INSTYTUT FARMAKOLOGII

Zakład fizjologii INSTYTUT FARMAKOLOGII POLSKA AKADEMIA NAUK R APORT 2011

SPIS TREŚCI Część ogólna 5 Kierownictwo Instytutu 7 Rada Naukowa Instytutu (2011 2014) 9 Z historii Instytutu 13 Dział Wydawnictw 17 Dział Informacji i Dokumentacji Naukowej 19 Studium Doktoranckie 21 Archiwum Instytutu Farmakologii PAN 22 Lokalna Komisja Etyczna ds. Doświadczeń nad Zwierzętami 23 Fundacja im. J.J. Supniewskich 24 Część szczegółowa 25 Zakład Badań Nowych Leków 26 Zakład Biochemii Mózgu 32 Zakład Chemii Leków 37 Zakład Farmakokinetyki i Metabolizmu Leków 45 Zakład Farmakologii 50 Zakład Farmakologii Bólu 66 Zakład Fitochemii 70 Ogród Roślin Leczniczych 72 Zakład Fizjologii 73 Zakład Neurobiologii 78 Zakład Neurochemii 87 Zakład Neuroendokrynologii Doświadczalnej 91 Zakład Neurofarmakologii Molekularnej 97 Zakład Neuropsychofarmakologii 102

Publikacje 107 Spis prac naukowych 108 Granty 148 Udział w organizacji imprez naukowych 151 Nowe członkostwa z wyboru w komitetech redakcyjnych czasopism naukowych o zasięgu światowym, radach naukowych oraz komitetach naukowych 155 Działalność dydaktyczna 156 Prezentacje wyników badań na kongresach 164 Wykłady i referaty wygłoszone za granicą na zaproszenie instytucji naukowych 168 Popularyzacja wiedzy 169 Współpraca z zagranicą 173 Kadra naukowa 183

Część ogólna

Kierownictwo Instytutu DYREKTOR Prof. dr hab. Krzysztof Wędzony Z-CA DYREKTORA DS. NAUKOWYCH Prof. dr hab. Władysław Lasoń Z-CA DYREKTORA DS. OGÓLNYCH Prof. dr hab. Irena Nalepa GŁÓWNY KSIĘGOWY Mgr Teresa Sabat ZAKŁADY I PRACOWNIE INSTYTUTU Zakład Badań Nowych Leków (kierownik prof. dr hab. Piotr Popik) Zakład Biochemii Mózgu (kierownik prof. dr hab. Irena Nalepa) Zakład Chemii Leków (kierownik dr hab. Andrzej Bojarski, prof. IF PAN) Zakład Farmakokinetyki i Metabolizmu Leków (kierownik prof. dr hab. Władysława A. Daniel) Zakład Farmakologii (kierownik prof. dr hab. Krzysztof Wędzony) Pracownia Farmakologii Behawioralnej (kierownik dr hab. Mariusz Papp, prof. IF PAN) Pracownia Farmakologii Biochemicznej (kierownik prof. dr hab. Marta Dziedzicka-Wasylewska) Pracownia Farmakologii i Biostruktury Mózgu (kierownik prof. dr hab. Krzysztof Wędzony) Pracownia Farmakologii Uzależnień (kierownik prof. dr hab. Małgorzata Filip) Zakład Farmakologii Bólu (kierownik prof. dr hab. Barbara Przewłocka) 7

Zakład Fitochemii (kierownik prof. dr hab. Wanda Kisiel) Ogród Roślin Leczniczych (kierownik mgr Eleonora Binek) Zakład Fizjologii (kierownik prof. dr hab. Grzegorz Hess) Zakład Neurobiologii (kierownik prof. dr hab. Andrzej Pilc) Pracownia Neurobiologii Pierwiastków Śladowych (kierownik prof. dr hab. Gabriel Nowak) Zakład Neurochemii (kierownik prof. dr hab. Lucyna Antkiewicz-Michaluk) Zakład Neuroendokrynologii Doświadczalnej (kierownik prof. dr hab. Władysław Lasoń) Pracownia Immunoendokrynologii (kierownik prof. dr hab. Bogusława Budziszewska) Zakład Neurofarmakologii Molekularnej (kierownik prof. dr hab. Ryszard Przewłocki) Zakład Neuro- i Psychofarmakologii (kierownik prof. dr hab. Krystyna Ossowska) 8

Rada Naukowa Instytutu (2011 2014) PRZEWODNICZĄCY Prof. dr hab. Edmund Przegaliński członek rzeczywisty PAN, członek czynny PAU, emerytowany profesor IF PAN w Krakowie Z-CY PRZEWODNICZĄCEGO Prof. dr hab. Jerzy Vetulani członek korespondent PAN, członek czynny PAU, emerytowany profesor IF PAN w Krakowie Prof. dr hab. Jerzy Łazarewicz kierownik Zakładu Neurochemii w Instytucie Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego PAN w Warszawie SEKRETARZ Prof. dr hab. Krystyna Ossowska kierownik Zakładu Neuro- i Psychofarmakologii IF PAN w Krakowie CZŁONKOWIE Prof. dr hab. Jan Albrecht członek korespondent PAN, członek korespondent PAU, kierownik Zakładu Neurotoksykologii Instytutu Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego PAN w Warszawie Prof. dr hab. Lucyna Antkiewicz-Michaluk kierownik Zakładu Neurochemii IF PAN w Krakowie Dr hab. Agnieszka Basta-Kaim, prof. IF PAN adiunkt w Zakładzie Neuroendokrynologii Doświadczalnej, kierownik Studiów Doktoranckich IF PAN w Krakowie Dr hab. Andrzej Bojarski, prof. IF PAN kierownik Zakładu Chemii Leków IF PAN w Krakowie 9

Prof. dr hab. Jan Braszko kierownik Zakładu Farmakologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku Prof. dr hab. Bogusława Budziszewska kierownik Pracowni Immunoendokrynologii w Zakładzie Neuroendokrynologii Doświadczalnej IF PAN w Krakowie, profesor na Wydziale Farmaceutycznym UJ CM w Krakowie Prof. dr hab. Stanisław J. Czuczwar kierownik Katedry i Zakładu Patofizjologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie, kierownik Zakładu Fizjopatologii w Instytucie Medycyny Wsi w Lublinie Prof. dr hab. Władysława A. Daniel kierownik Zakładu Farmakokinetyki i Metabolizmu Leków IF PAN w Krakowie Dr hab. Dominika Dudek specjalista psychiatra, Katedra Psychiatrii Wydziału Lekarskiego UJ CM w Krakowie Prof. dr hab. Józef Dulak kierownik Zakładu Biotechnologii Medycznej na Wydziale Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii UJ CM w Krakowie Prof. dr hab. Marta Dziedzicka-Wasylewska kierownik Pracowni Farmakologii Biochemicznej w Zakładzie Farmakologii IF PAN w Krakowie, profesor na Wydziale Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii UJ w Krakowie Prof. dr hab. Małgorzata Filip kierownik Pracowni Farmakologii Uzależnień w Zakładzie Farmakologii IF PAN w Krakowie, profesor na Wydziale Farmaceutycznym UJ CM w Krakowie Dr hab. Krystyna Gołembiowska adiunkt w Zakładzie Farmakologii IF PAN w Krakowie Prof. dr hab. Grzegorz Hess kierownik Zakładu Fizjologii IF PAN w Krakowie, profesor na Wydziale Biologii i Nauk o Ziemi UJ w Krakowie Prof. dr hab. Wanda Kisiel kierownik Zakładu Fitochemii IF PAN w Krakowie Prof. dr hab. Aleksander Koj członek rzeczywisty PAN, członek czynny PAU, emerytowany profesor Wydziału Biotechnologii UJ w Krakowie Prof. dr hab. Małgorzata Kossut kierownik Pracowni Neuroplastyczności w Zakładzie Neurobiologii Molekularnej i Komórkowej Instytutu Biologii Doświadczalnej im. M. Nenckiego PAN w Warszawie Prof. dr hab. Wojciech Kostowski członek korespondent PAN, członek czynny PAU, przewodniczący Wydziału Nauk Medycznych PAN, kierownik Zakładu Fizjologii i Farmakologii Układu Nerwowego w Instytucie Psychiatrii i Neurologii w Warszawie 10

Prof. dr hab. Władysław Lasoń kierownik Zakładu Neuroendokrynologii Doświadczalnej IF PAN w Krakowie Prof. dr hab. Andrzej W. Lipkowski dyrektor Instytutu Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego PAN w Warszawie, kierownik Zakładu Biotechnologii Instytutu Chemii Przemysłowej im. prof. I. Mościckiego w Warszawie Prof. dr hab. Irena Nalepa kierownik Zakładu Biochemii Mózgu IF PAN w Krakowie, z-ca dyrektora IF PAN ds. Ogólnych Prof. dr hab. Gabriel Nowak kierownik Pracowni Neurobiologii Pierwiastków Śladowych przy Zakładzie Neurobiologii IF PAN w Krakowie, profesor na Wydziale Farmaceutycznym UJ CM w Krakowie Prof. dr hab. Jerzy Z. Nowak kierownik Zakładu Farmakologii i Katedry Farmakologii Klinicznej UM w Łodzi, kierownik Zespołu Transdukcji Sygnału Centrum Biologii Medycznej PAN w Łodzi Prof. dr hab. Wiesław Pawlik prezes Zarządu Głównego Polskiego Towarzystwa Fizjologicznego, profesor na Wydziale Lekarskim, Katedra Fizjologii UJ CM w Krakowie Prof. dr hab. Maciej Pawłowski pełnomocnik Rektora UJ ds. Ogólnych, kierownik Katedry Chemii Farmaceutycznej CM UJ w Krakowie Prof. dr hab. Andrzej Pilc członek korespondent PAU, kierownik Zakładu Neurobiologii IF PAN w Krakowie, profesor na Wydziale Ochrony Zdrowia UJ CM w Krakowie Prof. dr hab. Adam Płaźnik zastępca dyrektora ds. naukowych oraz kierownik Zakładu Neurochemii w Instytucie Psychiatrii i Neurologii w Warszawie Prof. dr hab. Tadeusz Popiela kierownik Pracowni Radiologicznej I Katedry Chirurgii Ogólnej UJ CM, profesor w Klinice Chirurgii Gastroenterologicznej UJ CM Prof. dr hab. Piotr Popik kierownik Zakładu Badań Nowych Leków IF PAN w Krakowie, profesor na Wydziale Nauk o Zdrowiu UJ CM w Krakowie Prof. dr hab. Barbara Przewłocka kierownik Zakładu Farmakologii Bólu IF PAN Prof. dr hab. Ryszard Przewłocki członek korespondent PAU, kierownik Zakładu Neurofarmakologii Molekularnej IF PAN w Krakowie, profesor w Instytucie Psychologii Stosowanej UJ w Krakowie Prof. dr hab. Włodzimierz Ptak członek rzeczywisty PAN, członek czynny PAU, emerytowany profesor UJ CM w Krakowie 11

Prof.dr hab.n.med. Jerzy Samochowiec specjalista psychiatra, kierownik Katedry i Kliniki Psychiatrii PAM w Szczecinie, konsultant województwa zachodniopomorskiego ds. psychiatrii Prof. dr hab. Marek Sanak kierownik Zakładu Biologii Molekularnej II Katedry Chorób Wewnętrznych UJ CM w Krakowie Prof. dr hab. Jolanta Skangiel-Kramska kierownik Laboratorium Molekularnych Podstaw Plastyczności Mózgu w Instytucie Biologii Doświadczalnej im. M. Nenckiego PAN w Warszawie Prof. dr hab. Maria Śmiałowska profesor w Zakładzie Neurobiologii IF PAN w Krakowie Prof. dr hab. Waldemar Turski profesor w Instytucie Medycyny Wsi w Lublinie, profesor w Katedrze Farmakologii AM w Lublinie Prof. dr hab. Krzysztof Wędzony dyrektor IF PAN, kierownik Zakładu Farmakologii, kierownik Pracowni Farmakologii i Biostruktury Mózgu w Zakładzie Farmakologii IF PAN w Krakowie Prof. dr hab. Marek Zembala członek korespondent PAN, członek czynny PAU, kierownik Katedry Immunologii Klinicznej i Transplantologii Polsko- Amerykańskiego Instytutu Pediatrii UJ CM w Krakowie PRZEDSTAWICIELE ADIUNKTÓW I ASYSTENTÓW ZATRUDNIONYCH W IF PAN Dr Danuta Jantas Dr Bernadeta Szewczyk Dr Grzegorz Kreiner PRZEDSTAWICIEL DOKTORANTÓW Mgr Magdalena Sikora 12

Z historii Instytutu Instytut Farmakologii PAN (do 1974 r. Zakład Farmakologii PAN) powstał w 1954 roku dzięki wcześniejszym staraniom prof. Janusza Supniewskiego, pierwszego dyrektora placówki. Działalność naukowa i organizacyjna kolejnych dyrektorów prof. Józefa Hano (1964 1977), prof. Jerzego Maja (1977 1993), prof. Edmunda Przegalińskiego (1993 2006) i prof. Krzysztofa Wędzonego (od 1.01.2007 r.) przyczyniła się do znaczących osiągnięć naukowych placówki. Instytut zajmuje czołowe miejsce na liście polskich i zagranicznych ośrodków badawczych w dziedzinie biologii medycznej, a w 2002 roku uzyskał status Centrum Doskonałości Neuropsychopharmacology in Search for New Perpectives to Respond to the Demands of Emerging European Society. W początkowym okresie (lata pięćdziesiąte i sześćdziesiąte ubiegłego stulecia) badania prowadzone w Zakładzie Farmakologii (od 1974 r. Instytucie Farmakologii) dotyczyły aktywności biologicznej nowych związków chemicznych i substancji izolowanych z materiału roślinnego o spodziewanym działaniu naczyniowym, nasercowym, przeciwbakteryjnym, przeciwnowotworowym, a także przeciwcukrzycowym. W drugiej połowie lat sześćdziesiątych zapoczątkowano w Instytucie badania z dziedziny neuropsychofarmakologii. Badano mechanizm działania rozmaitych mózgowych neuroprzekaźników, ich rolę w procesach fizjologicznych i patologicznych ośrodkowego układu nerwowego, mechanizm działania leków psychotropowych, szczególnie leków przeciwdepresyjnych, fizjologiczną funkcję neuropeptydów w zjawisku bólu, w drgawkach i powstawaniu uzależnień lekowych. Badania w tym zakresie obecnie są kontynuowane z użyciem rozmaitych metod behawioralnych, neurochemicznych, elektrofizjologicznych oraz technik biologii molekularnej i uzupełniane odpowiednimi badaniami farmakokinetycznymi leków psychotropowych. Inne kierunki badawcze rozwijane w Instytucie Farmakologii obejmują syntezę nowych struktur chemicznych o potencjalnym działaniu terapeutycznym, określanie zależności pomiędzy strukturą chemiczną ksenobiotyku a działaniem biologicznym oraz izolację substancji czynnych biologicznie z materiału roślinnego i ustalanie ich struktury chemicznej. Lata siedemdziesiąte i kolejne dekady XX wieku to okres stałego zwiększania liczby zatrudnionych (obecnie 233 osób w przeliczeniu na pełne etaty) oraz liczby Zakładów i Pracowni. Gwałtowny wzrost zainteresowania neuropsychofarmakologią na świecie wpłynął na poszerzenie zakresu badań i wprowadzanie coraz nowocześniejszych metod badawczych. Tym działaniom sprzyjało ukończenie w 1976 roku budowy no- 13

wej, obszernej siedziby przy ul. Smętnej 12. Obecnie Instytut składa się z 13 Zakładów i 6 Pracowni 4 w Zakładzie Farmakologii, 1 w Zakładzie Neurobiologii i 1 w Zakładzie Neuroendokrynologii Doświadczalnej. Ponadto funkcjonujący w Zakładzie Fitochemii Ogród Roślin Leczniczych dostarcza materiału do badań fitochemicznych prowadzonych przez pracowników tego Zakładu. W 1970 roku przy ówczesnym Zakładzie Farmakologii PAN powstało studium doktoranckie, które funkcjonowało do roku 1997. W tym okresie ukończyło je 38 osób. Studium doktoranckie, finansowane ze środków własnych placówki, reaktywowano w 2003 roku; obecnie liczy ono 17 osób. W 1971 roku Instytut uzyskał prawo do nadawania stopnia naukowego doktora nauk medycznych oraz doktora nauk przyrodniczych. Obecnie placówka ma prawo nadawania stopni naukowych doktora oraz, od 1994 roku, doktora habilitowanego nauk medycznych w dziedzinie biologii medycznej. W ciągu 57-letniej działalności placówki 28 pracowników Instytutu uzyskało tytuł naukowy profesora, 49 stopień naukowy doktora habilitowanego, w tym 21 osób na podstawie przewodów habilitacyjnych przeprowadzonych w Instytucie, oraz 185 stopień naukowy doktora, w tym 155 osób na podstawie przewodów doktorskich przeprowadzonych w Instytucie. W 1991 roku Komitet Badań Naukowych wprowadził system grantowy finansowania projektów badawczych. Pracownicy Instytutu uczestniczyli we wszystkich dotychczas przeprowadzonych konkursach grantowych od I do XL, zdobywając łącznie 166 grantów. Od 2011 roku granty przyznaje Narodowe Centrum Nauki. W I konkursie pracownikom Instytutu przyznano 2 granty zwykłe oraz 3 realizowane przez osoby nieposiadające stopnia naukowego doktora. Ponadto pracownicy Instytutu uzyskali 2 granty zamawiane KBN i Ministerstwa Nauki i Szkolnictwa Wyższego, 4 granty Fundacji na Rzecz Rozwoju Polskiej Farmacji i Medycyny (POLPHARMA), 3 granty KBN Polsko-Niemieckie Projekty Zamawiane w Dziedzinie Nauk Neurologicznych, 1 grant NCBiN ERA-NET NEURON, 1 grant NCBiR Lider, 1 grant HOMING PLUS Fundacji na rzecz Nauki Polskiej. Obok grantów finansowanych przez budżet państwa lub odpowiednie fundacje krajowe pracownicy Instytutu prowadzili badania finansowane przez Unię Europejską (8 grantów), Fundusz im. M. Skłodowskiej-Curie (2 granty), DFG (1 grant) oraz Niemieckie Ministerstwo Edukacji i Nauki (1 grant). W okresie od 1988 do 2003 roku Instytut posiadał akredytację NIH (National Institute of Health USA) dotyczącą badań na zwierzętach laboratoryjnych. Instytut prowadził i nadal prowadzi wieloletnią współpracę naukową z placówkami zagranicznymi m.in. w Niemczech, Danii, Holandii, Włoszech, Stanach Zjednoczonych, Francji, Szwecji, Rosji i na Węgrzech. Współpraca ta zaowocowała wieloma wspólnymi publikacjami naukowymi i znaczną wymianą osobową. Wymiana osobowa z zagranicą w latach 1986 2011 obejmowała 91 wyjazdów długoterminowych (powyżej 3 miesięcy), 646 wyjazdów krótkoterminowych oraz 1042 wyjazdów na konferencje zagraniczne i zjazdy. W tym okresie Instytut odwiedziło 583 gości zagranicznych. 14

Od wielu lat Instytut współpracuje z krajowym i zagranicznym przemysłem farmaceutycznym. Współpraca ta obejmuje badania naukowe i naukowo-usługowe leków oryginalnych i odtwarzanych, konsultacje naukowe i szkolenie pracowników przemysłu z dziedziny farmakologii. W latach 1974 1978 w ramach Instytutu funkcjonował Zespół Naukowo-Przemysłowy, finansowany częściowo przez Krakowskie Zakłady Farmaceutyczne Polfa. Od 1954 roku najpierw Zakład, a potem Instytut Farmakologii PAN wydawał czasopismo pt. Pharmacological Reports (poprzednio Polish Journal of Pharmacology ) o współczynniku oddziaływania (impact factor) IF = 2.5. Od 1984 roku Instytut organizuje Szkoły Zimowe poświęcone upowszechnianiu wiedzy o najnowszych osiągnięciach i kierunkach rozwoju neuropsychofarmakologii na świecie. Obok pracowników Instytutu uczestnikami Szkół są pracownicy współpracujących z Instytutem placówek oraz innych ośrodków naukowych np. wyższych uczelni, instytutów resortowych itp. Dotychczas zorganizowano 28 Szkół Zimowych. Ponadto Instytut organizuje od 1991 roku jednodniowe minisympozja dla pracowników (3 5 wykładów), poświęcone zagadnieniom z dziedziny neuropsychofarmakologii, które znajdują się w centrum zainteresowania nauki światowej. Wykładowcami są pracownicy Instytutu lub zaproszeni specjaliści z innych ośrodków badawczych. Materiały z minisympozjów są publikowane w czasopiśmie Pharmacological Reports. Dotychczas odbyło się 31 minisympozjów. W tym samym roku (1991) wprowadzono nową formę zebrań naukowych wykłady monograficzne z zakresu neurobiologii, neuropsychofarmakologii, neuroendokrynologii i neurochemii. Wykładają pracownicy Instytutu; wykłady w formie broszurowej są publikowane przez Dział Wydawnictw Instytutu. Dotychczas opublikowano 82 wykłady. W latach 1954 2011 pracownicy Instytutu opublikowali 6247 prac, w tym oryginalnych 3134, w większości w renomowanych, międzynarodowych czasopismach, oraz uzyskali 21 patentów. Pracownicy Instytutu za osiągnięcia naukowe w zakresie neuropsychofarmakologii otrzymali szereg liczących się nagród: 3 Międzynarodowe Nagrody Fundacji Anna Monika 2 Nagrody Prezesa Rady Ministrów za wybitne osiągnięcia naukowe 4 Nagrody im. J. Śniadeckiego Wydziału Nauk Medycznych PAN 11 Nagród Sekretarza Naukowego PAN 12 Nagród Wydziału Nauk Medycznych PAN 4 Nagrody Kopernikowskie Miasta Krakowa i PAU 5 Nagród Wydziału Lekarskiego im. T. Browicza PAU 3 Nagrody Prezesa Rady Ministrów za wyróżniające się prace doktorskie 1 Nagrodę oraz wyróżnienie Fundacji im. A. Baczko 1 Nagrodę Ministra Edukacji Narodowej 1 Nagrodę im. J. Konorskiego 15

1 stypendium L Oréal Polska dla Kobiet i Nauki przy wsparciu Polskiego Komitetu ds. UNESCO 16 stypendiów Fundacji Nauki Polskiej dla młodych pracowników naukowych 1 stypendium Fundacji na rzecz Nauki Polskiej Program HOMING PLUS 1 stypendium Narodowego Centrum Badań i Rozwoju LIDER. 16

Dział Wydawnictw Kierownik: Beata Kreiner Elżbieta Dziedzicka Czasopismo Pharmacological Reports Od 1954 roku w Instytucie wydawano czasopismo Dissertationes Pharmaceuticae kwartalnik drukowany głównie w języku polskim. W 1966 roku tytuł zmodyfikowano na Dissertationes Pharmaceuticae et Pharmacologicae, przechodząc równocześnie na dwumiesięczny cykl wydawniczy. Od 1968 roku czasopismo publikowane jest wyłącznie w języku angielskim. Kolejnych zmian tytułu, z zachowaniem dwumiesięcznego cyklu wydawniczego oraz obowiązującego języka angielskiego, dokonano: w 1973 roku na Polish Journal of Pharmacology and Pharmacy, w 1993 na Polish Journal of Pharmacology ; ostatniej zmiany tytułu dokonano w 2005 roku na Pharmacological Reports. Obecnie czasopismo, które ukazuje się w nakładzie około 1100 egzemplarzy rocznie, publikuje prace oryginalne, przeglądowe, a także streszczenia z kongresów i sympozjów naukowych. W 2011 roku opublikowano streszczenia z Europejskiej Konferencji dotyczącej opioidów (Kraków, 13-15.04.2011 r.), z XX Dni Neuropsychofarmakologicznych (Ustroń- -Jaszowiec 22-25.05.2011 r.) oraz Konferencji Neurochemicznej 2011, Dni Neurochemii Genetyczne i molekularne mechanizmy chorób neurologicznych. Postępy w diagnozie i leczeniu (Warszawa, 20 21.10.2011 r.). Prace publikowane w czasopiśmie są referowane w Biological Abstracts (BIOSIS), Chemical Abstracts, Excerpta Medica (EMBASE), International Pharmaceutical Abstracts (IPA), Polish Medical Bibliography GBL, Index Medicus (MEDLINE), Index Copernicus, Biotechnology Abstracts oraz Scopus. Czasopismo znajduje się na liście Journal Citation Reports. Obecny impact factor dla Pharmacological Reports wynosi 2.5. Czasopismo ma stronę internetową http://www.if-pan.krakow.pl/pjp. Skład Redakcji Władysław Lasoń redaktor naczelny Grażyna Skuza z-ca redaktora naczelnego Beata Kreiner sekretarz redakcji Redaktorzy: Jacek Bojarski, Stefan Chłopicki, Władysława Daniel, Małgorzata Filip, Jolanta Jaworek, Irena Nalepa, Barbara Przewłocka. 17

Inne wydawnictwa Skrypty z materiałami z kolejnych Szkół Zimowych wydawane od roku 1984 dotychczas ukazało się 28 skryptów w nakładzie 200 300 egzemplarzy. 18

Dział Informacji i Dokumentacji Naukowej Kierownik: mgr Medard Kafel mgr Jolanta Szczepanik st. dokumentalista mgr Beata Czajkowska dokumentalista Maria Szymoniak pomoc biblioteczna Biblioteka Instytutu Farmakologii Polskiej Akademii Nauk powstała w 1954 roku. W 2004 roku nastąpiła modernizacja pomieszczeń bibliotecznych oraz ich wyposażenia. Obecnie to nowoczesny kompleks pomieszczeń z Czytelnią Główną, Działem Informacji Naukowej, wypożyczalnią oraz magazynem o łącznej powierzchni 180,65 m 2 Księgozbiór liczy 9550 woluminów oraz 605 tytułów czasopism. Profil zbiorów związany jest z farmakologią, farmakologią molekularną, neuropsychofarmakologią, neurobiologią, a także biochemią, fizjologią, endokrynologią, immunologią, chemią leków oraz fitochemią. W 2010 roku Biblioteka rozpoczęła prenumeratę czasopism w wersji elektronicznej. Dział Informacji Naukowej i Dokumentacji umożliwia dostęp do następujących baz danych: Lex Omega pełna wersja Systemu Informacji Prawnej, zawierająca dokumenty z zakresu ustawodawstwa, orzecznictwa i piśmiennictwa prawniczego Medline (PubMed) baza zawierająca pozycje piśmiennictwa poświęcone zagadnieniom niezwiązanym bezpośrednio z naukami biomedycznymi, ale pochodzące z czasopism indeksowanych przez MEDLINE. Science Direct umożliwia dostęp do elektronicznych wersji czasopism wydawnictwa Elsevier z zakresu nauk biologicznych, medycznych i innych. Licencja obejmuje około 1700 głównie anglojęzycznych czasopism bieżących o zasięgu chronologicznym sięgającym 1995 roku SpringerLink umożliwia dostęp do około 140 głównie anglojęzycznych, pełnotekstowych czasopism wydawnictwa Springer, z rocznikami sięgającymi co najmniej 1997 roku. Baza ma charakter interdyscyplinarny i obejmuje m.in.: nauki techniczne, ekonomiczne, biologiczne, informatyczne oraz ochronę środowiska Web of Knowledge 3 bazy abstraktowo-bibliometryczne, tzw. indeksy cytowań: Science Citation Index Expanded, Social Science Citation Index oraz Art&Humanities Citation Index, a także dodatkowe bazy Conference Proceedings Citation Index oraz Journal Citation Report. Indeks cytowań Web of Science to powszechnie wy- 19

korzystywane źródło informacji o piśmiennictwie naukowym, a także uniwersalne narzędzie do oceny dorobku naukowego danej osoby Wiley zapewnia dostęp online do około 170 tytułów wydawnictwa John Wiley & Sons z zakresu medycyny i nauk pokrewnych, tj. biologii, chemii, fizyki, biotechnologii, a także innych dziedzin nauki i techniki (są to tytuły bieżące z rocznikami archiwalnymi sięgającymi zazwyczaj 1996 roku). Oprócz wersji elektronicznych czasopism prenumerowanych przez Instytut w roku bieżącym Biblioteka udostępnia również książki, prace doktorskie i habilitacyjne oraz prace wygłoszone przez pracowników na konferencjach, sympozjach itp. Materiały biblioteczne są udostępniane z księgozbioru podręcznego Czytelni i ze zbiorów magazynowych, a także sprowadzane z innych bibliotek w ramach wypożyczeń międzybibliotecznych. Pracownicy Działu Informacji Naukowej prowadzą działalność informacyjną, w ramach której: informują o zbiorach Biblioteki i zasadach ich udostępniania służą pomocą w posługiwaniu się spisami bibliograficznymi oraz katalogami w wersji tradycyjnej i elektronicznej realizują indywidualne kwerendy tematyczne udzielają informacji bibliograficznej pomagają w tworzeniu tematycznych zestawień bibliograficznych na podstawie różnych źródeł informacji służą pomocą przy przeszukiwaniu baz danych dostępnych w Bibliotece oraz bezpłatnych baz danych dostępnych online wskazują źródła informacji oraz realizują zamówienia materiałów bibliotecznych w bibliotekach krajowych i zagranicznych. 20

Studium Doktoranckie Kierownik: dr hab. Agnieszka Basta-Kaim, prof. IF PAN W 2011 roku Studium Doktoranckie Instytutu Farmakologii PAN kontynuowało swoją działalność finansowaną ze środków Instytutu Farmakologii. Obecnie na studiach doktoranckich IF PAN oraz w ramach interdyscyplinarnych studiów doktoranckich Mol-Med kształci się łącznie 37 doktorantów w dziedzinie nauk medycznych (dyscyplina biologia medyczna, specjalność neuropsychofarmakologia). Słuchacze Studium IF PAN brali udział w zebraniach poniedziałkowych oraz wykładach zaproszonych gości zarówno w Instytucie Farmakologii, jak i poza nim. Byli także słuchaczami XXVIII Zimowej Szkoły organizowanej przez prof. dr. hab. Martę Dziedzicką-Wasylewską Zaawansowane metody badania mózgu, która odbyła się 15 18 lutego 2011 roku w Krakowie. Ze środków Studium finansowano udział 1 osoby wyłonionej w ramach konkursu na najlepsze doniesienie zjazdowe podczas XX Dni Neuropsychofarmakologicznych w Ustroniu-Jaszowcu (23-25 maja 2011 r.). We wrześniu 2011 roku przeprowadzono nabór na studia doktoranckie IF PAN i przyjęto 7 osób. W tym też roku 1 osoba otwarła przewód doktorski, a 3 uzyskały tytuł doktora. Instytut Farmakologii zgodnie z umową partnerską z Instytutem Katalizy i Fizykochemii Powierzchni PAN, Wydziałem Chemii UJ i Wydziałem Lekarskim UJ CM, w ramach funduszy uzyskanych z Programu Operacyjnego Kapitał Ludzki, a współfinansowanych przez Unię Europejską, przeprowadził dwa konkursy na tematy prac doktorskich wśród samodzielnych pracowników naukowych, a następnie rekrutację na Interdyscyplinarne Studia Doktoranckie Nauki molekularne dla medycyny. Przyjęto 10 osób, których opiekunami głównymi są autorzy prac konkursowych, a badania planowane w tych projektach zgodnie z ideą studiów doktoranckich prowadzone są nie tylko w IF PAN, ale co najmniej w dwóch z wymienionych jednostek partnerskich. Równocześnie kolejnych 7 osób pod opieką opiekunów pomocniczych samodzielnych pracowników naukowych IF PAN i doktorantów innych jednostek partnerskich prowadzi część swoich badań w naszym Instytucie. Doktoranci pierwszego roku studiów Mol-Med uczestniczyli wspólnie ze słuchaczami Studium IF PAN w zajęciach ze statystyki, które były prowadzone w Instytucie Katalizy i Fizykochemii Powierzchni PAN. 21

Archiwum Instytutu Farmakologii PAN dr Anna Krzemińska Archiwum funkcjonuje w strukturze organizacyjnej Instytutu od 2006 roku, obecnie jako samodzielne stanowisko pracy ds. Archiwum. Gromadzi dokumentację powstającą w wyniku statutowej działalności Instytutu, jak również spuścizny wybitnych naukowców związanych z Instytutem. W Archiwum znajduje się dokumentacja Zakładu i Instytutu Farmakologii od 1954 roku. Zasoby Archiwum liczą obecnie 90,15 mb dokumentacji. W bieżącym roku przejęto 2,60 mb dokumentacji, na które składa się dokumentacja administracyjna oraz dokumentacja badań naukowych przekazana przez Zakład Chemii Leków. W ramach działań promujących Instytut przygotowano prezentację multimedialną fotoreportaż ze Szkoły Zimowej (dostępna online). Kontynuowano współpracę z Urzędem Miasta Krakowa w ramach projektu stworzenia tras naukowych Krakowa, przeprowadzając w tym celu kwerendę w archiwach zewnętrznych na temat historii obiektów, w których obecnie mieści się IF PAN. Archiwum uczestniczyło w Międzynarodowym Dniu Archiwów (9 czerwca), organizując spotkanie, podczas którego zaprezentowano nowe normatywy kancelaryjno- -archiwalne i dyskutowano na ich temat, a także zaprezentowano monografię Studium Doktoranckiego IF PAN Historia studiów doktoranckich w Zakładzie i Instytucie Farmakologii PAN w Krakowie w dokumentach archiwalnych. Na marginesie jubileuszu 1970-2010 która ukazała się na początku 2011 roku. Obecnie rozpoczynają się prace nad przygotowaniem podręcznika dotyczącego powstającej w IF PAN dokumentacji badań naukowych. Dr Anna Krzemińska prowadziła cykl szkoleń dla jednostek samorządu terytorialnego na temat przepisów kancelaryjno-archiwalnych. Ponadto uczestniczyła, reprezentując Archiwum IF PAN, w konferencjach i seminariach krajowych i międzynarodowych (Warszawa, Przemyśl, Poznań, Toruń, Humenne Słowacja, Balatonfüred Węgry). Prezentowała następujące tematy: Czy w dokumentacji instytutu naukowo-badawczego można doszukać się aspektów wielokulturowości?, Udostępnianie dokumentacji w świetle prawa autorskiego, Standaryzacja gromadzenia i archiwizacji dokumentacji badań naukowych. Na marginesie publikacji ICA pt. Management and Preservation of Scientific Records and Data, Gromadzenie i archiwizacja dokumentacji badań naukowych. 22

Lokalna Komisja Etyczna ds. Doświadczeń nad Zwierzętami (z siedzibą w Instytucie Farmakologii PAN w Krakowie) Przewodnicząca: prof. dr hab. Lucyna Antkiewicz-Michaluk W Instytucie Farmakologii PAN w Krakowie działa II Lokalna Komisja Etyczna ds. Doświadczeń na Zwierzętach (LKE), powołana przez Krajową Komisję Etyczną (KKE) w 2000 roku (na podstawie art. 28 ust. 4 Dz.U. nr 111 poz. 724) i działająca obecnie w oparciu o Ustawę o doświadczeniach na zwierzętach z 21 stycznia 2005 roku. LKE opiniuje projekty badawcze oraz wydaje zezwolenia na prowadzenie eksperymentów z użyciem zwierząt w następujących placówkach badawczych: Instytut Farmakologii PAN w Krakowie Państwowy Instytut Zootechniki w Balicach Instytut Ichtiologii i Gospodarki Rybackiej PAN w Gołyszu Instytut Fizyki Jądrowej PAN w Krakowie Wydział Leśny Uniwersytet Rolniczy w Krakowie Instytut Biotechnologii Surowic i Szczepionek BIOMED S.A. w Krakowie Instytut Badawczo-Produkcyjny UNIGEN w Krakowie Instytut American Heart of Poland w Zabrzu W skład Komisji wchodzą pracownicy naukowi Instytutu Farmakologii PAN (prof. dr hab. Krystyna Ossowska, dr Adam Roman) oraz Instytutu Zootechniki, a także dwóch przedstawicieli instytucji pozarządowych członków Towarzystwa Opieki nad Zwierzętami. 23

Fundacja im. J.J. Supniewskich W 1985 roku została utworzona i zarejestrowana Fundacja im. J.J. Supniewskich, której początkowy majątek stanowił testamentarny zapis zmarłej doc. dr Jadwigi Supniewskiej 1 000 000 zł. Kwota ta była zasilana jednorazowymi lub systematycznymi dotacjami krajowego przemysłu farmaceutycznego lub zagranicznych firm farmaceutycznych współpracujących z Instytutem. Zarząd Fundacji tworzą członkowie Dyrekcji Instytutu. Przewodniczącym zarządu Fundacji jest obecnie prof. Krzysztof Wędzony. Początkowo statut Fundacji przewidywał, że z jej środków mogą być przyznawane nagrody dla młodych, wyróżniających się pracowników Instytutu. Nagrody te według osobnego regulaminu przyznaje Zarząd Fundacji na podstawie opinii Rady Naukowej Instytutu. W latach 1986 2011 przyznano ogółem 34 nagrody (L. Antkiewicz-Michaluk, R. Przewłocki, W. Lasoń, E. Mogilnicka, K. Wędzony, A. Pilc, M. Papp, A. Czyrak, W. Daniel, M. Śmiałowska, M. Dziedzicka-Wasylewska, P. Popik, I. Nalepa, A. Stojakowska, M. Bijak, M. Kubera, K. Ossowska, B. Karolewicz, M. Filip, J. Turchan, B. Budziszewska, J. Wardas, J. Wójcikowski, A. Basta-Kaim, M. Pietraszak, B. Szewczyk, M. Kajta, A. Pałucha, A. Haduch, J. Wierońska, E. Kozela, J. Mika, M. Kot, M. Korostyński). W 1991 roku dokonano zmian w statucie Fundacji i obecnie jej środki mogą być przeznaczane, obok przyznawania corocznych nagród, również na wspomaganie młodych, wyróżniających się pracowników Instytutu poprzez częściowe finansowanie prowadzonych przez nich badań naukowych, częściowe finansowanie wyjazdów zagranicznych w celach badawczych, konsultacji, czynnego udziału w kongresach, sympozjach itp. 24

Część szczegółowa 25

Zakład Badań Nowych Leków Kierownik: prof. dr hab. Piotr Popik Pracownicy naukowi dr Katarzyna Fijał dr Tomasz Kos dr Agnieszka Nikiforuk dr Rafał Ryguła dr Magdalena Sowa-Kućma dr Małgorzata Wróbel Osoba zatrudniona w grancie DeMeTer mgr Dominik Rafa Administracja grantu Prokog mgr Agnieszka Miler mgr Jakub Gluza Pracownik inżynieryjno-techniczny Lucyna Socha Osoby zatrudnione w grancie Prokog mgr Helena Pluta mgr Agnieszka Potasiewicz Najważniejsze osiągnięcie badawcze w 2011 roku Modelowanie zaburzeń poznawczych typu wnioskowania przechodniego (Transitive Inference TI) u szczurów Test Transitive Inference (TI) definiuje się poprzez zdolność do odpowiedzi na pytania w rodzaju: czy śliwka jest mniejsza od arbuza? u osoby, która wie, że śliwka jest mniejsza od jabłka, a jabłko jest mniejsze od arbuza. Umiejętność odpowiedzi na podobne pytanie w przypadku nieobecności wszystkich elementów jednocześnie pojawia się u człowieka dopiero po 7. roku życia i jest zaburzona u chorych na schizofrenię. Wykazano, że fencyklidyna (PCP) zaburza wykonanie testu TI. DZIAŁALNOŚĆ STATUTOWA Prokognitywne działanie inhibitora transportera glicynowego Receptor NMDA odgrywa istotną rolę w regulacji procesów poznawczych. Jego aktywacja jest zależna od obecności koagonisty, jakim jest glicyna. Stężenie glicyny 26

w bezpośrednim sąsiedztwie receptora NMDA jest kontrolowane poprzez transporter glicynowy typu 1 (GlyT1). Związki będące inhibitorami GlyT1 wzbudzają ostatnio duże zainteresowanie z uwagi na ich potencjalne prokognitywne działanie. Badania prowadzono w celu określenia wpływu inhibitora GlyT1, związku SSR- 504734, na elastyczność poznawczą ocenianą w teście przełączania uwagi (attentional set-shifting task ASST) u szczurów. Ten przedkliniczny test jest odpowiednikiem stosowanego u ludzi testu do oceny funkcjonowania kory przedczołowej, tj. testu intra/ extradimensional set-shifting. Najistotniejszy element testu ASST to etap zwany pomiędzywymiarowym przełączeniem uwagi (extradimensional set-shifting ED). Etap ten stanowi wskaźnik elastyczności poznawczej, a sprawność jego wykonania zależy od prawidłowego funkcjonowania przyśrodkowej części kory przedczołowej. Uzyskane wyniki wykazały, że SSR-504734, podany w dawkach 3 i 10 mg/kg, w sposób znamienny zmniejszał liczbę prób wymaganych do uzyskania kryterium w fazie ED. Prokognitywne działanie SSR-504734 było blokowane poprzez antagonistę miejsca glicynowego receptora NMDA, związek L-687,414, podany w dawce niewywołującej zaburzenia odpowiedzi zwierząt w teście ASST. Dane te wskazują, że zwiększenie stężenia glicyny przez blokadę jej wychwytu zwrotnego może nasilać elastyczność poznawczą poprzez aktywację miejsca glicynowego receptora NMDA. Sugeruje to, że inhibitory GlyT1 mogą usprawniać złożone funkcje poznawcze związane z korą przedczołową. Badania prowadzono dzięki umowie z firmą Abbott oraz projekty DeMeTer (POIG.01.01.02-12-004/09-00) i ProKog (UDA-POIG.01.03.01-12-063/09-00) współfinansowane przez Unię Europejską w ramach Europejskiego Funduszu Społecznego (EFRD). Przeciwdepresyjne i przeciwlękowe efekty podań agonisty receptorów 5-HT6 Badania przedkliniczne wskazują na receptory 5-HT6 jako potencjalny cel farmakoterapii depresji i lęku. Dotychczas uzyskane dane są niejednoznaczne, gdyż sugerują, że zarówno antagoniści, jak i agoniści tego podtypu receptorów mogą wywoływać działanie przeciwlękowe oraz przeciwdepresyjne. Badania prowadzono w celu oceny skuteczności dohipokampalnych (i.hp.) podań agonisty receptorów 5-HT6, związku EMD 386088, w standardowych testach przedklinicznych służących do wykrywania przeciwlękowego i przeciwdepresyjnego działania. EMD 386088 (10 i 20 μg, i.hp.) skracał czas bezruchu w teście wymuszonego pływania u szczurów. Przeciwdepresyjne działanie związku było odwracane przez dootrzewnowe podanie SB-399885, selektywnego antagonisty receptorów 5-HT6. EMD 386088 wykazywał także działanie przeciwlękowe, wyrażone poprzez zwiększenie liczby karanych prób picia wody w teście Vogla oraz zwiększenie liczby wejść na otwarte ramiona podniesionego labiryntu krzyżowego. Badany agonista receptorów 5-HT6 nie wpływał na aktywność eksploracyjną oraz koordynację ruchową szczurów, oceniane odpowiednio w testach wolnego pola i pręta obrotowego (rota rod). 27

Uzyskane wyniki sugerują, że aktywacja receptorów 5-HT6 może prowadzić do efektów przeciwlękowych i przeciwdepresyjnych. Publikacja wsparta środkami statutowymi Instytutu. Modelowanie zaburzeń poznawczych typu wnioskowania przechodniego (Transitive Inference - TI) u szczurów Elastyczność poznawczą w teście wnioskowania przechodniego (Transitive Inference TI) definiuje się poprzez zdolność do odpowiedzi na pytania w rodzaju: czy śliwka jest mniejsza od arbuza? u osoby, która jedynie wie, że śliwka jest mniejsza od jabłka, a jabłko jest mniejsze od arbuza. Według niektórych badaczy umiejętność odpowiedzi na podobne pytanie w przypadku nieobecności wszystkich elementów jednocześnie pojawia się u człowieka dopiero po 7. roku życia i jest zaburzona u chorych na schizofrenię. Niektóre objawy schizofrenii mogą być modelowane farmakologicznie m.in. przez podanie antagonisty receptora NMDA związku fencyklidyny (PCP). Opisane badania prowadzono w celu stwierdzenia, czy podanie PCP zaburzy również i ten wymiar poznawczy. Podczas treningów szczurom prezentowano pary miseczek z nagrodą pokarmową (np. A = pachnącą cytryną i B = pachnącą miętą). Wśród 4 par prezentowano hierarchicznie zorganizowaną serię bodźców: A+B-, B+C-, C+D-,D+E-, gdzie + oznacza bodziec nagradzany, a bodziec nienagradzany. W fazie treningów zwierzęta poprawnie wybierały ten zapach z danej pary, który był zawsze nagradzany, np. bodziec A w parze AB oraz bodziec B w parze BC. Najważniejszy test procedury polega na prezentacji pary BD (a więc takiej, która nigdy nie była dotąd prezentowana), zawierającej elementy nagradzane w zależności od kontekstu, tj. drugiego zapachu. Tak więc wnioskowanie przechodnie (TI) polega na preferencji bodźca B w stosunku do D w teście końcowym. Zwierzęta kontrolne poprawnie (choć nie idealnie) wybierały miseczkę zawierającą zapach B. Subchroniczne podawanie PCP, (2,5 mg/kg przez 5 dni) upośledzało natomiast zdolność wnioskowania przechodniego u uprzednio wytrenowanych zwierząt. Efekt ten obserwowano do 3 dni po ostatniej dawce PCP, po 10 dniach opisany efekt zanikał. Wyniki wskazują, że subchroniczne podania PCP modelują niektóre aspekty zaburzeń poznawczych charakterystyczne dla schizofrenii. Publikacja wsparta środkami statutowymi Instytutu oraz środkami projektu ProKog (UDA-POIG.01.03.01-12-063/09-00) współfinansowanego przez Unię Europejską w ramach Europejskiego Funduszu Społecznego (EFRD). Rola układu opioidowego w nagradzających właściwościach alkoholu etylowego u myszy Narkotykopodobne właściwości alkoholu etylowego nie są łatwe do wykazania u zwierząt laboratoryjnych, a rola układu opioidowego w uzależniających właściwościach tej substancji pozostaje kontrowersyjna. W przeprowadzonych badaniach u myszy C57BL/6J reakcję warunkowej preferencji miejsca (WPM) wykazano dla 2 g/kg etanolu podanego dootrzewnowo, bezpośrednio przed każdym z czterech 6-minutowych 28

warunkowań. Podanie antagonisty receptorów opioidowych, naloksonu, hamowało zarówno nabywanie reakcji WPM, jak i jej ekspresję u myszy w dawce niewykazującej równocześnie działania awersyjnego (1 mg/kg). Dane te wskazują na specyficzny udział receptorów opioidowych w nagradzającym działaniu etanolu. Publikacja wsparta środkami statutowymi Instytutu. GRANTY Grant HOMING PLUS 2/2010 Fundacji na rzecz Nauki Polskiej The Pessimistic Rat; a Search for the New Cognitive Biomarkers of Depressive Disorder Okres realizacji: 01.07.2011 30.06.2013 Kierownik grantu: dr Rafał Ryguła Po zaprojektowaniu i zaprogramowaniu protokołów eksperymentalnych zakończono część pilotażową projektu. Pierwsze grupy zwierząt przebadano w testach interpretacji bodźca niejednoznacznego oraz wrażliwości na informację zwrotną. W wyniku konkursu wyłoniono 2 studentów, których prace magisterskie będą wykonywane w ramach projektu. Realizacja zadań badawczych trwa. GRANTY POIG Grant ProKog Antagoniści receptora 5-HT6: Nowoczesne leki przeciwpsychotyczne o dodatkowym działaniu prokognitywnym Nr UDA-POIG.01.03.01-12-063/09-02 Działanie: 1.3 Poddziałanie: 1.3.1 Kierownik grantu: prof. dr hab. Piotr Popik Zadanie 1: Wstępne badania behawioralne Kierownik zadania: dr Tomasz Kos Cel zadania to badanie potencjalnych efektów przeciwpsychotycznych, prokognitywnych oraz potencjalnie niepożądanych nowych ligandów receptorów serotoninowych typu 6 w prostych testach przesiewowych: hiperaktywności lokomotorycznej wywołanej podaniem PCP, rozpoznania nowego obiektu oraz aktywności spontanicznej (sedacja). W ciągu roku ustalono warunki eksperymentalne oraz zbadano różne leki referencyjne 29

(sertindol, klozapina, olanzapina, kwetiapina i haloperidol), co pozwoliło na opracowanie szablonu, według którego będzie możliwa wstępna selekcja nowych związków o korzystnym profilu terapeutycznym, określenie dla nich dawek działających w ww. testach i wybór kandydatów do zaawansowanych badań behawioralnych realizowanych w zadaniu 9. tego grantu. 30 Zadanie 2: Zaawansowane badania behawioralne Kierownik zadania: dr Agnieszka Nikiforuk Kontynuowano badania zachowań odzwierciedlających objawy negatywne oraz dysfunkcje poznawcze w zwierzęcych modelach schizofrenii. Przeprowadzane testy obejmowały między innymi badanie: a) interakcji społecznych, b) pamięci operacyjnej (test hole-board oraz T-maze), c) sprawność przełączania uwagi (test attentional set-shifting task) oraz d) procesów bramkowania sensory-motorycznego (test prepulse inhibition). Stosując modele oparte na podaniu antagonistów receptora NMDA, uzyskano deficyty odpowiedzi szczurów w ww. testach. Następnie rozpoczęto określanie skuteczności standardowych leków przeciwpsychotycznych (np. sertindol, klozapina) oraz substancji narzędziowych (tj. antagonistów receptora 5-HT6) w normalizowaniu tych zaburzeń. Grant POIG DeMeTer Depresja mechanizmy terapia Nr POIG.01.01.02-12-004/09 Działanie: 1.1 Poddziałanie: 1.1.2 Kierownik grantu: prof. dr hab. Krzysztof Wędzony Zadanie główne: Modelowanie depresji strategia poznawania jej etiologii Zadanie 1.3: Badanie wpływu czynników wywołujących symptomatologię depresyjną (stres unieruchomienia, stan zapalny oraz czynniki wiodące do parkinsonizmu) na zachowania depresyjne i kognitywne Kierownik zadania: dr Agnieszka Nikiforuk Badania prowadzono w celu określenia wpływu endotoksyny bakteryjnej (LPS, lipopolisacharyd) oraz stresu unieruchomienia na funkcje poznawcze zwierząt. Zastosowano modele oparte na jednokrotnym podaniu wybranej dawki LPS i/lub procedurze stresu unieruchomienia (1 godzina dziennie przez 7 kolejnych dni) u szczurów szczepu Sprague-Dawley. Testy behawioralne przeprowadzano pomiędzy 6 a 72 godziną od momentu podania LPS i/lub pomiędzy 14 a 21 dniem od zakończenia procedury stresowej.

Określono między innymi wpływ wybranego schematu podań LPS na sprawność pamięci epizodycznej ocenianej w teście wolnego pola oraz teście rozpoznawania nowego obiektu (novel object recognition task). Uzyskano także wywołany stresem unieruchomienia deficyt odpowiedzi w teście przełączania uwagi (attentional set-shifting task). 31

Zakład Biochemii Mózgu Kierownik: prof. dr hab. Irena Nalepa Pracownicy naukowi prof. dr hab. Jerzy Vetulani dr Grzegorz Kreiner dr Adam Roman dr Agnieszka Zelek-Molik Pracownicy inżynieryjno-techniczni mgr Adam Bielawski mgr Marta Kowalska Pomoc laboratoryjna Marta Stypuła Doktoranci mgr Piotr Chmielarz mgr Justyna Kuśmierczyk Osoby zatrudnione w grancie DeMeTer mgr Monika Bagińska mgr Ewa Klimek mgr Katarzyna Rafa-Zabłocka Najważniejsze osiągnięcie badawcze w 2011 roku Wykazanie selektywnych zmian w ekspresji białek G w mózgu szczurów preferujących miejsce morfinowe, które sugerują, że obniżenie G(i/o) i podwyższenie ekspresji G(s) mrna w jądrze półleżącym przegrody jest powiązane z nabyciem zdolności do asocjowania kontekstu środowiska z pozyskaniem morfiny. DZIAŁALNOŚĆ STATUTOWA Badanie udziału białek G w procesie konsolidacji pamięci lęku Zbadano wpływ warunkowego strachu (fear conditioning FCS) na ekspresję mrna podjednostek G(alfa) w wybranych strukturach mózgu myszy C57BL/6J oraz porównano profile zmian w mrna indukowanych przepowiadającymi bodźcami warunkowymi: kontekstem (klatka) oraz dźwiękiem (80 db, 3 khz x 30 s), kojarzonych przez zwierzę z bezwarunkowym bodźcem awersyjnym (elektrowstrząs w łapy 0,7 ma x 2 s). Czas reakcji zamierania (freezing) mierzono bezpośrednio po ekspozycji na bodźce warunkowe (24 h po treningu FCS). Ekspresję mrna mierzono 1 godzinę i 24 godziny od zakończenia treningu FCS oraz po 1 godzinie od przywołania pamięci lęku bodź- 32

cami warunkowymi za pomocą techniki RT-qPCR z sondami TaqMan. W hipokampie przypomnienie kontekstem zwiększało stężenie mrna dla G(11) i G(12) odpowiednio o 78% i 89% vs SHAMctx. W przypadku G(11) efekt był indukowany samym treningiem i utrzymywał się 24 godziny po FCS. Stężenie G(s) mrna przeciwnie było zmniejszone zarówno 24 godziny po FCS (50% vs SHAM), jak i po przypomnieniu lęku dźwiękiem (42% vs SHAMcs). W korze przedczołowej pamięci lęku przywołanej kontekstem towarzyszył spadek G(o1), G(i1), G(i2) mrna (23%, 33%, 31% vs SHAMctx) oraz G(s) i G(11) (22% vs SHAMctx). W jądrach migdałowatych pamięć lęku indukowana kontekstem lub bodźcem dźwiękowym spowodowała obniżenie ekspresji odpowiednio G(o1) i G(i1) (54% vs SHAMcs); ponadto dźwięk zwiększał stężenie G(11) mrna. Podsumowując: konsolidacji pamięci lęku towarzyszą zależne od struktury mózgu zmiany w ekspresji mrna różnych białek G. Większość zmian dotyczyła G(alfa) związanych z camp, niemniej jednak przywołanie pamięci lęku kontekstem wywołało nasilenie ekspresji G(11) mrna w hipokampie i podobny efekt był indukowany w jądrach migdałowatych w wyniku prezentacji bodźca dźwiękowego. Badanie wpływu ECS i wybranych leków przeciwdepresyjnych na aktywność makrofagów Zbadano wpływ oddzielnego i łącznego podawania fluoksetyny (10 mg/kg, i.p.) i rysperydonu (0,1 mg/kg) na aktywność makrofagów otrzewnowych i opłucnowych u szczurów poddanych testowi Porsolta. Leki podawano dootrzewnowo trzykrotnie: 24, 5 i 1 godzinę przed wykonaniem testu Porsolta. Komórki pobierano 2 godziny po ostatnim podaniu, po czym oceniano wybrane parametry ich aktywności in vitro w warunkach podstawowych i po stymulacji lipopolisacharydem. Wykazano, że fluoksetyna i rysperydon podawane oddzielnie nie miały wpływu na aktywność zwierząt w teście Porsolta, natomiast łączne podawanie tych leków wywoływało działanie przeciwdepresyjne. Fluoksetyna istotnie wpływała na immunoregulacyjną aktywność makrofagów, nasilając tendencję przeciwzapalną w układzie odpornościowym. Takie działanie było obserwowane zarówno w makrofagach otrzewnowych, jak i opłucnowych, nieeksponowanych na bezpośrednie działanie leków. Łączne podawanie fluoksetyny i rysperydonu wywoływało wprawdzie efekt przeciwdepresyjny, nie powodowało jednak dalszego nasilenia immunoregulacyjnej aktywności makrofagów. Wyniki te wskazują, że działanie fluoksetyny jest wystarczające do wywołania przeciwzapalnej tendencji w układzie odpornościowym oraz sugerują pewną dysocjację efektu przeciwdepresyjnego ocenianego testem Porsolta i zmian aktywności makrofagów. Zbadano także wpływ liczby zabiegów elektrowstrząsowych (ECS) i upływu czasu po ostatnim zabiegu na aktywność makrofagów u szczurów. Zwierzęta otrzymywały 1, 6 lub 12 sesji ECS. Makrofagi były pobierane 1, 5 i 10 dni po ostatnim zabiegu. W tych punktach czasowych oceniano czas bezruchu w teście Porsolta. Wstępna analiza wyników wskazuje na zanikanie efektu przeciwdepresyjnego w 5. i 10. dniu po ostatnim zabiegu. Natomiast indukowane przez ECS niewielkie zmiany w aktywności makrofagów nieznacznie nasilały się wraz z liczbą zabiegów i upływem czasu po zakończeniu ECS. 33

GRANTY POIG Grant DeMeTer Depresja mechanizmy terapia Nr POIG.01.01.02-12-004/09 Działanie: 1.1 Poddziałanie: 1.1.2 Kierownik grantu: prof. dr hab. Krzysztof Wędzony Zadanie główne: Modelowanie depresji strategia poznawania jej etiologii Zadanie 1.2: Badanie interakcji układu noradrenergicznego i glukokortykoidowego w nowym modelu genetycznym i ocena jego przydatności jako modelu depresji u myszy Kierownik zadania: dr Grzegorz Kreiner Kontynuowano hodowlę myszy transgenicznych z selektywną ablacją receptora GR w układzie noradrenergicznym (GRDBHCre). Przeprowadzono serię testów behawioralnych z wykorzystaniem zakupionego oprogramowania EthoVision. Wykazano, że samice mutanty GRDBHCre charakteryzują zachowania prodepresyjne w teście zawieszenia za ogon (TST) i lękowe w teście Light-Dark Box (LDB). Zmian takich nie obserwowano u samców, co więcej, wykazywały one w tych testach oporność na efekty procedury chronicznego stresu unieruchomienia. Oznaczono ekspresję mrna czynników neurotroficznych (Bdnf, Ngf, Nt3) oraz wszystkie znane podtypy receptorów adrenergicznych w różnych strukturach mózgu u samców i samic linii GRDBHCre (analiza wyników w toku). Pobrano materiał do badań immunohistochemicznych, oznaczeń stężenia neurotransmiterów i kortykosteronu. Zadanie 1.4: Badanie interakcji szlaków sygnałowych: receptory alfa(1)-adrenergiczne stres komórkowy apoptoza w modelu chronicznego łagodnego stresu Kierownik zadania: prof. dr hab. Irena Nalepa W hipokampie szczurów poddanych 3-tygodniowej procedurze chronicznego łagodnego stresu (CMS) stwierdzono wzrost gęstości całej puli receptorów alfa(1)-adrenergicznych oraz podtypu alfa(1b) jedynie w hipokampie szczurów, które zareagowały na stres rozwinięciem anhedonii. Natomiast tylko u zwierząt, które nie reagowały na stres anhedonią, dochodziło do spadku receptorów w środkowych i brzusznych jądrach wzgórza. Analizując ekspresję mrna genów kodujących receptory alfa(1a)-, alfa(1b)- 34

i alfa(1d)-adrenergiczne w hipokampie, stwierdzono, że wśród podtypów receptora alfa(1)-adrenergicznego zmianom podlega tylko ekspresja receptora alfa(1b), która była podwyższona jedynie w grupie zwierząt reagujących na stres. Uzyskane wyniki sugerują specyficzną rolę hipokampalnego receptora alfa(1b) w CMS modelu zwierzęcej depresji. Zadanie główne: Immunoendokrynne biomarkery depresji Zadanie 4.3: Rola obwodowych makrofagów w zwierzęcych modelach depresji i efektach leków przeciwdepresyjnych Kierownik zadania: dr Adam Roman Oceniano efektywność różnych protokołów podawania lipopolisacharydu (LPS) w celu wywołania behawioru depresyjnego u myszy. Najskuteczniejsza okazała się dawka 0,7 mg/kg masy ciała podawana przez 3 kolejne dni. Badano efekty oddzielnego i łącznego stosowania LPS i chronicznego łagodnego stresu na behawior i aktywność układu odpornościowego. Łączne stosowanie tych czynników pogłębiało zaburzenia behawioralne. Podjęto próby wywołania zmian behawioralnych przez prozapalną stymulację makrofagów ex vivo oraz prześledzenia losów podanych komórek w organizmie biorców. Podanie pozaustrojowo stymulowanych makrofagów wywoływało pewne zmiany w behawiorze, które można powiązać z depresją. Aktywowane makrofagi były bardziej mobilne niż spoczynkowe i lokalizowały się na obszarach przyściennych naczyń krwionośnych mózgu. Grant ProKog Nr UDA-POIG.01.03.01-12-063/09-02 Antagoniści receptora 5-HT6: Nowoczesne leki przeciwpsychotyczne o dodatkowym działaniu prokognitywnym Kierownik grantu: prof. dr hab. Piotr Popik Zadanie 6: Funkcja in vitro: funkcjonalna aktywność nowych ligandów receptora serotoninowego 5HT(6) i dopaminowego D(2) na poziomie modulacji odpowiedzi wtórnych przekaźników in vitro Kierownik zadania: prof. dr hab. Irena Nalepa Zadanie wykonano w celu oceny aktywności funkcjonalnej nowych ligandów wyselekcjonowanych podczas realizacji Zadania 5., poprzez analizę zdolności ww. ligandów do modulowania generacji cyklicznego AMP (camp) w komórkach ze stabilną ekspresją receptora serotoninowego 5HT6 (5HT6R) oraz dopaminowego D2 (D2R). 35