Dodatkowo, objawy lęku często towarzyszą: Anksjolityki i leki nasenne Prof. UM dr hab. Przemysław Mikołajczak Katedra i Zakład Farmakologii Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu 1 depresji dystymii (przewlekła neurotyczna depresja, dawniej nazywana depresją nerwicową), zespołowi paniki, agorafobii innym specyficznym fobiom (np. klaustrofobii) zespołowi obsesyjno-kompulsywnemu (natręctwa) zaburzeniom jedzenia, zaburzeniom osobowości 4 Definicje sedacja: zmniejszenie lęku efektywny lek sedatywny(= anksjolityczny?) winien: -zmniejszać lęk - wykazywać działanie uspokajające bez lub z niewielkim wpływem na funkcje motoryczne i/lub poznawcze anksjolityk: lek który zmniejsza odczuwanie lęku działanie nasenne: wywołanie zjawiska snu lek nasenny winien: -spowodować senność -ułatwiać zasypianie i podtrzymywać sen śpiączka: -ekstremalnie pogłębiona anestezja (znieczulenie ogólne) -silne hamowanie aktywności mózgu 2 -wstęp do hamowania oddechu i krążenia Do czasu wykrycia leków przeciwdepresyjnych oraz anksjolityków nie było jednoznacznego i powszechnie akceptowanego rozróżnienia (kryteriów) pomiędzy chorobą afektywną jednobiegunową(uogólnioną depresją)(major depressive disorder) (MDD) i uogólnionym stanem lękowym (generalized anxiety disorder)(gad). Kryteria które pozwalają rozdzielić stany emocjonalne związane z lękiem i depresją pozwalają jednocześnie wdrażać właściwe leczenie farmakologiczne. GAD syndrom wrażliwy na działanie Benzodiazepin(BZ) podczas gdy MDD wrażliwy na działanie Trójcyklicznych Leków Przeciwdepresyjnych(TLPD) czy Inhibitorów Monoaminooksydazy 5 (MAO). Lęk jest jednym ze stanów emocjonalnych człowieka, często związany z występowaniem przerażenia czy strachu jako stanu adaptacyjnego związanego z reakcją (z neuropsychobiologicznego punktu widzenia). Z klinicznego punktu widzenia lęk jest chorobą wówczas gdy jego bardzo silne natężenie lub często nieadekwatne (długotrwałe) występowanie wymaga postępowania medycznego. Lękwięc w znaczeniu medycznym jest zwykle związane z osobowością psychoneurotyczną wówczas gdy zachowania lękowego nie daje się wyjaśnić jako odpowiedzi z punktu widzenia psychologicznego czy biologicznego. 3 Na podstawie technik obrazowania przestrzennego (MRI i PET) ustalono, że w regulację zachowań związanych z lękiemsą zaangażowane przede wszystkim następujące obszary mózgu: kora przedczołowa, ciało migdałowate, podwzgórze. 6 1
Obraz kliniczny lęku uogólnionego Fobie specyficzne zamartwianie się wszystkim, zamartwianie się jest nieproduktywne, martwienie się nigdy się nie kończy, pobudzenie psychiczne i napięcie mięśniowe, zaburzenie snu, zaburzone funkcje życiowe, trwa co najmniej 6 miesięcy. Obraz kliniczny: nieracjonalny strach w obliczu sytuacji lub obiektu, unikanie narażenia na te bodźce lub sytuacje prowadzi do gorszego funkcjonowania społecznego i zawodowego. 7 10 Etiologia lęku uogólnionego czynniki psychoanalityczne: uogólniony lęk wynika z nieświadomego konfliktu pomiędzy popędami biologicznymi człowieka i świadomym realizowaniem celów(konflikt id i ego), czynniki behawioralne: lęk wynika z uwarunkowania czynnikami zewnętrznymi, czynniki biologiczne:rola neurotransmiterów w lęku: GABA i 5-HTwywołuje stany lękowe, NA, CRF, CCKwywołuje stany lękowe. 8 Fobie specyficzne Główne podtypy: - lęk przed zwierzętami, - lęk przed otoczeniem i określoną sytuacją (agorafobia) - lęk przed widokiem krwi, - inne rodzaje. 11 Przyczyny lęku 2. wywoływane przez leki: pobudzające(leki i substancje psychoaktywne): TLPD, amfetamina, kokaina, kofeina sympatykomimetyki: efedryna, pseudoefedryna, epinefryna antycholinergiczne i antyhistaminowe: triheksyfenidyl, benztropina, diphenhydramina, oxybutinina. dopaminergiczne: amantadyna, bromokryptyna, L-Dopa, medopar inne: meperydyna (petydyna), baklofen, cykloseryna, indometacyna, substancje halucynogenne 3. Wywołane odstawieniem leków: -BZ, leków opioidowych, barbituranów i innych działających depresyjnie na OUN, alkoholu. 9 Lęk paniczny Napady leku panicznego charakteryzują się: nagłym początkiem (< 10 min.), intensywnym uczuciem paniki lub całkowitego przerażenia, kołataniem serca, trudnościami w oddychaniu lub hiperwentylacją, nadmierną potliwością, zaczerwienieniem skóry, uderzeniami gorąca, drżeniami ciała, uczuciem omdlewania, zawrotów głowy, zachwiania równowagi poczuciem obcości otoczenia (derealizacja) lub poczuciem obcości samego siebie (depersonalizacja) chory często opisuje to uczucie jako zasłonę lub szybę między nim a światem lub nie potrafi opisać swoich odczuć, mrowieniami (parestezje), zwykle w rękach, czasami także twarzy (w ciężkich napadach hiperwentylacji), strachem przed utratą kontroli, niepoczytalnością, omdleniem, śmiercią. 12 2
Zaburzenia obsesyjno-kompulsywne A. Obsesje polegają na występowaniu uporczywych, niekontrolowanych myśli, impulsów, wyobrażeń. Np.lęk przed zabrudzeniem, wyrażeniem seksualnych lub agresywnych impulsów, cielesną dysfunkcją. Może przyjąć postać wątpienia, odkładania, niezdecydowania. B. Obsesje wydają się osobie je przejawiającej nieracjonalne i niepoddające się kontroli. C. Zakłócają normalne funkcjonowanie. 13 Biologicznemechanizmy wykorzystywane w znoszeniu lęku 1) Nasilanie transmisji GABA-ergicznej: - częstotliwości otwierania kanału chlorkowego (benzodiazepiny), - wydłużenie czasu otwarcia kanału chlorkowego (barbiturany). 2) stymulacja receptorów5-ht 1A, 3) hamowniereceptorów 5-HT 2A, 5-HT 2C i5-ht 3, 4) blokowanie receptora β1, α2. 16 Zaburzenia obsesyjno-kompulsywne (c.d.) D. Kompulsje polegają na powtarzaniu zachowania lub umysłowego aktu, które osoba czuje się zmuszona wykonać. Najczęściej mają postać czyszczenia, mycia, porządkowania godzinami; powtarzania rytuałów, jak liczenie, sprawdzanie czy dana czynność została wykonana, jak wyłączenie światła, silnika samochodu, zamknięcie drzwi, jedzenie wolno. Leki przeciwlękowe Barbiturany, Benzodiazepiny(BZ), częściowiagoniścirec.5-ht 1A β-blokery(np. propranolol), α 2 -agoniści(klonidyna). antagoniści rec. 5-HT 2A, 5-HT 2C i5-ht 3 (obecniejeszczepowszechnieniestosowane) 14 17 Współczesne hipotezy lęku sązwiązane z Obecnie najczęściej stosowanymi lekami przeciwlękowymi (anksjolitykami) są benzodiazepiny. Nadaktywnością układu adrenergicznego - pocenie się - tachykardia - rozszerzenie źrenic - dyskomfort w nadbrzuszu - drżenia oraz / albo Wymagają one stosowania bardzo dużych do osiągnięcia silnego hamowania OUN, znacznie wyższych niż wywołanie działania hipnotycznego (nasennego). Benzodiazepinysą ze względu na bardzo duży współczynnik bezpieczeństwa, szeroko stosowane w leczeniu stanów lękowych oraz zaburzeń snu. tolerancja dyzregulacją układu serotoninergicznego w OUN 15 zależność fizyczna zależność psychologiczna (psychiczna) 18 3
Znane są następujące klasy receptorów dla kwasu γ-aminomasłowego (GABA): GABA A - jonotropowe, związane bezpośrednio z kanałem chlorkowym GABA B - metabotropowe, sprzężone bezpośrednio z białkami G i wtórnymi przekaźnikami Mechanizm działania benzodiazepin Benzodiazepiny łącząc się z podjednostką alfa receptoragaba A ułatwiająwiązaniedoreceptora GABA co powoduje hyperpolaryzację postsynaptycznych neuronów hamując ich pobudzenie w wyniku otwarcia kanału chlorkowego. GABA C - jonotropowe związane bezpośrednio z kanałem chlorkowym 19 22 Ligandy Receptorów Benzodiazepinowych (BZ) Znane są 3 typy ligandów: 1.Agoniści -wzmacniają działanie GABA i wywołują klinicznie wykorzystywane efekty: anksjolityczne nasenne przeciwdrgawkowe miorelaksacyjne 2. Antagoniści- pochodna BZ - flumazenil: blokuje działanie BZ nie odwraca działania barbituranów ani and etanolu Wiązanie się leków z receptorami BZ w równym stopniu agoniści: diazepam flunitrazepam klonazepam ω 1 ω 2 w różnym stopniu ω 1 antagoniści: flumazenil (Ro 15-1788) ω 2i ω 2l 3. Odwrotni agoniści - wywołują: lęk drgawki mogą blokować efekty BZ 20 15-20x mniejsze niż do ω 1 bardzo małe Niebenzodiazepinowe pochodne imidazopiryny: zolpidem 23 Agoniści receptora BZ (agoniści GABA A ) Typy receptorów benzodiazepinowych (BZ): typ I -BZ 1 lub ω 1 (α 1,β 2, γ 2 ) typ II -BZ 2 lub ω 2 (α 2,β 3, γ 2 ) lub (α 5,β 3, γ 2 = ω 2L ) typ III -BZ 3 lub ω 3 (obwodowy) 21 działanie przeciwlękowe(wpływ na ciało migdałowate, podwzgórze, korę przedczołową), dz. sedatywne, przeciwdrgawkowe (wpływ na hipokamp i ciało migdałowate), dz. miorelaksacyjne (wpływ na móżdżek i rdzeń kręgowy) dz. nasenne (wpływ na twór siatkowaty), amnezja i zaburzenia psychiczne (wpływ na korę mózgową i hipokamp), dz. związane z nagrodą uzależnienie/odstawienie (pokrywka brzuszna, jądro półleżące przegrody). 24 4
Działanie i zastosowanie BZ działanie uspokajające, działanie nasenne: krótko działające (nie dają senności w ciągu dnia), długo działające (efekt polekowy), działanie miorelaksacyjne(silniejsze w stanach patiofizjologicznych), efekt amnestyczny przed i w czasie zabiegów chirurgicznych, przeciwdrgawkowe, w leczeniu uzależnień. Objawy niepożądane benzodiazepin hamowanie funkcjonowania OUN senność osłabiona zdolność osądu zdarzeń zahamowanie motoryczne zaburzenia pamięci krótkotrwałej 25 osłabiona zdolność uczenia się 28 Biotransformacja benzodiazepin (BZ) Aktywne metabolity BZ często wpływają na długość czasu ich działania, estazolam, oksazepam, lorazepam, które są metabolizowane bezpośrednio do nieczynnych glukuronidów mają słabszy efekt senności w dniu następnym, wszystkie leki tej grupy i ich metabolity są wydalane zmoczem. Efekty uboczne i toksyczność dawki lecznicze mogą wywołać uspokojenie, ataksję, zaburzenia pamięci, wysokie dawki zaburzenia psychomotoryczne, efekty paradoksalne (pobudzenie, agresja, halucynacje) szczególnie u osób w wieku podeszłym np. triazolam, przy przedawkowaniu podajemy flumazenil. 26 29 Wybrane parametry farmakokinetyczne niektórych benzodiazepin Nazwy międzynarodowe, preparaty i dawkowanie powszechnie stosowanych benzodiazepin czas działania nazwa T ½ (h) aktywne metabolity krótki pośredni alprazolam lorazepam oksazepam triazolam chlorodiazepoksyd bromazepam estazolam 12-15 10-18 4-10 3-5 5-30 19-28 17 - - - długi klorazepat diazepam prazepam flurazepam 50-100 50-150 30-120 24-100 27 30 5
Tolerancja, uzależnienie, efekt odstawienia (abstynencji) tolerancja rozwija się w stosunku do większości działań BZ w najmniejszym stopniu dotyczy działania p.lękowego i miorelaksacyjnego, uzależnienie psychiczne i fizyczne w przypadku długiego stosowania: charakterystyczne jest uzależnienie typu low-dose-dependency i możliwość wystąpienia efektu z odbicia przy długim stosowaniu leków, uzależnienie typu high-dose-dependency związanie z podawaniem wysokich dawek i może powodować uzależnienie fizyczne. zespół abstynencyjny lęk, stany napięcia, niepokoju, agresja, drżenia i bóle mięśniowe, zaburzenia 31 świadomości, omamy, drgawki. BARBITURANY STAN LĘKOWY zniesienie lęku SEDACJA (senność, zwolnienie reakcji) ZABURZENIA ŚWIADOMOŚCI splątanie, delirium, ataksja znieczulenie ogólne depresja oddechowa i ośrodka naczynioruchowego w rdzeniu przedłużonym śpiączka ŚMIERĆ 34 Benzodiazepiny a ciąża Benzodiazepiny i ich metabolity przechodzą przez łożysko: w I trymestrze możliwość wystąpienia wad wrodzonych, jak rozszczep wargi i podniebienia, stosowane przed porodem (rzucawka), mogą wywołać u noworodka hipotermię, hipotonię i depresję oddechową. 32 Barbiturany (e.g.tiopental, fenobarbital, pentobarbital) wzrost czasu otwierania się kanału GABA A. w dużych dawkach mogą działać jak GABA-mimetyki. mniej wybiórcze niż BZs, mogą hamować działanie pobudzających aminokwasów. to działanie może być związane ze zdolnością : -wywoływania całkowitej anestezji (ogólnego znieczulenia) (tiopental) -wyraźne efekty hamowania ośrodka oddechowego - mniejszy margines bezpieczeństwaw porównaniu do BZs. 35 Podsumowanie - Farmakodynamika Benzodiazepin (BZs) 1.Sedacja nie jest jasne czy działanie przeciwlękowe (anksjolityczne) obserwowane klinicznie jest równoważne czy różni się od działania sedatywnego(choć takie rozróżnienie można wykryć w badaniach zwierzęcych). BZs wykazują proamnestyczneefekty (zaburzenia pamięci krótkotrwałej). 2.Działanie hipnotyczne (nasenne) wywołują sen w wyższych dawkach (w por. do anksjolitycznych). Tolerancja po długotrwałym stosowaniu wyraźnie się rozwija na ten typ działania, w zespole odstawienia może pojawić się bezsenność. 3.Anestezja głównie midazolami diazepam są stosowane dożylnie, choć zwykle w połączeniu z innymi anestetykami. 4.Działanie przeciwdrgawkowe głównie w zwalczaniu napadów drgawkowych -diazepam(status epilepticus), klonazepamw profilaktyce petit mal (napady nieświadomości). 5.Działanie miorelaksacyjne wpływ na transmisję złącza nerwowomięśniowego mięśni szkieletowych (działanie centralne). 33 6.Efekty na ośrodek oddechowy i krążeniowy- dawko-zależny. Depresja oddechowa Śpiączka Anestezja Ataksja Sedacja działanie przeciwdrgawkowe działanie przeciwlękowe BARBITURANY BENZODIAZEPINY DAWKA 36 6
BARBITURANY Ze względu na objawy uboczne i toksyczność obecnie rzadko stosowane. 37 wysoki margines bezpieczeństwa, nieznaczne działania uboczne (nudności i zawroty głowy), dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, silnie metabolizowany w wątrobie do aktywnych metabolitów (1-2-prymidyl-piperazyna, 1-PP -antagonista rec. α2), dobrze tolerowany przez osoby w podeszłym wieku, mimo zwolnionego klirensu, można stosować u dzieci. Buspiron cd. 40 Leki przeciwlękowe działające przez 5-HT (buspiron, gepiron, tandospiron) depresji oraz zaburzeniom lękowym towarzyszy spadek poziomu serotoniny, leki: częściowi agoniści 5-HT 1A, autoreceptory 5-HT 1A pobudzenie powoduje działanie przeciwlękowe, postsynaptyczne receptory 5-HT 1A pobudzenie powoduje nudności, zawroty głowy. 38 Inne leki, które mogą wykazywać efekt sedatywny: Propranolol -β-bloker(niewybiórczy), jest efektywny w niektórych stanach lękowych. Κlonidyna-częściowy agonista α 2 receptorów, położonych presynaptycznie w OUN. Nie wywołują ogólnego znieczulenia i maja mały potencjał uzależniający. 41 Buspiron najbardziej selektywny lek p.lękowy obecnie dostępny osiągnięcie działaniap.lękowego wymaga występuje dopiero po 14 dniach stosowany najczęściej w leczeniu GAD, nieefektywny w napadach paniki, brak działania sedatywnego, nie nasila działania leków hamujących na OUN, przy nagłym odstawieniu nie wywołuje efektu z odbicia, nie wywołuje zależności lekowej, 39 Inne leki przeciwlękowe Leki z innych grup wykazujące działanie przeciwlękowe: TLPD-leki przeciwdepesyjne, SSRI(fluwoksamina) zab. obsesyjno-kompulsywne, inhibitory MAO w napadach paniki, leki przeciwhistaminowe, leki przeciwpsychotyczne(ziprasidon), Nowe leki(większość w badaniach klinicznych): antagoniści CCK B (np.cck 4 ), antagoniści EAA's/NMDA (np. HA966). 42 7
Postępowanie lecznicze w lęku uogólnionym Większość działań jest słaba. Leki stosowane: - benzodiazepiny, - buspiron, - leki przeciwhistaminowe, - leki przeciwdepresyjne(w leczeniu długotrwałym) Leczenie lęku (c.d.) Fobiezwykle wymagają nieco innego podejścia w leczeniu. Behawioralne techniki (psychoterapia) często bardziej efektywne niż farmakoterapia w długookresowym leczeniu. Fobia socjalnajest szczególnie podatna na leczenie inhibitorami MAO. Moklobemid jest lekiem z wyboru. Zespoły paniki zwykle leczy się TLPD, SSRI; MAOIsą stosowane wówczas gdy pacjenci na nie nie reagują. często przepisywane, przynoszą pewną ulgę. 43 46 Leczenie lęku Symptomy lęku, jeśli są niezbyt nasilone winny być leczone psychoterapeutycznie. Gdy objawy są silne lub trwają długo, benzodiazepiny są najbardziej efektywnymi lekami, które po podaniu parenteralnym występuje już po kilku minutach. Problemy uzależnienia -generalnie nie powinno się ich stosować dłużej niż 4 tygodnie, a dawki winny być zmniejszane po pierwszych 2 tygodniach podawania. Pewna cześć pacjentów ( ok. 20%) wymaga dłuższego leczenia. Buspiron jest równie efektywny jak benzodiazepinyale posiada opóźniony czas wystąpienia działania(1-2, czasem tygodnie), co utrudnia stosowanie go w zwalczaniu stanów lękowych. Somatyczne symptomy lęku(e.g. drżenia, palpitacje) często 44 mogą być minimalizowane przez β-blokery. Przykłady leków stosowanych w terapii poszczególnych zaburzeń lękowych 1.Lęk uogólniony (GAD): - diazepam, lorazepam, alprazolam, buspiron, 2.Fobia specyficzna: -BZ Fobia społeczna: - leki p.depresyjne 3.Napady paniki: - TLPD, I-MAO, alprazolam 4.Zaburzenia obsesyjno-kompulsywne: - klomipramina(tlpd), SSRI 5.Syndrom stresu pourazowego - LPD, buspiron 47 Leczenie lęku (c.d.) Lękczęsto towarzyszy depresji i wówczas antydepresanty pmoga być lekami z wyboru. Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (TLPD) oraz selektywne inhibitory wychwytu serotoniny(ssri) są porównywalnie efektywne. Jednakże, antydepresanty mogą w początkowej fazie stosowania paradoksalnie zwiększać odczuwanie lęku, wówczas podawanie benzodiazepinmoże być konieczne przez pierwszy tydzień leczenia. Zaburzenia snu bezsenność nadmierna potrzeba prawidłowego snu zaburzenia rytmu sen-czuwanie bezdechy w czasie snu 45 48 8
Leczenie bezsenności Zopiklon Bezsennośc idiopatyczna -brak czynników przyczynowych, prawdopodobnie uwarunkowane genetycznie Bezsenność psychofizjologiczna -jako następstwo reakcji stresowej Bezsenność sytuacyjna -bodźce otoczenia ( hałas, zmiana pogody, nieregularny tryb życia, podróżowanie) Bezsenność objawowa -następstwo somatycznej (organicznej) lub psychicznej choroby ( np. deprsji, zespołów lękowych) Bezsenność farmakogenna -stosowanie środków farmakologicznych pobudzających (kofeina, śr. hamujące łaknienie - np. amfetamina itp.) 49 Krótkotrwałe leczenie bezsenności Nie wpływa na fazę snu REM Szybko się wchłania po podaniu doustnym Metabolizowany w wątrobie -nie ma aktywnych metabolitów Objawy niepożądane to znużenie, niepamięć wsteczna, zaburzenia koordynacji (rzadko) 52 Idealny lek nasenny winien: wywoływać sen fizjologiczny ( tj. nie zmieniać jego profilu), nie wpływać przy przedawkowaniu na inne funkcje OUN nie kumulować się nie wywoływać rano żadnych negatywnych skutków nie tracić skuteczności przy dłuższym stosowaniu Zalepton Selektywny agonista BZ1 Lek podobny do zolpidemu Niektóre badania sugerują, że rzadziej powoduje zaburzenia dnia następnego Barbiturany- skracają sen REM Benzodiazepiny -wydłużają sen II i II wolnofalowy, a skracają fazę snu IV 50 53 strukturalnie niepokrewny z BZale o podobnym działaniu, mechanizm działania: selektywne wiązanie z rec. BZ1 (ω1) nasila hamowanie neuronów GABA-ergicznych, szybkie działanie nasennie, Zolpidem słabo przeciwlękowo, miorelaksacyjnie i przeciwdrgawkowo, metabolizowany szybko do nieaktywnych metabolitów (zmniejszenie dawki u pacjentów w podeszłym wieku i z niewydolnością wątroby). nie powoduje bezsenności z odbicia. 51 Podsumowanie Kliniczne Lek Podstawowe wskazania kliniczne Alprazolam (Xanax) lęk, depresja Chlordiazepoksyd (Elenium) lęk, zespól odstawienia alkoholowego Diazepam (Relanium) lęk, miorelaksacja, status epilepticus Lorazepam (Lorafen) lęk Oksazepam lęk Klorazepat (Tranxene) lęk Temazepam (Signopam) bezsenność Zolpidem (Stilnox) bezsenność Zopiclone (Imovane) bezsenność Buspiron (Spamilan) lęk Hydroksyzyna (Atarax) lęk Propranolol lęk 54 9