetacin aerozol na skórę Metindol maść Indocollyre krople do oczu Ketoprofen Preparaty: W żelu Fastum, Ketonal, Ketoprom, Ketopronil, Profenid Gel, Ultrafastin, W czopkach - Profenid 57 58 Schemat stopniowej farmakoterapii bólów nowotworowych wg WHO (drabina analgetyczna) Naproxen Preparaty: Naproxen Plus żel NaproxenEmo (naproksen + wodzian chloralu + mentol) żel Taproxen żel Naproxen czopki doodbytnicze 59 Stopień 3 Stopień 2 Stopień 1 silne opioidy ± nieopioidowe leki przeciwbólowe ± leki pomocnicze jeśli bóle występują nadal słabe opioidy ± nieopioidowe leki przeciwbólowe ± leki pomocnicze jeśli bóle występują nadal nieopioidowe leki przeciwbólowe ± leki pomocnicze Ból 60 10

Drabina analgetyczna Drabina analgetyczna W leczeniu stosujemy preparaty silniejsze (wyższego stopnia), kiedy słabsze przestają być skuteczne. Leki muszą być przyjmowane regularnie, według zegara, zgodnie ze swymi właściwościami farmakologicznymi. Droga podania leku nie powinna być dodatkowym źródłem bólu dla pacjenta, zalecane są leki doustne, przezskórne, ewentualnie doraźnie doodbytniczo. 61 Na każdym etapie leczenia mogą być stosowane leki uzupełniające, koniecznie w leczeniu bólów neuropatycznych (trójpierścieniowe leki p-depresyjne, leki p- padaczkowe, kortykosteroidy) i niwelujące działania niepożądane opioidów (głównie zaparcia). 62 Drabina analgetyczna Leki wspomagające leczenie p-bólowe to m.in.: - środki obniżające napięcie mięśniowe (tetrazepam, baklofen, tyzanidyna, tolperizon) - leki wpływające na stan emocjonalny pacjenta (np. p-lękowe, uspokajające, nasenne). 63 11