Prof. dr hab. Bogdan Lesyng Warszawa, 30.06.2017 Zakład Biofizyki, Wydział Fizyki Uniwersytet Warszawski oraz Pracownia Bioinformatyki Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej PAN Warszawa RECENZJA ROZPRAWY DOKTORSKIEJ Tytuł rozprawy: Metoda interpretacji wybranych układów fizjologicznych w paradygmacie wieloagentowym w celu modelowania ich funkcjonowania i komunikacji Autor rozprawy: Promotor rozprawy: Mgr inż. Sebastian Meszyński Prof. dr hab. Oleksandr Sokolov Rozprawa doktorska mgr inż. Sebastiana Meszyńskiego została zrealizowana w Katedrze Informatyki Stosowanej na Wydziale Fizyki, Astronomii i Informatyki Stosowanej Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu pod kierunkiem prof. dr hab. Oleksandra Sokolova. Podstawowym przedmiotem badań teoretycznych i symulacyjnych rozprawy jest złożony proces fizjologiczny związany z zaburzeniami homeostazy glikemii (stężenie glukozy we krwi), prowadzący do patologicznych stanów cukrzycowych. Praca zawiera też obszerny przegląd literaturowy dotyczący biologii tego rodzajów stanów, jak również analitycznych i informatycznych strategii badawczych tego rodzaju procesów wraz ich obszerną analizą. Szczególny nacisk położony jest na informatyczne modele wieloagentowe. Omówiono modele tej klasy zarówno w aspekcie w/w procesów fizjologicznych, jak również w szerszym aspekcie dotyczącym zastosowań w teorii złożonych układów. Przegląd literaturowy oraz krytyczna analiza rozwijanych i stosowanych analitycznych i wieloagentowych modeli stanowi wartość samą w sobie dając istotny, pozytywny wkład do merytorycznej zawartości rozprawy. Systemy wieloagentowe to systemy składające się z komunikujących się i współpracujących ze sobą agentów, realizujących wspólne cele. Typowo za agenta uznaje się program komputerowy, zlokalizowany w określonym środowisku, zdolny do autonomicznego działania 1
i mogący korzystać z określonych zasobów, posiadający motywację do działania w celu osiągnięcia określonych celów. W bardziej ogólnym znaczeniu agentem jest element służący do budowy zdecentarlizowanych systemów. Agent jest autonomiczny i działa w oparciu o sygnały docierające do niego z otoczającego środowiska. Agentem jest praktycznie obiekt który postrzega środowisko i w jakimś sposób na nie odziałuje. Systemy wieloagentowe znajdują zastosowanie w rozwiązywaniu problemów o charakterze rozproszonym lub złożonym obliczeniowo. Przykładami zastosowania systemów wieloagentowych są: wyszukiwanie informacji w sieci internetowej, zarządzanie sieciami telekomunikacyjnymi, modelowanie złożonych procesów biologicznych i fizjologicznych, rozwiązywanie zadań NP-trudnych, sterowanie warunkami klimatyzacyjnymi w budynkach, kontrola ruchu lotniczego, etc. Różnorodność systemów wieloagentowych wynika z różnorodności dziedzin modelowania i symulacji, do których są one stosowane. Strategie wieloagentowe stanowią też inspiracje dla algorytmów genetycznych i ewolucyjnych, czy też rojów inteligentnych cząstek (np. modelujących kolonie mrówek). Biorąc pod uwagę co wyżej napisano, wybrana przez Autora wieloagentowa strategia modelowania wybranych układów fizjologicznych jest optymalna zarówno z punktu widzenia aktualnych możliwości badawczych jak i potencjału badawczego w przyszłości. Tematyka rozprawy mieści się w szerszym nurcie współczesnych metod informatyki stosowanej, teoretycznej biofizyki i biologii systemów. Celem pracy było: - modelowanie wielkoskalowego układu regulacyjnego homeostazy glikemii, wynikającej z bezpośrednich i pośrednich interakcji insulina glukoza, oraz - analiza teoretycznych i praktycznych możliwości rozwiniętego systemu wieloagentowego, w szczególności przejść pomiędzy opisem analitycznym i wieloagentowym. Praca o objętości 137 stron napisana jest w języku polskim. Początek rozprawy rozpoczyna się jej streszczeniem. Cała praca podzielona jest na 8 rozdziałów po których następuje spis literatury zawierający 123 pozycje. 2
Rozdział 1 zawiera wprowadzenie do pracy i sformułowanie celu badań. Rozdział 2 zawiera opis podstawowych teoretycznych modeli biofizyki teoretycznej i biologii systemów, stosowanych w badaniach złożonych układów. Rozdział 3 prezentuje budowę i funkcjonowanie wybranych układów fizjologicznych, w szczególności homeostazy glikemii i stanów patologicznych metabolizmu glukozy prowadzących do różnych typów cukrzycy. Kolejny rozdział 4 koncentruje się na symulacjach homeostazy glikemii, w szczególności na modelu Stolwijka-Hardy jako referencyjnego formalizmu do rozwijanych w rozprawie modeli. Rozdział 5 koncentruje się na specjalizowanych modelach agentowych. Rozdział 6 prezentuje podstawowe wyniki Autora skoncentrowane na wieloagentowym modelu homeostazy glikozy, w szczególności: reprezentacji macierzowej systemu wieloagentowego prezentowanego w rozprawie, jego praktycznej realizacji, reprezentacji organów za pomocą agentów, oraz architekturze zaprezentowanego systemu wieloagentowego. Wreszcie Rozdział 7 prezentuje pięć numerycznych eksperymentów symulacyjnych homeostazy glikemii w stanie fizjologicznym i wybranych stanach patologicznych. Końcowy rozdział 8 zawiera podsumowanie uzyskanych wyników i płynących z nich wniosków. Wyniki uzyskane w pracy doktorskiej bazują m.in. na trzech następujących pracach: 1. S. Meszyński and O. Sokolov, Modelling the Dynamics of Insulin-glucose Subsystem Using a Multi-agent Approach Based on Knowledge Communication. INTELLI 2015, 55-60, 2015. 2. S. Meszyński, R. G. Nyberg and S. Yella, Agend-based Modeling and Simulation of Insulin-glucose Subsystem. The Fifth International Conference on Intelligent Systems and Applications, INTELLI 2016, Barcelona, Spain, Nov. 13-17, 63-68, 2016. 3. S. Meszyński, A. Sokolov, Modeling of Complex Multiagent Behavior Using Matrix Representation (przyjęta na konferencję INTELLI 2017: July 23-27, Nice, France). W mojej ocenie najbardziej wartościowe wyniki uzyskane przez Autora były następujące. 1. Rozwinięcie reprezentacji macierzowej systemu wieloagentowego prezentowanego w rozprawie. 2. Zaproponowanie wieloagentowych modeli pozwalających na symulacje zaburzonych procesów homeostazy glikemii odpowiadających dwóm kanonicznym modelom cukrzycy typu 1 i typu 2 w stosunku do standardowego stanu fizjologicznego. Modele w sposób jakościowy prawidłowo opisują patologiczne stany. 3
3. Możliwość zmian mikroparametrów modelu (warstwa1) co wpływa na makroparametry organów, charakteryzujących pracę modeli. W ten sposób uzyskano łatwą możliwość ingerencji w wewnętrzną strukturę elementów składowych systemów. 4. Możliwość zaprojektowania systemu wieloagentowego w oparciu o opis analityczny i odwrotnie, co pozwala na bardziej efektywną analizę badanego układu i optymalizację rozwijanego modelu. Rozwinięty formalizm i prototypy jego zastosowań mogą w przyszłości dać znaczący wkład do strategii budowy wirtualnych pacjentów, najpierw do celów dydaktycznych a później do prac o charakterze aplikacji klinicznych. Podsumowując - opracowane modele i uzyskane z wykorzystaniem tych modeli wyniki są solidne i wartościowe. Mam wszakże również kilka uwag dyskusyjnych lub krytycznych. Po pierwsze, należy zwrócić uwagę, że Amerykańskie Towarzystwo Diabetologiczne EASD jak rownież WHO uważa, że dotychczasowa klasyfikacja cukrzycy wyczerpuje się i nie przystaje do obecnej wiedzy na temat powstawania cukrzycy. Zawiera ona bowiem sporne i/lub wykluczające się definicje cukrzycy typu 1, 2 oraz cukrzycy typu LADA. Historycznie rzecz ujmując, rola jaką w patogenezie cukrzycy typu 1 odgrywa autoimmunizacja, stworzyło pogląd, że cukrzyca typu 1 i 2 mają inną etiologię, a tym samym wymagają innego sposobu leczenia. Obecnie wiadomo, że cechy cukrzycy typu 1 i 2 nakładają się na siebie. U chorego na cukrzycę typu 1 mogą wystąpić znamiona cukrzycy typu 2 i na odwrót. Nowa klasyfikacja cukrzycy zakłada, że punktem wyjściowym i kluczowym jest genetycznie uwarunkowana dysfunkcja komórki beta. Nowa klasyfikacja uznaje, że współoddziaływanie na genetycznie predysponowaną komórkę beta licznych czynników, takich jak insulinooporność, czynniki środowiskowe, dysregulacja immunologiczna oraz czynniki zapalne, powodują hiperglikemię o różnych fenotypach. Czynniki te osobno lub razem uszkadzają komórki beta na drodze różnych mechanizmów. Po drugie, rozwijane modele cukrzycy powinny uwzględniać fakt, że poziom glukozy we krwi człowieka zależy od ciągłego współdziałania dwóch typów komórek w trzustce. Komórki alfa wytwarzają hormon glukagon, który zwiększa stężenie glukozy we krwi, podczas gdy komórki beta produkują insulinę - hormon obniżający to stężenie. Komórki alfa i beta komunikują się ze sobą za pomocą kannabinoidów. Szlak sygnałowy z udziałem kannabinoidów nie tylko pełni ważną rolę w komunikacji między komórkami alfa i beta, ale wpływa również na zachowanie tożsamości komórek beta. Kannabinoidy wytwarzane przez komórki alfa mogą bowiem aktywować receptory kannabinoidowe CB1, znajdujące się w 4
wyspach trzustkowych. Receptory te decydują o budowie wysp trzustkowych oraz o poziomie insuliny, wydzielanej przez komórki beta w odpowiedzi na glukozę patrz m.in. Malenczyk K. et al., Fetal endocannabinoids orchestrate the organization of pancreatic islet microarchitecture. Proc Natl Acad Sci U S A.,112(45): E6185-6194, 2015 oraz Kozinski K., et al., Adipose- and muscle-derived Wnts trigger pancreatic β-cell adaptation to systemic insulin resistance. Sci Rep. 6:3155, 2016. Wyobrażam sobie, że następnej generacji modele cukrzycy oraz patologicznych stanów fizjologicznych indukowanych przez cukrzycę, powinny uwzględniać w modelach jawną obecność najistotniejszych receptorów komórkowych, generujących lub odbierających różne typy sygnałów, wpływających na homeostazę glikemii. Byłbym zainteresowany opinią Autora rozprawy na ten temat. W pracy dostrzegłem też trochę niedoskonałości edytorskich, m.in.: Strona 9. Wydaje mi się, że w zdaniu opisującego tezę pracy które brzmi: Stosując paradygmat wieloagentowy możliwe jest odwzorowanie układu regulacji insulina glukoza na różnych skalach reprezentacji fizjologicznej należy raczej napisać na różne skale reprezentacji fizjologicznej, ewentualnie w różnych skalach reprezentacji fizjologicznej. Strona 29. Pisze się raczej adenozynotrójfosforan niż adenozynotrifosforan i adenozynodwufosforan niż adenozynodifosforan chociaż przyjęte nazewnictwo też jest stosowne. Strona 127. żutuje pisze się przez rz. Mgr Meszyński uczestniczył w programie ERASMUS+, odbywając krótki staż na Wydziale Computer Engineering, Dalarna University w Szwecji, zajmując się programowaniem systemów wieloagentowych. Doktorant posiada szerokie zainteresowania. Jest współautorem 12 prac, część z nich to artykuły konferencyjne związane z robotyką. Prace cytowane są 10 razy (h-indeks = 2). W sumie uczestniczył w 16 konferencjach. Sugerowałbym żeby w przyszłości mgr Meszyński starał się publikować w czasopismach o wyższym czynniku wpływu, przedkładając jakość prac nad ich ilość. Należy podkreślić, że mgr Meszyński jako doktorant na Wydziale Fizyki, Astronomii i Informatyki Stosowanej UMK prowadził szereg zajęć zajęcia dydaktycznych, m.in. ćwiczenia z teorii obwodów dla fizyki technicznej, laboratorium języków programowania, laboratorium oprogramowania serwisów sieciowych, jak również autorski kurs systemów wieloagentowych dla studentów informatyki stosowanej I-go stopnia. 5
Brał też udział w działalności popularyzatorskiej: m.in. na Toruńskim Festiwalu Nauki i Sztuki (wykład z pokazem na temat Roboty i edukacja łaziki marsjańskie ) oraz w konkursie University Rover Challenge. Biorąc pod uwagę osiągnięcia Autora uzyskane w pracy doktorskiej jak i całokształt jego pracy naukowej i dydaktycznej uważam że mgr Meszyński jest doświadczonym pracownikiem naukowym. W podsumowaniu chciałbym stwierdzić, że rozprawa stanowi oryginalne rozwiązanie problemu naukowego a jej Autor wykazuje wysoką wiedzę w dziedzinie informatyki stosowanej i biofizyki teoretycznej. Rozprawa spełnia wszelkie kryteria ustawowe i zwyczajowe stawiane rozprawom doktorskim, i w związku z tym wnoszę o dopuszczenie mgr Inż. Sebastiana Meszyńskiego do dalszych etapów przewodu doktorskiego. Prof. dr hab. Bogdan Lesyng 6