Charakterystyka Produktu Leczniczego

Charakterystyka Produktu Leczniczego 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tenlosar, 12,5 mg, tabletki powlekane Tenlosar, 25 mg, tabletki powlekane Tenlosar, 50 mg, tabletki powlekane Tenlosar, 100 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka produktu leczniczego Tenlosar, 12,5 mg zawiera 12,5 mg losartanu potasowego. Każda tabletka produktu leczniczego Tenlosar, 25 mg zawiera 25 mg losartanu potasowego. Każda tabletka produktu leczniczego Tenlosar, 50 mg zawiera 50 mg losartanu potasowego. Każda tabletka produktu leczniczego Tenlosar, 100 mg zawiera 100 mg losartanu potasowego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka produktu leczniczego Tenlosar, 12,5 mg zawiera 15,25 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka produktu leczniczego Tenlosar, 25 mg zawiera 30,5 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka produktu leczniczego Tenlosar, 50 mg zawiera 61,0 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka produktu leczniczego Tenlosar, 100 mg zawiera 122,0 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Tenlosar, 12,5 mg, tabletki Białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane, z wytłoczonym L po jednej stronie i M po drugiej stronie. Tenlosar, 25 mg, tabletki Białe, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane, z wytłoczonym LN25 po jednej stronie i M po drugiej stronie. Tenlosar, 50 mg, tabletki Białe, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane ze ściętymi brzegami, z wytłoczonym LN oraz 50 po stronie z rowkiem podziału i M po drugiej stronie. Rowek podziału jedynie umożliwia przełamanie tabletki w celu ułatwienia połykania, a nie w celu podziału na równe dawki. 1

Tenlosar, 100 mg tabletki Białe, w kształcie łezki, dwuwypukłe tabletki powlekane, z wytłoczonym LN100 po jednej stronie i M po drugiej stronie. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie pierwotnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat. Leczenie choroby nerek u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 z białkomoczem 0,5 g/dobę jako składowa leczenia przeciwnadciśnieniowego. Leczenie przewlekłej niewydolności serca w przypadku, gdy leczenie inhibitorami ACE nie jest uważane za odpowiednie z powodu wystąpienia działań niepożądanych, zwłaszcza kaszlu lub przeciwwskazań. U pacjentów z niewydolnością serca, u których uzyskano stabilizację stanu klinicznego podczas stosowania inhibitora ACE nie należy zmieniać leczenia na losartan potasowy. Pacjenci powinni mieć frakcję wyrzutową lewej komory 40%, a ich stan powinien zostać ustabilizowany podczas leczenia przewlekłej niewydolności serca. Zmniejszenie ryzyka udaru u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, z przerostem lewej komory serca, udokumentowanym w EKG (patrz punkt 5.1, badanie LIFE, Race). 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Do stosowania doustnego. Tabletki produktu leczniczego Tenlosar należy połykać w całości popijając szklanką wody. Produkt leczniczy Tenlosar można przyjmować niezależnie od posiłków. Nadciśnienie tętnicze Zazwyczaj stosowana dawka początkowa i podtrzymująca wynosi dla większości pacjentów 50 mg raz na dobę. Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe uzyskuje się po 3-6 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Niektórzy pacjenci mogą odnieść dodatkowe korzyści przez zwiększenie dawki losartanu potasowego do dawki 100 mg raz na dobę, rano. Losartan potasowego można stosować jednocześnie z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, szczególnie z lekami moczopędnymi (np. hydrochlorotiazyd). Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 z białkomoczem 0,5 g na dobę Zazwyczaj stosowana dawka początkowa wynosi 50 mg raz na dobę. Dawkę tę można zwiększyć do 100 mg raz na dobę, w zależności od wartości ciśnienia tętniczego, po miesiącu od rozpoczęcia leczenia. Produkt leczniczy Tenlosar można stosować jednocześnie z innymi 2

lekami przeciwnadciśnieniowymi (np. leki moczopędne, antagoniści wapnia, alfa- lub betaadrenolityki i leki działające ośrodkowo), jak również z insuliną i innymi powszechnie stosowanymi lekami hipoglikemizującymi (np. pochodne sulfonylomocznika, glitazony i inhibitory glukozydazy). Niewydolność serca Zazwyczaj stosowana dawka początkowa losartanu potasowego w niewydolności serca wynosi 12,5 mg raz na dobę. Dawkę należy zwiększać w odstępach cotygodniowych (to jest 12,5 mg na dobę, 25 mg na dobę, 50 mg na dobę, 100 mg na dobę, aż do maksymalnej dawki 150 mg raz na dobę) w zależności od stanu pacjenta. Dla dawek niedostępnych dla tego produktu leczniczego, należy stosować inne produkty zawierające losartan potasowy. Zmniejszenie ryzyka udaru u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z przerostem lewej komory, udokumentowanym w EKG. Zazwyczaj stosowaną dawką początkową jest 50 mg losartanu potasowego jeden raz na dobę. W zależności od reakcji (zmian wartości ciśnienia tętniczego) na zastosowane leczenie, należy zastosować dodatkowo małą dawkę hydrochlorotiazydu i (lub) zwiększyć jednorazową dawkę losartanu potasowego do 100 mg na dobę biorąc pod uwagę ciśnienie tętnicze. Populacje szczególne Stosowanie u pacjentów ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową: U pacjentów ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową (np. leczonych dużymi dawkami leków moczopędnych), należy rozważyć dawkę początkową wynoszącą 25 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i pacjentów hemodializowanych: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i pacjentów hemodializowanych nie ma potrzeby modyfikacji dawki początkowej. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby: Należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie. Nie ma doświadczenia ze stosowaniem leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. W związku z tym stosowanie losartanu potasowego u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Nadciśnienie tętnicze u dzieci Istnieje ograniczona liczba danych, dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania losartanu potasowego u dzieci i młodzieży w wieku 6-16 lat w leczeniu nadciśnienia 3

tętniczego (patrz punkt 5.1). Dostępna jest ograniczona ilość danych farmakokinetycznych dotyczących leczenia nadciśnienia tętniczego u dzieci powyżej pierwszego miesiąca życia (patrz punkt 5.2). U pacjentów, którzy potrafią połykać tabletki, zalecana dawka wynosi 25 mg, jeden raz na dobę u pacjentów o masie ciała > 20 do < 50 kg. W wyjątkowych przypadkach dawka może zostać zwiększona do maksymalnej dawki 50 mg jeden raz na dobę. Dawkowanie powinno być dopasowane do uzyskanych zmian ciśnienia tętniczego. U pacjentów o masie ciała > 50 kg, najczęściej stosowana dawka wynosi 50 mg jeden raz na dobę. W wyjątkowych przypadkach dawka może zostać zwiększona do maksymalnej dawki dobowej 100 mg jeden raz dziennie. Dawki powyżej 1,4 mg/ kg m.c. (lub przekraczające dawkę 100 mg) na dobę nie były badane u pacjentów pediatrycznych. Tenlosar nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 6 roku życia, ze względu na ograniczoną ilość dostępnych danych w tej grupie pacjentów. Lek ten nie jest zalecany u dzieci z wartością współczynnika filtracji kłębuszkowej < 30 ml/ min/ 1,73 m 2, ponieważ brak jest odpowiednich danych (patrz również punkt 4.4.). Tenlosar nie jest zalecany również u dzieci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz też punkt 4.4). Stosowanie u osób w podeszłym wieku: Chociaż u pacjentów w wieku powyżej 75 roku życia należy rozważyć rozpoczęcie leczenia od dawki 25 mg, zazwyczaj nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (patrz punkt 4.4 i 6.1). Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.4 i 4.6) Ciężka niewydolność wątroby 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Obrzęk naczynioruchowy. Pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie (obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka) należy starannie obserwować (patrz punkt 4.8). Spadek ciśnienia tętniczego i zaburzenia równowagi elektrolitowej/ płynowej U pacjentów ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową i (lub) z niedoborem sodu na skutek intensywnego leczenia moczopędnego, ograniczania soli w diecie, biegunki lub wymiotów może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze, szczególnie po pierwszej dawce i podczas zwiększania dawki. Takie zaburzenia należy skorygować przed podaniem losartanu 4

lub zastosować mniejszą dawkę początkową (patrz punkt 4.2). Dotyczy to również dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat. Zaburzenia elektrolitowe Zaburzenia elektrolitowe występują u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, z lub bez współistniejącej cukrzycy, i wymagają wyrównania. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią ść występowania hiperkaliemii była większa w grupie leczonej losartanem, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy kontrolować stężenie potasu i kreatyniny w osoczu, zwłaszcza u pacjentów z niewydolnością serca i stężeniem kreatyniny w osoczu wynoszącym od 30 do 50 ml/min. Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie losartanu z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas, suplementami potasu oraz substytutami soli zawierającymi potas (patrz punkt 4.5) Zaburzenia czynności wątroby Biorąc pod uwagę dane farmakokinetyczne, które wskazują na istotne zwiększenie stężenia losartanu w osoczu u pacjentów z marskością wątroby, u osób z zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki. Brak doświadczenia klinicznego ze stosowaniem losartanu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Dlatego u osób z ciężką niewydolnością wątroby nie należy stosować losartanu (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Nie zaleca się również stosowania produktu leczniczego Tenlosar u dzieci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek W związku z hamowaniem układu renina-angiotensyna-aldosteron opisywano zaburzenia czynności nerek, do niewydolności nerek włącznie (szczególnie u osób, u których czynność nerek zależy od układu renina-angiotensyna-aldosteron, takich jak pacjenci z ciężką niewydolnością serca lub istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności nerek). Podobnie jak w przypadku innych leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron, opisywano zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy krwi u osób z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki; zmiany te mogą być odwracalne po zakończeniu leczenia. Produkt leczniczy Tenlosar należy stosować ostrożnie u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki. Stosowanie u pacjentów pediatrycznych z zaburzeniami czynności nerek Nie zaleca się stosowania losartanu u dzieci z współczynnikiem przesączania kłębuszkowego <30 ml/min/1,73 m 2, ponieważ brak dostępnych danych (patrz punkt 4.2). W trakcie leczenia losartanem należy monitorować czynność nerek, ponieważ może ona ulec pogorszeniu. Dotyczy to w szczególności przypadków, kiedy losartan stosowany jest w przebiegu innych stanów (gorączka, odwodnienie), zwiększających prawdopodobieństwo wystąpienia zaburzeń czynności nerek. 5

Wykazano, że jednoczesne stosowanie losartanu i inhibitorów ACE zaburza czynność nerek. Dlatego nie zaleca się skojarzonego stosowania tych leków (patrz punkt 4.5). Stan po przeszczepieniu nerki Brak doświadczenia ze stosowaniem leku u osób po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki. Pierwotny hiperaldosteronizm Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie reagują na leki przeciwnadciśnieniowe działające poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna. W związku z tym nie zaleca się stosowania losartanu. Choroba niedokrwienna serca i zaburzenia naczyniowo-mózgowe Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych, nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi u osób z chorobą niedokrwienną serca lub zaburzeniami naczyniowo-mózgowymi może doprowadzić do zawału serca lub udaru mózgu. Niewydolność serca Podobnie jak w przypadku innych leków działających na układ renina-angiotensyna, u pacjentów z niewydolnością serca, z zaburzeniami czynności nerek lub bez, istnieje ryzyko ciężkiego niedociśnienia i ( ostrej) niewydolności nerek. Brak wystarczającego doświadczenia klinicznego w stosowaniu losartanu u pacjentów z niewydolnością serca i współistniejącymi ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa IV wg NYHA) oraz u pacjentów z niewydolnością serca i objawowymi, zagrażającymi życiu zaburzeniami rytmu serca. W związku z tym w tych grupach pacjentów losartan należy stosować ostrożnie. Leczenie skojarzone losartanem i beta-adrenolitykiem należy stosować ostrożnie (patrz punkt 5.1). Zwężenie zastawki mitralnej i aortalnej, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia, u pacjentów ze zwężeniem zastawki mitralnej lub aortalnej, lub z kardiomiopatią przerostową ze zwężeniem drogi odpływu zalecana jest szczególna ostrożność. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy typu Lapp, zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. Ciąża Leczenie losartanem nie powinno być rozpoczynane w ciąży. O ile kontynuacja leczenia losartanem uważana jest za istotną u kobiet planujących ciążę, należy zmienić leczenie farmakologiczne na alternatywną formę terapii przeciwnadciśnieniowej, o udowodnionym profilu bezpieczeństwa stosowania w okresie ciąży. Po potwierdzeniu ciąży, terapia 6

losartanem powinna zostać natychmiast przerwana, a jeżeli to konieczne, należy wdrożyć terapię alternatywną (patrz punkty 4.3 i 4.6). Inne ostrzeżenia i środki ostrożności Podobnie jak inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, losartan i inni antagoniści angiotensyny są wyraźnie mniej skuteczni w obniżaniu ciśnienia tętniczego u osób rasy czarnej w porównaniu z pacjentami innych ras, prawdopodobnie z powodu częstszego występowania małej aktywności reniny w populacji pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inne leki przeciwnadciśnieniowe mogą nasilać działanie obniżające ciśnienie tętnicze losartanu. Jednoczesne stosowanie z innymi substancjami mogącymi powodować niedociśnienie tętnicze jako działanie uboczne (takimi jak trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne, baklofen, amifostyna) może zwiekszać ryzyko niedociśnienia tętniczego. Losartan jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP2C9 cytochromu P450 do czynnego metabolitu kwasu karboksylowego. W badaniu klinicznym wykazano, że flukonazol (inhibitor CYP2C9) zmniejsza stężenie czynnego metabolitu o około 50%. Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie losartanu i ryfampicyny (która indukuje enzymy metabolizujące leki) powoduje zmniejszenie stężenia czynnego metabolitu w osoczu o 40%. Znaczenie kliniczne tych działań nie jest znane. Nie stwierdzono zmian stężenia podczas jednoczesnego stosowania fluwastatyny (słaby inhibitor CYP2C9). Podobnie jak w przypadku innych leków blokujących angiotensynę II lub jej działanie, jednoczesne stosowanie innych leków zatrzymujących potas (np. leków moczopędnych oszczędzających potas, takich jak amiloryd, triamteren, spironolakton) lub mogących zwiększać stężenie potasu (np. heparyna), lub suplementów potasu, lub substytutów soli zawierających potas może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Nie zaleca się jednoczesnego podawania tych leków. Podczas jednoczesnego stosowania litu i inhibitorów ACE opisywano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i zwiększenie jego toksyczności. W bardzo rzadkich przypadkach opisywano takie zmiany w odniesieniu do antagonistów receptora angiotensyny II. Stosując jednocześnie lit i losartan należy zachować ostrożność. Jeśli takie leczenie skojarzone jest konieczne, w czasie jego trwania zaleca się monitorowanie stężenia litu w surowicy. W przypadku stosowania antagonistów angiotensyny II jednocześnie z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (tj. selektywnymi inhibitorami COX-2, kwasem acetylosalicylowym w dawkach przeciwzapalnych i nieselektywnymi NLPZ) możliwe jest osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie antagonistów angiotensyny II lub leków moczopędnych i NLPZ może prowadzić do większego ryzyka pogorszenia czynności nerek, w tym możliwości wystąpienia ostrej niewydolności nerek, oraz zwiększenia stężenia potasu we krwi, w szczególności u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności nerek. Leczenie skojarzone powinno być stosowane ze szczególną 7

ostrożnością, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Po rozpoczęciu terapii skojarzonej oraz okresowo w trakcie terapii, pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni oraz należy wnikliwie monitorować czynność nerek. Podwójna blokada (np., przez dodanie inhibitora ACE do antagonisty receptora angiotensyny II) powinna być ograniczona do indywidualnie określonych przypadków i powinna towarzyszyć jej ścisła obserwacja czynności nerek. W niektórych badaniach wykazano, że u pacjentów z rozpoznaną miażdżycą, niewydolnością serca lub z cukrzycą z uszkodzeniami narządów, podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron, jest związana z większą ścią występowania niedociśnienia, omdlenia, hiperkaliemii i zmianami czynności nerek (w tym z ostrą niewydolnością nerek), w porównaniu ze stosowaniem pojedynczej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron. 4.6 Wpływ na płodność ciążę i laktację Ciąża Stosowanie losartanu nie jest zalecane w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie losartanu jest przeciwwskazane w 2 i 3 trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3 i 4.4). Dane epidemiologiczne, dotyczące ryzyka działania teratogennego po ekspozycji na leki z grupy inhibitorów ACE w trakcie pierwszego trymestru ciąży, nie są ostateczne; jednakże nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Mimo że brak jest kontrolowanych danych epidemiologicznych, dotyczących ryzyka związanego ze stosowaniem inhibitorów receptorów angiotensyny II (AIIRA), podobne ryzyko może być obecne dla tej grupy leków. O ile kontynuowanie leczenia lekami z grupy AIIRA uważane jest za istotne, u kobiet planujących ciążę należy zmienić leczenie farmakologiczne na alternatywną formę terapii przeciwnadciśnieniowej, o udowodnionym profilu bezpieczeństwa stosowania w okresie ciąży. Po potwierdzeniu ciąży, terapia losartanem powinna zostać natychmiast przerwana, a jeżeli to konieczne, należy wdrożyć terapię alternatywną. Wiadomo, że ekspozycja na AIIRA w drugim i trzecim trymestrze ciąży, ma u ludzi działanie toksyczne na płód (zaburzenia czynności nerek, małowodzie, zaburzenia kostnienia kości czaszki) oraz działa toksycznie na rozwój w okresie noworodkowym (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia) (patrz również punkt 5.3). Jeżeli dojdzie do ekspozycji na losartan od drugiego trymestru ciąży, zalecana jest ultrasonograficzna kontrola czaszki i czynności nerek. Noworodki urodzone przez matki stosujące losartan należy ściśle monitorować z powodu możliwości wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Karmienie piersią Ponieważ brak informacji dotyczących stosowania losartanu w okresie karmienia piersią, nie zaleca się stosowania losartan w tym okresie; należy stosować inne leczenie o lepiej udowodnionym profilu bezpieczeństwa podczas karmienia piersią, szczególnie podczas karmienia noworodków lub wcześniaków. 8

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Prowadząc samochód lub obsługując maszyny należy jednak pamiętać, że w czasie przyjmowania leków przeciwnadciśnieniowych mogą czasami występować zawroty głowy i senność, szczególnie na początku leczenia lub podczas zwiększania dawki. 4.8 Działania niepożądane Losartan był oceniany w badaniach klinicznych w następujący sposób: W kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem ponad 3000 dorosłych pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym w wieku 18 lat i starszych. W kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem 177 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 6 do 16 lat. W kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem ponad 9000 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 55 do 80 lat, mających przerost lewej komory serca (patrz badanie LIFE, punkt 5.1). W kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem ponad 7700 dorosłych pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (patrz badanie ELITE I, ELITE II oraz HEAAL, punkt 5.1). W kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem ponad 1500 pacjentów z cukrzycą typu 2, z proteinurią, w wieku ponad 31 lat (patrz badanie RENAAL, punkt 5.1). W badaniach tych najczęstszym działaniem niepożądanym były zawroty głowy. Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych poniżej zdefiniowano w następujący sposób: bardzo ( 1/10); ( 1/100, < 1/10); ( 1/1000, < 1/100); rzadko ( 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000), ść występowania (niemożliwa do oszacowania na podstawie dostępnych danych). 9

Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych została określona na podstawie badań klinicznych z grupą kontrolną placebo oraz doświadczeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych według wskazania do stosowania Nadciśnienie Pacjenci Przewlekła Nadciśnienie tętnicze z nadciśnieniem niewydolność tętnicze tętniczym serca i cukrzyca i przerostem typu 2 lewej komory z chorobą serca nerek Inne Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu Zaburzenia krwi i układu chłonnego niedokrwistość małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego nadwrażliwość, reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy oraz zapalenie naczyń krwionośnych Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hiperkaliemia hiponatremia hipoglikemia Zaburzenia psychiczne depresja ść ść rzadko ść ść Zaburzenia układu nerwowego zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego senność ból głowy 10

Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych według wskazania do stosowania Nadciśnienie Pacjenci Przewlekła Nadciśnienie tętnicze z nadciśnieniem niewydolność tętnicze tętniczym serca i cukrzyca i przerostem typu 2 lewej komory z chorobą serca nerek Inne Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu zaburzenia snu parestezje migrena zaburzenia smaku rzadko ść ść Zaburzenia ucha i błędnika zawroty głowy pochodzenia błędnikowego szum uszny ść Zaburzenia serca kołatanie serca dławica piersiowa omdlenie migotanie przedsionków udar naczyniowy mózgu rzadko rzadko rzadko Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie (ortostatyczne) (w tym niedociśnienie ortostatyczne zależne od dawki) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia duszność 11

Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych według wskazania do stosowania Nadciśnienie Pacjenci Przewlekła Nadciśnienie tętnicze z nadciśnieniem niewydolność tętnicze tętniczym serca i cukrzyca i przerostem typu 2 lewej komory z chorobą serca nerek Inne Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu kaszel ść Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha zaparcie biegunka nudności wymioty Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zapalenie trzustki zapalenie wątroby zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej pokrzywka świąd wysypka nadwrażliwość na światło Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej ból mięśni ból stawów rabdomioliza ść ść rzadko ść ść ść ść ść ść ść ść 12

Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych według wskazania do stosowania Nadciśnienie Pacjenci Przewlekła Nadciśnienie tętnicze z nadciśnieniem niewydolność tętnicze tętniczym serca i cukrzyca i przerostem typu 2 lewej komory z chorobą serca nerek Inne Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu Zaburzenia nerek i dróg moczowych zaburzenia czynności nerek niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi zaburzenia erekcji/impotencja Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania osłabienie zmęczenie obrzęk złe samopoczucie ść ść Badania diagnostyczne zwiększenie aktywności aminotransferazy rzadko alaninowej (AlAT) zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężeń kreatyniny i potasu w surowicy krwi *W tym obrzęk krtani, głośni, twarzy, warg, gardła i (lub) języka (powodujący niedrożność dróg oddechowych); u niektórych z tych pacjentów obrzęk naczynioruchowy występował w przeszłości w związku ze stosowaniem innych leków, w tym inhibitorów ACE 13

**W tym plamica Schönleina-Henocha Zwłaszcza u pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej, np. pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub stosujących duże dawki leków moczopędnych Często u pacjentów, którzy otrzymywali 150 mg losartanu zamiast 50 mg losartanu W badaniu klinicznym przeprowadzonym z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią, hiperkaliemię >5,5 mmol/l obserwowano u 9,9% pacjentów leczonych tabletkami zawierającymi losartan i u 3,4% pacjentów leczonych placebo Zazwyczaj ustępowało po zakończeniu leczenia Następujące dodatkowe działania niepożądane występowały znacznie częściej u pacjentów otrzymujących losartan niż placebo (ść ): ból pleców, zakażenia dróg moczowych oraz objawy grypopodobne. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: W związku z hamowaniem układu renina-angiotensyna-aldosteron u pacjentów z grupy ryzyka opisywano zaburzenia czynności nerek do niewydolności nerek włącznie; zaburzenia czynności nerek mogą ustąpić po odstawieniu preparatu (patrz punkt 4.4) Populacja pediatryczna Dane dotyczące profilu działań niepożądanych dla pacjentów pediatrycznych wydają się być zbliżone do obserwowanych w grupie dorosłych pacjentów. Dane dotyczące populacji pacjentów pediatrycznych są ograniczone. 4.9 Przedawkowanie Objawy zatrucia Jak dotąd brak doświadczeń dotyczących przedawkowania u ludzi. Najbardziej prawdopodobne objawy, to: niedociśnienie, tachykardia. Bradykardia może wystąpić na wskutek pobudzenia przywspółczulnego (poprzez nerw błędny).. Leczenie zatrucia W przypadku wystąpienia objawowego niedociśnienia należy wdrożyć leczenie wspomagające. Postępowanie zależy od czasu, jaki upłynął od zażycia leku oraz rodzaju i nasilenia objawów. Najważniejsza powinna być stabilizacja układu krążenia. Po doustnym przyjęciu leku wskazane jest podanie odpowiedniej ilości węgla aktywowanego. Następnie należy starannie monitorować parametry życiowe, a w razie potrzeby je skorygować. Losartanu ani jego czynnego metabolitu nie można usunąć poprzez hemodializę. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści angiotensyny II Kod ATC: C09CA01 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Losartan jest syntetycznym, doustnym antagonistą receptora angiotensyny II (typu AT 1 ). Angiotensyna II, substancja silnie zwężająca naczynia krwionośne, jest głównym czynnym 14

hormonem w układzie renina/angiotensyna i odgrywa ważną rolę w patofizjologii nadciśnienia. Angiotensyna II wiąże się z receptorem AT 1, obecnym w wielu tkankach (np. w mięśniach gładkich naczyń, nadnerczach, nerkach i sercu) i wywiera szereg ważnych działań biologicznych, między innymi powoduje zwężenie naczyń i uwalnianie aldosteronu. Angiotensyna II pobudza również proliferację komórek mięśni gładkich. Losartan blokuje selektywnie receptor AT 1. W badaniach in vitro i in vivo losartan i jego czynny farmakologicznie metabolit, kwas karboksylowy E-3174 blokują wszystkie fizjologicznie istotne działania angiotensyny II, bez względu na źródło lub drogę jej syntezy. Losartan nie wykazuje działania agonistycznego ani nie blokuje receptorów innych hormonów lub kanałów jonowych ważnych dla regulacji układu krążenia. Losartan nie hamuje też ACE (kininazy II), enzymu rozkładającego bradykininę. W związku z tym nie powoduje nasilenia objawów niepożądanych zależnych od bradykininy. Podczas stosowania losartanu, zniesienie ujemnego sprzężenia zwrotnego pomiędzy angiotensyną II, a wydzielaniem reniny prowadzi do zwiększenia aktywności reninowej osocza (PRA). Zwiększenie PRA powoduje zwiększenie stężenia angiotensyny II w osoczu. Pomimo tego zwiększenia, działanie przeciwnadciśnieniowe i zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu utrzymują się, co wskazuje na skuteczną blokadę receptora angiotensyny II. Po odstawieniu losartanu PRA i stężenie angiotensyny II powracają do wartości wyjściowych w ciągu trzech dni. Zarówno losartan, jak i jego główny czynny metabolit mają znacznie większe powinowactwo do receptora AT 1 niż do receptora AT 2. Czynny metabolit działa 10-40 razy silniej niż losartan, w odpowiednich proporcjach wagowych. Badania dotyczące nadciśnienia W kontrolowanych badaniach klinicznych, podawanie losartanu raz na dobę pacjentom z łagodnym do umiarkowanego pierwotnym nadciśnieniem tętniczym powodowało istotne statystycznie zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi. Porównanie wartości ciśnienia po 24 godzinach od podania dawki i po 5-6 godzinach wykazało, że obniżenie ciśnienia utrzymuje się przez 24 godziny; naturalny rytm dobowy został zachowany. Obniżenie ciśnienia tętniczego tuż przed podaniem kolejnej dawki wynosiło 70-80% działania stwierdzanego 5-6 godzin po podaniu leku. Odstawienie losartanu u pacjentów z nadciśnieniem nie powodowało nagłego zwiększenia ciśnienia (efekt z odbicia). Pomimo wyraźnego obniżenia ciśnienia tętniczego, losartan nie wywiera istotnego wpływu na ść pracy serca. Losartan jest tak samo skuteczny u mężczyzn, jak i u kobiet oraz u osób młodszych (poniżej 65 lat) i osób w podeszłym wieku z nadciśnieniem. Badanie LIFE Badanie LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension wpływ losartanu na redukcję punktów końcowych w nadciśnieniu tętniczym) było randomizowanym badaniem z zastosowaniem potrójnie ślepej próby, z aktywną kontrolą, z udziałem 9193 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 55 do 80 lat, z udokumentowanym w EKG 15

przerostem lewej komory serca. Pacjentów losowo przydzielono albo do grupy przyjmującej 50 mg losartanu raz na dobę albo do grupy przyjmującej 50 mg atenololu raz na dobę. Jeśli nie uzyskano docelowych wartości ciśnienia tętniczego (< 140/90 mmhg), najpierw dodawano hydrochlorotiazyd (12,5 mg), a następnie, jeśli była taka potrzeba, zwiększano dawkę losartanu lub atenololu do 100 mg raz na dobę. W razie potrzeby, w celu osiągnięcia docelowych wartości ciśnienia tętniczego dodawano inne leki przeciwnadciśnieniowe z wyjątkiem inhibitorów ACE, antagonistów angiotensyny II i beta-adrenolityków. Średni okres obserwacji wynosił 4,8 roku. Pierwszorzędowym punktem końcowym była łączna chorobowość i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, oceniana jako zmniejszenie łącznej ści występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, udarów mózgu i zawałów mięśnia sercowego. W obu grupach uzyskano istotne obniżenie ciśnienia tętniczego do podobnych wartości. Leczenie losartanem spowodowało zmniejszenie ryzyka o 13% (p=0,021, 95% przedział ufności 0,77-0,98) w porównaniu z atenololem dla pacjentów, u których wystąpił pierwszorzędowy złożony punkt końcowy. Było to przede wszystkim związane ze zmniejszeniem ści występowania udaru mózgu. Leczenie losartanem zmniejszało ryzyko udaru o 25% w porównaniu z leczeniem atenololem (p=0,001 95% przedział ufności 0,63-0,89). Częstości zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i zawałów serca nie różniły się istotnie pomiędzy grupami. Rasa W badaniu LIFE u pacjentów rasy czarnej leczonych losartanem stwierdzono większe ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, czyli incydentu sercowonaczyniowego (np. zawał serca, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych), a w szczególności udaru mózgu niż u pacjentów rasy czarnej leczonych atenololem. Wyniki uzyskane w badaniu LIFE dla losartanu w porównaniu z atenololem w odniesieniu do chorobowości/śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych nie dotyczą więc pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem i przerostem lewej komory serca. Badanie RENAAL Badanie RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan- Badanie dotyczące redukcji punktów końcowych w NIDDM (cukrzycy insulinoniezależnej) za pomocą antagonistów receptorów angiotensyny II było kontrolowanym badaniem klinicznym prowadzonym na całym świecie, z udziałem 1513 pacjentów z cukrzycą typu 2 i białkomoczem, z lub bez współistniejącego nadciśnienia tętniczego. 751 pacjentów otrzymywało losartan. Celem badania było wykazanie nefroprotekcyjnego działania losartanu, dodatkowo do korzyści związanych z obniżeniem ciśnienia. Pacjentów z białkomoczem i stężeniem kreatyniny w surowicy 1,3 3,0 mg/dl przydzielono losowo do grupy otrzymującej 50 mg losartanu raz na dobę z możliwością zwiększenia dawki w celu uzyskania obniżenia ciśnienia tętniczego albo do grupy placebo. Badany lek stosowano dodatkowo do konwencjonalnego leczenia przeciwnadciśnieniowego z wyjątkiem inhibitorów ACE i antagonistów angiotensyny II. 16

Badaczy poinstruowano, aby w uzasadnionych przypadkach zwiększali dawkę badanego leku do 100 mg na dobę; 72% pacjentów przyjmowało przez większość czasu dawkę 100 mg na dobę. W obu grupach dozwolone było uzupełniające leczenie innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi (leki moczopędne, antagoniści wapnia, alfa- i beta-adrenolityki oraz leki przeciwnadciśnieniowe działające ośrodkowo) w zależności od potrzeby. Pacjentów obserwowano przez okres do 4,6 roku (średnio 3,4 roku). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był złożony punkt końcowy obejmujący podnoszenie stężenia kreatyniny w surowicy i schyłkową niewydolność nerek (konieczność dializoterapii lub transplantacji) lub zgon. Wyniki wykazały, że leczenie losartanem (327 przypadków) w porównaniu ze stosowaniem placebo (359 przypadków) powoduje 16,1% zmniejszenie ryzyka (p=0,022) w odniesieniu do ilości pacjentów, u których wystąpił pierwszorzędowy złożony punkt końcowy. Dla następujących pojedynczych i ocenianych łącznie elementów pierwszorzędowego punktu końcowego wyniki wykazały istotne zmniejszenie ryzyka w grupie leczonych losartanem: 25,3% zmniejszenie ryzyka podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy (p=0,006); 28,6% zmniejszenie ryzyka schyłkowej niewydolności nerek (p=0,002); 19,9% zmniejszenie ryzyka schyłkowej niewydolności nerek lub zgonu (p=0,009); 21% zmniejszenie ryzyka podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy lub schyłkowej niewydolności nerek (p=0,01). Śmiertelność ze wszystkich przyczyn nie różniła się istotnie między dwiema ocenianymi grupami. W badaniu tym losartan był generalnie dobrze tolerowany, o czym świadczy ść przerywania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych, porównywalna z ścią w grupie placebo. Badanie HEAAL Badanie HEAAL (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan Badanie oceny punktu końcowego niewydolności serca dla losartanu antagonisty angiotensyny II) było kontrolowanym klinicznym badaniem przeprowadzonym na całym świecie u 3834 pacjentów z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA), w wieku od 18 do 98 lat, którzy nie tolerowali leczenia inhibitorem ACE. Pacjenci byli losowo przydzieleni do grupy otrzymującej losartan w dawce 50 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej 150 mg losartanu raz na dobę, na bazie konwencjonalnej terapii z wyłączeniem inhibitorów ACE. Pacjentów obserwowano przez ponad 4 lat (mediana 4,7 roku).głównym punktem końcowym badania był złożony punkt końcowy wszystkich przyczyn zgonu lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Wyniki wykazały, że leczenie 150 mg losartanu (828 przypadków) w porównaniu z 50 mg losartanu (889 zdarzeń) spowodowało o 10,1% zmniejszenie ryzyka (p = 0,027 95% przedział ufności 0.82-0.99) w grupie pacjentów osiągających pierwotny złożony punkt końcowy. Było to zależne głównie od zmniejszenia ści hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Stosowanie losartanu w dawce 150 mg zmniejsza ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca o 13,5% w stosunku do leczenia dawką 50 mg losartanu (p = 0,025, 95% przedział ufności 0.76-0.98).Odsetek przyczyn zgonów nie różnił się istotnie między grupami. Niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia i były częstsze w grupie stosującej 150 mg niż w grupie stosującej 50 mg, ale te działania niepożądane nie prowadziły do przerwania leczenia znacząco bardziej w grupie leczonej dawką150 mg. Badania ELITE I i ELITE II 17

W badaniu ELITE trwającym ponad 48 tygodni, z udziałem 722 pacjentów z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA) nie stwierdzono różnic między pacjentami leczonymi losartanem, a pacjentami otrzymującymi kaptopryl w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim były utrzymujące się zaburzenia czynności nerek. Obserwacja uzyskana w badaniu ELITE I, że losartan w porównaniu z kaptoprylem zmniejsza ryzyko zgonu, nie została potwierdzona w późniejszym badaniu ELITE II, opisanym poniżej. W badaniu ELITE II losartan podawany w dawce 50 mg raz na dobę (dawka początkowa 12,5 mg, zwiększana do 25 mg, a następnie 50 mg raz na dobę) porównano z kaptoprylem podawanym w dawce 50 mg 3 razy na dobę (dawka początkowa 12,5 mg, zwiększana do 25 mg, a następnie 50 mg 3 razy na dobę). Pierwszorzędowym punktem końcowym tego prospektywnego badania była śmiertelność ze wszystkich przyczyn. W badaniu tym 3152 pacjentów z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA) obserwowano przez prawie 2 lata (średnio 1,5 roku), aby określić, czy losartan wykazuje przewagę nad kaptoprylem w zmniejszaniu śmiertelności ze wszystkich przyczyn. Pierwszorzędowy punkt końcowy nie wykazał żadnej istotnej statystycznie różnicy między losartanem p a kaptoprylem w zmniejszaniu śmiertelności ze wszystkich przyczyn. W obu badaniach klinicznych z lekiem porównawczym (nie placebo) pacjenci z niewydolnością serca lepiej tolerowali losartan niż kaptopryl, co oceniano na podstawie istotnie mniejszej ści przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych i istotnie mniejszej ści występowania kaszlu. Zaobserwowano niewielkie zwiększenie wskaźnika śmiertelności w badaniu ELITE II w małej podgrupie (22% wszystkich pacjentów z niewydolnością serca), stosującej betaadrenolityki w momencie rozpoczęcia badania. Populacja pediatryczna Nadciśnienie tętnicze u dzieci Działanie przeciwnadciśnieniowe losartanu potwierdzono w badaniu klinicznym, obejmującym 177 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 6 do 16 roku życia, o masie ciała > 20 kg i współczynnikiem filtracji kłębuszkowej > 30 ml/ min/ 1,73 m 2. Pacjenci o masie ciała > 20 kg do < 50 kg otrzymywali 2,5 mg, 25 mg lub 50 mg losartanu na dobę, a pacjenci o masie ciała > 50 kg otrzymywali 5 mg, 50 mg lub 100 mg losartanu na dobę. Po upływie trzech tygodni, w wyniku stosowania losartanu jeden raz na dobę uzyskano obniżenie ciśnienia tętniczego, zależne od zastosowanej dawki. Ogólnie, stwierdzono spadek ciśnienia tętniczego uzależniony od zastosowanej dawki. Związek między reakcją na leczenie a zastosowaną dawką był bardzo wyraźny w grupie, w której stosowano małą dawkę w porównaniu z grupą stosującą średnią dawkę ( I okres: -6,2 mmhg w porównaniu do -11,65 mmhg), ale ulegał osłabieniu po porównaniu grupy, stosującej średnią dawkę z grupą stosującą dużą dawkę (I okres: -11,65 w porównaniu do -12,21 mmhg). Najmniejsza badana dawka 2,5 mg i 5 mg, odpowiadająca średniej dawce dobowej 0,07 mg/kg nie wydawała się zapewniać stałego, skutecznego działania przeciwnadciśnieniowego. 18

Wyniki te zostały potwierdzone w trakcie II okresu badania, w którym pacjenci po upływie trzech tygodni leczenia, w sposób randomizowany zostali przydzieleni do grupy otrzymującej losartanu lub placebo. Różnica w zwiększeniu ciśnienia tętniczego w porównaniu do grupy placebo była największa w grupie, w której stosowano średnią dawkę (6,70 mmhg w przypadku średniej dawki, w porównaniu do 5,38 mmhg dla dużej dawki). Zwiększenie wartości ciśnienia rozkurczowego było identyczne dla obu grup, w przypadku pacjentów otrzymujących placebo oraz w grupie nadal stosującej losartan w najmniejszej dawce, co ponownie sugeruje, że najmniejsza dawka w każdej z grup nie ma istotnego działania obniżającego ciśnienie tętnicze. Nie badano długoterminowego wpływu losartanu na wzrost, dojrzewanie oraz rozwój ogólny. Nie potwierdzono również długoterminowego wpływu terapii przeciwnadciśnieniowej losartanem w okresie dzieciństwa na zmniejszenie wskaźników chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. U dzieci z nadciśnieniem tętniczym (N = 60) i prawidłowym ciśnieniem tętniczym (N = 246) z białkomoczem, oceniano wpływ na białkomocz w 12-tygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo i z aktywną kontrolą (amlodypina). Białkomocz zdefiniowano jako stosunek białko / kreatynina w moczu 0,3. Pacjenci z nadciśnieniem (w wieku od 6 do 18 lat) zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej losartan (n = 30) lub otrzymującej amlodypinę (n = 30). Pacjenci z prawidłowym ciśnieniem tętniczym (w wieku od 1 do 18 lat) zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej losartan (n = 122) lub placebo (n = 124). Losartan podawano w dawkach 0,7 mg / kg do 1,4 mg / kg (w maksymalnej dawce 100 mg na dzień). Amlodypinę podawano w dawkach 0,05 mg / kg do 0,2 mg / kg (w dawce maksymalnie 5 mg na dobę). Ogólnie, u pacjentów otrzymujących losartan po 12 tygodniach leczenia odnotowano statystycznie istotne zmniejszenie, w stosunku do wartości wyjściowych, białkomoczu o 36% w porównaniu do 1% zwiększenia w grupie stosującej placebo / amlodypinę (p 0,001). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym otrzymujących losartan doszło do zmniejszenia białkomoczu, w stosunku do wartości wyjściowych, o -41,5% (95% CI: -29,9, -51,1), w porównaniu do jego zwiększenia o 2,4% (95% CI: -22,2, 14,1) w grupie stosującej amlodypinę. Obniżenie zarówno skurczowego jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego było większe w grupie stosującej losartanu (-5.5/-3.8 mmhg) niż w grupie leczonej amlodypiną (- 0.1 / +0.8 mm Hg). U dzieci z prawidłowym ciśnieniem obserwowano niewielkie obniżenie ciśnienia tętniczego w grupie stosującej losartan (-3.7/-3.4 mm Hg) w porównaniu do grupy stosujacej placebo. Nie zaobserwowano znaczącej korelacji pomiędzy obniżeniem ciśnienia krwi i białkomoczem. Stwierdzono jednak, że jest możliwe, że obniżenie ciśnienia tętniczego jest odpowiedzialne, w części, za zmniejszenie białkomoczu w grupie leczonej losartanem. Długoterminowy wpływ zmniejszenia białkomoczu u dzieci nie był badany. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Losartan p dobrze się wchłania po podaniu doustnym i podlega metabolizmowi pierwszego przejścia z wytworzeniem czynnego metabolitu kwasu karboksylowego i innych nieczynnych metabolitów. Biodostępność układowa losartanu wynosi około 33%. 19

Maksymalne stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu obserwuje się odpowiednio po 1 godzinie i po 3-4 godzinach. Dystrybucja Losartan i jego czynny metabolit wiążą się w 99% z białkami osocza, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji wynosi 34 litry. Metabolizm Około 14% losartanu podanego dożylnie lub doustnie ulega przekształceniu do czynnego metabolitu. Po doustnym i dożylnym podaniu losartanu znakowanego 14 C radioaktywność krążącego osocza zależy głównie od losartanu i jego czynnego metabolitu. U około 1% badanych osób obserwowano minimalne przekształcanie losartanu do czynnego metabolitu. Poza czynnymi metabolitami wytwarzane są metabolity nieaktywne. Wydalanie Klirens osoczowy losartanu i jego czynnego metabolitu wynosi odpowiednio około 600 ml/min i 50 ml/min. Klirens nerkowy losartanu i jego czynnego metabolitu wynosi odpowiednio około 74 ml/min i 26 ml/min. W przypadku doustnego podawania losartanu około 4% podanej dawki wydala się w postaci niezmienionej z moczem, a około 6% wydala się z moczem w postaci czynnego metabolitu. Farmakokinetyka losartanu i jego czynnego metabolitu ma charakter liniowy dla doustnych dawek losartanu do 200 mg. Po podaniu doustnym stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu zmniejszają się w sposób wielowykładniczy z końcowym okresem półtrwania wynoszącym odpowiednio około 2 godziny i 6-9 godzin. Podczas podawania raz na dobę dawki 100 mg ani losartan, ani jego czynny metabolit nie ulegają istotnej kumulacji w osoczu. W wydalaniu losartanu i jego metabolitów znaczenie ma zarówno wydalanie z żółcią, jak i z moczem. Po podaniu doustnym/dożylnym losartanu znakowanego 14 C u ludzi, około 35%/43% radioaktywności wykrywa się w moczu, a 58%/50% w kale. Charakterystyka grup pacjentów U pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu nie różnią się istotnie od stężeń stwierdzanych u młodych pacjentów z nadciśnieniem. U kobiet z nadciśnieniem stężenia losartanu w osoczu były nawet dwukrotnie większe niż u mężczyzn z nadciśnieniem, natomiast stężenia czynnego metabolitu w osoczu u mężczyzn i u kobiet nie różniły się. U pacjentów z łagodną do umiarkowanej poalkoholową marskością wątroby stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu po podaniu doustnym były odpowiednio 5 razy i 1,7 raza większe niż u młodych ochotników płci męskiej (patrz punkt 4.2 i 4.4). 20

Stężenia losartanu w osoczu nie ulegają zmianie u pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż 10 ml/min. U pacjentów dializowanych wartość AUC losartanu jest około dwukrotnie większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Stężenie czynnego metabolitu w osoczu nie ulega zmianie ani u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ani u pacjentów hemodializowanych. Losartan ani jego czynny metabolit nie są usuwane z organizmu przez hemodializę. Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży Farmakokinetyka losartanu badana była u 50 dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym w wieku > 1 miesiąca do < 16 lat, po upływie jednego dnia, po doustnym zażyciu od 0,54 do 0,77 mg/ kg mc. losartanu (dawki średnie). Na podstawie uzyskanych wyników wykazano, że we wszystkich grupach czynny metabolit wytwarzany jest z losartanu. Na podstawie uzyskanych wyników wykazano bardzo zbliżone parametry farmakokinetyczne losartanu po doustnym zażyciu u niemowląt i dzieci w fazie nauki chodzenia, dzieci w wieku przedszkolnym, dzieci w wieku szkolnym oraz dzieci w okresie dojrzewania. Parametry farmakokinetyczne metabolitu w większym stopniu różniły się między grupami wiekowymi. Porównując dzieci w wieku przedszkolnym z dziećmi w okresie dojrzewania, różnice te stawały się statystycznie istotne. Stosunkowo duże było narażenie w grupie niemowląt i małych dzieci. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne uzyskane z konwencjonalnych badań farmakologii ogólnej, genotoksyczności i karcynogenności nie wskazują na żadne szczególne zagrożenie dla ludzi. W badaniach toksyczności dawek wielokrotnych podanie losartanu powodowało zmniejszenie wartości parametrów dotyczących krwinek czerwonych (erytrocyty, hemoglobina, hematokryt), zwiększenie stężenia azotu mocznikowego w surowicy i czasami zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, zmniejszenie masy serca (bez zmian histologicznych) i zmiany w przewodzie pokarmowym (zmiany w błonie śluzowej, wrzody, nadżerki, krwawienia). Wykazano, że losartan, podobnie jak inne substancje działające bezpośrednio na układ renina-angiotensyna, wywiera niepożądane działanie na późny rozwój płodu, prowadząc do śmierci płodu i wad rozwojowych. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Skrobia żelowana, kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian 21

Otoczka: Opadry white 20A58900 o składzie: Hypromeloza Hydroksypropyloceluloza Tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Po pierwszym otwarciu butelki: 100 dni. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: 7, 10, 14, 21, 28, 30, 38, 56, 60, 84, 90, 98, 99 i 100 tabletek powlekanych. Butelka z HDPE z zakrętką z PP w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: 500 i 1000 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Brak specjalnych wymagań. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint Priest Francja 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 21097, 21098, 21099, 21100 22

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 25/03/2013 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO Marzec 2013 23