RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 174023 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 302164 (22) Data zgłoszenia: 08.02.1994 (51) IntCl6: G01N 33/50 (54) Sposób pomiaru tkankowego zużycia glukozy (43) Zgłoszenie ogłoszono: 21.08.1995 BUP 17/95 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.06.1998 WUP 06/98 (73) Uprawniony z patentu: Polska Akademia Nauk, Instytut Biocybernetyki i Inżynierii Biomedycznej, Warszawa, PL (72) Twórcy wynalazku: Jan Wójcicki, Warszawa, PL Jacek Blachowicz, Warszawa, PL Piotr Ładyżyński, Warszawa, PL Janusz Krzymień, Piaseczno, PL Janusz Lilpop, Pruszków, PL (74) Pełnomocnik: Wojtas-Słodownik Renata, "Lex-Pat" Biuro Prawno-Patentowe Sp. z o.o. PL 174023 B1 (57) Sposób pomiaru tkankowego zużycia glukozy, w którym podaje się dożylnie w sposób ciągły osobie badanej taką ilość glukozy, aby uzyskać i utrzymywać założony poziom stężenia glukozy, a jednocześnie podaje się dożylnie w sposób ciągły insulinę w takiej ilości, która blokuje wewnętrzne wydzielanie glukozy, przy czym rejestruje się przebieg zmian prędkości dożylnego wlewu glukozy, znamienny tym, że w ściśle wyznaczonych odstępach czasu pobiera się od osoby badanej (1) próbki krwi, nakłada się je na pole testowe paska pomiarowego i wprowadza do miernika glikemii (7) sprzężonego ze sterownikiem (8), którym po analizie przebiegu w czasie stężenia glukozy we krwi steruje się pompą wlewu glukozy (9), i na podstawie zarejestrowanego przebiegu zmian prędkości wlewu glukozy wyznacza się tkankowe zużycie glukozy.
Sposób pomiaru tkankowego zużycia glukozy Zastrzeżenie patentowe Sposób pomiaru tkankowego zużycia glukozy, w którym podaje się dożylnie w sposób ciągły osobie badanej taką ilość glukozy, aby uzyskać i utrzymywać założony poziom stężenia glukozy, a jednocześnie podaje się dożylnie w sposób ciągły insulinę w takiej ilości, która blokuje wewnętrzne wydzielanie glukozy, przy czym rejestruje się przebieg zmian prędkości dożylnego wlewu glukozy, znamienny tym, że w ściśle wyznaczonych odstępach czasu pobiera się od osoby badanej (1) próbki krwi, nakłada się je na pole testowe paska pomiarowego i wprowadza do miernika glikemii (7) sprzężonego ze sterownikiem (8), którym po analizie przebiegu w czasie stężenia glukozy we krwi steruje się pompą wlewu glukozy (9), i na podstawie zarejestrowanego przebiegu zmian prędkości wlewu glukozy wyznacza się tkankowe zużycie glukozy. * * * Przedmiotem wynalazku jest sposób pomiaru tkankowego zużycia glukozy stanowiącego miarę tkankowej insulinowrażliwości. Całkowite zrozumienie mechanizmów patogenetycznych, które prowadzą do zaburzenia homeostazy glukozy u ludzi, wymaga oceny wielu fizjologicznych parametrów. Do najistotniejszych z nich należą: odpowiedź komórek β na obciążenie glukozowe oraz czułość tkanek na insulinę. Nieprawidłowa "odpowiedź" insulinowa na obciążenie glukozowe jest ogólnie uznawana za ważny czynnik patogenetyczny w rozwoju cukrzycy typu 1. Badania prowadzone w ostatnim dziesięcioleciu wykazywały również, że istnieje coraz więcej dowodów na to, że występowanie insulinoopomości jest podstawowym czynnikiem patogenetycznym w rozwoju i utrzymywaniu nieprawidłowego metabolizmu glukozy w cukrzycy typu 2. Ponadto stwierdzono, że w większości przypadków występowania nietolerancji glukozy towarzyszy jej, w zmiennym stopniu oporność insulinowa. Powyższe fakty wskazują na coraz większe znaczenie oceny tkankowej insulinowrażliwości zwanej dalej TIW w diagnostyce cukrzycy. Istotnym problemem staje się więc opracowanie efektywnego sposobu wyznaczania tego parametru, a więc i sposobu pomiaru tkankowego zużycia glukozy zwanego dalej TZG. Wśród wielu technik stosowanych do pomiaru TZG najdokładniejsze wyniki otrzymuje się metodą "euglycemic glucose clamp". Metoda ta polega na utrzymywaniu przez okres badania stężenia glukozy w krwi żylnej na poziomie "euglikemicznym", czyli takim, jaki występuje w stanie równowagi glikemii u ludzi zdrowych, najczęściej 90 mg/dl (5 mmol/1) badania. W tym celu z zewnętrznej pompy infuzyjnej podaje się dożylnie osobie badanej taką ilość glukozy, aby w efekcie uzyskać i utrzymywać w sposób jak najbardziej dokładny, przez cały czas badania, założony poziom stężenia glukozy (glikemię), to znaczy na przykład 90 mg/dl. Przeprowadzenie tego pomiaru jest możliwe jedynie w warunkach zahamowania wewnętrznego wydzielania glukozy przez organizm osoby badanej, tak, aby jednym źródłem "zasilania" organizmu w glukozę była pompa infuzyjna. Całkowite lub bardzo zbliżone do całkowitego zablokowanie wewnętrznego wydzielania glukozy u osoby badanej uzyskuje się poprzez ciągłą dożylną infuzję insuliny, która trwa przez cały czas realizacji pomiaru. Szybkość wlewu insuliny zapewniająca efektywną "supresję" endogennego wydzielania glukozy powinna uwzględniać wielkość powierzchni ciała osoby badanej. Najprostszym i najczęściej stosowanym docelowym poziomem stężenia insuliny, czyli insulinemii, mierzonej w układzie krążenia gwarantującym zahamowanie endogennego wydzielania glukozy jest 100μ U/ml. Wielkość tkankowego zużycia glukozy u osoby badanej określona jest ilością glukozy podawanej w okresie co najmniej 1 godziny rozpoczynającej
174023 3 się po okresie wstępnej stabilizacji glikemii u osoby badanej. Dokładność realizacji pomiaru określana jest stopniem zgodności wartości glikemii mierzonych w czasie trwania pomiaru - z założonym poziomem "euglikemicznym". Z punktu widzenia fizjologii organizmów żywych pomiar tkankowego zużycia glukozy powinien być przeprowadzony na krwi tętniczej. Jednakże ze względu na bezpieczeństwo pacjenta oraz znaczne utrudnienie w realizacji pomiaru ta metoda oceny glikemii w praktyce nie jest stosowana. W celu przybliżenia warunków realizacji pomiaru do wymienionych powyżej - przeprowadza się tak zwaną arterializację żył przedramienia poprzez zwiększenie ich objętości pod wpływem działania podwyższonej temperatury. Wśród obecnie znanych rozwiązań pomiaru tkankowego zużycia glukozy realizowanych metodą "euglycemic glucose clamp" można wymienić w pełni zautomatyzowane, bardzo drogie systemy tak zwanej "sztucznej trzustki" typu "Biostater", w których jedną z możliwych opcji jest realizacja pomiaru TZG. W systemach tych pomiar stężenia glukozy w pełnej krwi lub w osoczu krwi u osoby badanej realizowany jest przez implantowany czujnik umożliwiający co 90 sekund automatyczny pomiar stężenia glukozy w pełnej krwi lub osoczu krwi. Zgodnie z wynalazkiem sposób pomiaru tkankowego zużycia glukozy, w którym podaje się dożylnie w sposób ciągły osobie badanej taką ilość glukozy, aby uzyskać i utrzymywać założony poziom stężenia glukozy, a jednocześnie podaje się dożylnie w sposób ciągły insulinę w takiej ilości, która blokuje wewnętrzne wydzielanie glukozy, przy czym rejestruje się przebieg zmian prędkości dożylnego wlewu glukozy, polega na tym, że w warunkach ciągłego podgrzewania ręki, w ściśle wyznaczonych odstępach czasu pobiera się od osoby badanej próbki krwi, nakłada się je na pole testowe paska pomiarowego i wprowadza się do miernika glikemii sprzężonego ze sterownikiem, którym po analizie przebiegu w czasie stężenia glukozy we krwi - glikemii - steruje się pompą wlewu glukozy. Na podstawie zarejestrowanego przebiegu zmian prędkości wlewu glukozy wyznacza się tkankowe zużycie glukozy. W oparciu o wynik pomiaru tkankowego zużycia glukozy oraz na podstawie stężenia insuliny we krwi wyznaczonego przez pobranie dodatkowych próbek krwi do oceny przebiegu w czasie stężenia insuliny wyznacza się wartość tkankowej insulinowrażliwości. Sposób pomiaru według wynalazku charakteryzuje się prostotą obsługi, dzięki której inicjalizacja pomiaru oraz monitorowanie glikemii wykonywane jest przez jedną osobę z niższego personelu medycznego. Ponadto powyższy sposób pomiaru charakteryzuje się niskimi kosztami eksploatacji, a zarazem zapewnia jakość pomiaru TIW porównywalną z wynikami uzyskiwanymi w dotychczas stosowanych rozwiązaniach. Przedmiot wynalazku zostanie bliżej objaśniony na przykładzie wykonania w oparciu o rysunek poglądowo przedstawiający realizację sposobu pomiaru tkankowego zużycia glukozy. Rozwiązanie wymaga zastosowania w systemie jednostki sterującej 8, zestawu pomp do wlewów glukozy 9, i insuliny 10, urządzenia 14 do podgrzewania dłoni i przedramienia pacjenta oraz aparatu do pomiaru stężenia glukozy 7. Pomiar rozpoczyna się od załączenia na poszczególne podzespoły napięcia zasilania Z z zasilacza 15. Następnie operator 1 poprzez klawiaturę 2 wprowadza dane pacjenta (wzrost, masa ciała itp.) niezbędne do wyznaczenia prędkości wlewu insuliny zgodnie ze sposobem pomiaru według wynalazku. Operator 1 w wyznaczonych przez zegar systemu pomiarowego 16 chwilach czasu sygnalizowanych akustycznie w układzie sygnalizacji 17 i wyświetlanych na monitorze 11, pobiera próbki krwi 3 od osoby badanej 5. Nakłada je na pole testowe paska pomiarowego 6, który następnie wkładany jest przez operatora 1 do urządzenia pomiarowego 7 sprzężonego automatycznie ze sterownikiem systemu 8. Podczas badania działa system podgrzewania ręki 14 w celu minimalizacji różnic tętniczo-żylnych w wartości stężenia glukozy. Na podstawie bieżących danych pomiarowych sterownik systemu 8 wyznacza zgodnie z zastosowaną procedurą obliczeniową wymaganą prędkość wlewu glukozy z pompy glukozy 9. W czasie badania na monitorze 11 jest wyświetlany przebieg prędkości wlewu glukozy oraz glikemia. Wartość tkankowego zużycia glukozy
4 174 023 oblicza się automatycznie po zakończeniu testu i wyświetla się na monitorze 11 systemu pomiarowego. W ustalonych przez zegar systemu pomiarowego 16 chwilach czasowych, zgodnie z algorytmem infuzji 4 opartym na analizie glikemii operator 1 pobiera dodatkowe próbki krwi do oceny insulinemii 18. Po wprowadzeniu do systemu wartości zmierzonych stężeń insuliny wyznacza się również automatycznie wartość tkankowej insulinowrażliwości. Wszystkie dane wprowadzane do systemu są zapisywane w pamięci stałej systemu 12. Na żądanie operatora na drukarce 13 drukuje się końcowy raport badania. Komunikacja pomiędzy sterownikiem 8 i miernikiem glikemii 7 oraz pomiędzy sterownikiem 8 i pompą glukozy 9 realizowana jest za pośrednictwem interfejsów 19. Istotną sprawą jest uzyskanie w czasie badania pacjenta stabilizacji wartości stężenia glukozy we krwi na poziomie "euglycemic". Uwarunkowane jest to dwoma czynnikami: skuteczną supresją endogennego uwalniania glukozy z wątroby oraz zastosowaniem prawidłowej metody dożylnego wlewu glukozy w odpowiedzi na bieżący pomiar glikemii. Zgodnie z ogólnie przyjętymi zasadami supresję endogennego wydzielania glukozy uzyskuje się poprzez utrzymywanie w czasie pomiaru podwyższonego poziomu stężenia insuliny, to jest insulinemii, w układzie krążenia osoby badanej, wywołanej ciągłym wlewem dożylnym insuliny. Wartość prędkości infuzji wyznacza się dla każdego pacjenta na podstawie jego masy lub powierzchni ciała. W opracowanym sposobie pomiaru tkankowego zużycia glukozy uwzględnia się zastosowanie pomiaru paskowego glikemii. W celu poprawienia dokładności pomiarowej pomiar ten jest wykonywany korzystnie wielokrotnie, a w opracowanej metodzie uwzględnia się jego wartość średnią. W przypadku wystąpienia złych pomiarów (związanych na przykład z wadą paska) wyznacza się wartość glikemii na podstawie bieżącego, pojedynczego dobrego pomiaru oraz zmierzonych wartości glikemii w poprzednich chwilach czasowych badania. Struktura zastosowanej metody wyznaczania wlewu glukozy uwzględnia: szybkość zmian mierzonej glikemii w czasie, wartość różnicy bieżącej glikemii w stosunku do przyjętego w badaniu poziomu referencyjnego oraz wartości prędkości wlewu glukozy wyliczone w poprzednich chwilach czasowych pomiaru tkankowego zużycia glukozy. W sposobie według wynalazku metoda wlewu glukozy automatycznie modyfikuje wartość parametrów swojej struktury w zależności od wielkości różnicy uzyskanej glikemii od poziomu zadanego oraz szybkości zmian glikemii w czasie pomiaru. Uwzględnia również niezbędny czas na wykonanie na przykład podwójnych pomiarów stężenia glukozy we krwi. W opracowanym sposobie czas trwania badania jest zależny od uzyskiwanych dokładności stabilizacji glikemii. Opracowany sposób uwzględnia zastosowanie podgrzewania przedramienia pacjenta, z którego pobierane są próbki krwi. Takie rozwiązanie pozwala na częściową kompensację różnic pomiędzy stężeniami mierzonych wartości glukozy w tętnicy i żyle. Prowadzi to również do zwiększenia powtarzalności wyników kolejnych pomiarów. Sposób pomiaru tkankowego zużycia glukozy według wynalazku może być przeznaczony do realizacji tego pomiaru nie tylko metodą "euglycemic glucose clamp", ale również, w zależności od zastosowanych algorytmów sterowania, może służyć do realizacji innych metod oceny metabolizmu glukozy - na przykład metodą "hiperglycemic glucose clamp" wykorzystywaną do oceny odpowiedzi komórek β na bodziec glukozowy.
174 023
174 023 Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł