CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ondansetron Arrow 4 mg tabletki powlekane Ondansetron Arrow 8 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ondansetron Arrow 4 mg tabletki powlekane. Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg ondansetronu chlorowodorku dwuwodnego, co odpowiada 4 mg ondansetronu. Substancja pomocnicza: każda tabletka zawiera 46 mg laktozy jednowodnej. Ondansetron Arrow 8 mg tabletki powlekane. Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg ondansetronu chlorowodorku dwuwodnego, co odpowiada 8 mg ondansetronu. Substancja pomocnicza: każda tabletka zawiera 92 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. Ondansetron Arrow 4 mg tabletki powlekane. Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym oznakowaniem 4 po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Ondansetron Arrow 8 mg tabletki powlekane. Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym oznakowaniem 8 po jednej stronie i linią podziału po drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na połowy. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Dorośli: Zapobieganie i hamowanie nudności oraz wymiotów wywołanych chemioterapią i radioterapią nowotworów. Zapobieganie i leczenie nudności i wymiotów okresu okołooperacyjnego (ang. PONV - Post- Operative Nausea and Vomiting). Dzieci i młodzież: Zapobieganie i hamowanie nudności oraz wymiotów wywołanych chemioterapią i radioterapią nowotworów u dzieci w wieku 6 miesięcy i starszych. Zapobieganie i leczenie nudności i wymiotów okresu okołooperacyjnego u dzieci w wieku 1 miesiąca i starszych. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podanie doustne. 1

Wymioty spowodowane chemioterapią lub radioterapią Dorośli Nasilenie działania wymiotnego terapii przeciwnowotworowej zmienia się w zależności od dawek leków oraz skojarzenia chemioterapii i radioterapii w zastosowanych schematach leczenia. Drogę podania i dawkę ondansetronu należy dobierać w sposób elastyczny w zakresie od 8 mg do 32 mg na dobę, w zależności od poniższych wskazówek. Chemioterapia i radioterapia o działaniu wymiotnym: ondansetron można podawać doodbytniczo, doustnie (w postaci tabletek lub syropu), dożylnie lub domięśniowo. U większości pacjentów otrzymujących chemioterapię lub radioterapię ondansetron w dawce 8 mg należy podać w powolnym wlewie dożylnym lub domięśniowo bezpośrednio przed leczeniem, a następnie doustnie w dawce 8 mg co 12 godzin. Doustnie: 8 mg na 1 do 2 godzin przed leczeniem, a następnie 8 mg po 12 godzinach. W celu zapobiegania nudnościom i wymiotom opóźnionym lub przedłużonym, po pierwszych 24 godzinach od rozpoczęcia terapii zaleca się kontynuowanie podawania ondansetronu doustnie przez 5 dni i doodbytnicze do 3 dni po zakończeniu cyklu terapii. Zalecana dawka doustna wynosi 8 mg dwa razy na dobę. Chemioterapia o silnym działaniu wymiotnym: pacjentom otrzymującym chemioterapię o silnym działaniu wymiotnym, np. cisplatynę w dużych dawkach, ondansetron można podawać dożylnie. Aby zapobiec opóźnionym lub przedłużonym wymiotom po pierwszych 24 godzinach, ondansetron należy podawać doustnie do 5 dni po zakończeniu cyklu leczenia przeciwnowotworowego. Zalecana dawka doustna wynosi 8 mg dwa razy na dobę. Dzieci i młodzież Nudności i wymioty wywołane przez chemioterapię u dzieci w wieku 6 miesięcy i młodzieży: dawkowanie w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych przez chemioterapię należy określić na podstawie powierzchni ciała (ang. BSA - body surface area) lub masy ciała patrz poniżej. Dawki dobowe, określone na podstawie masy ciała, są większe w porównaniu do dawek dobowych określonych na podstawie powierzchni ciała - patrz punkt 4.4 i 5.1. Brak danych z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania ondansetronu w zapobieganiu opóźnionym lub przedłużonym nudnościom i wymiotom wywołanym przez chemioterapię. Brak danych z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania ondansetronu w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych przez radioterapię u dzieci. Dawkowanie wg całkowitej powierzchni ciała (BSA) Ondansetron należy podawać bezpośrednio przed chemioterapią w pojedynczej dawce dożylnej 5 mg/m 2. Dawka dożylna nie może być większa niż 8 mg. Podawanie doustne należy rozpocząć po 12 godzinach i kontynuować do 5 dni. Patrz tabela 1 poniżej. Całkowita dawka dobowa nie może być większa niż dawka dla dorosłych, wynosząca 32 mg. Tabela1: Dawkowanie wg BSA w chemioterapii dzieci w wieku 6 miesięcy i młodzież BSA Dzień 1 a,b Dzień 2 6 b < 0,6 m 2 5 mg/m 2 iv. 2 mg (syrop lub tabletka) po 12 godzinach 2 mg (syrop lub tabletka) co 12 godzin 0,6 m 2 5 mg/m 2 iv. 4 mg (syrop lub tabletka) po 12 4 mg (syrop lub tabletka) co 12 2

godzinach godzin a: Dawka dożylna (iv.) nie może być większa niż 8 mg. b: Całkowita dawka dobowa nie może być większa niż dawka dla dorosłych, wynosząca 32 mg. Dawkowanie wg masy ciała: Dawki dobowe, określone na podstawie masy ciała, są większe w porównaniu do dawek dobowych określonych na podstawie powierzchni ciała patrz punkt 4.4 i 5.1. Ondansetron należy podawać bezpośrednio przed chemioterapią w pojedynczej dawce dożylnej 0,15 mg/kg. Dawka dożylna nie może być większa niż 8 mg. Dwie kolejne dawki dożylne można podać w 4-godzinnych odstępach. Całkowita dawka dobowa nie może być większa niż dawka dla dorosłych, wynosząca 32 mg. Podawanie doustne należy rozpocząć po 12 godzinach i kontynuować do 5 dni. Patrz tabela 2 poniżej. Tabela2: Dawkowanie wg masy ciała w chemioterapii dzieci w wieku 6 miesięcy i młodzież Masa ciała Dzień 1 a,b Dzień 2 6 b 10 kg Do 3 dawek po 0,15 mg/kg mc. w 4-godzinnych odstępach. 2 mg (syrop lub tabletka) co 12 godzin > 10 kg Do 3 dawek po 0,15 mg/kg mc. w 4-godzinnych odstępach. 4 mg (syrop lub tabletka) co 12 godzin a: Dawka dożylna (iv.) nie może być większa niż 8 mg. b: Całkowita dawka dobowa nie może być większa niż dawka dla dorosłych, wynosząca 32 mg. Pacjenci w podeszłym wieku Ondansetron jest dobrze tolerowany przez pacjentów w wieku powyżej 65 lat i nie jest konieczna zmiana dawkowania, częstości podawania ani drogi podania. Patrz również punkt Szczególne grupy pacjentów. Nudności i wymioty w okresie pooperacyjnym (PONV): Dorośli W celu zapobiegania nudnościom i wymiotom w okresie pooperacyjnym ondansetron można podawać doustnie lub we wstrzyknięciu dożylnym. Podanie doustne: 16 mg na godzinę przed znieczuleniem. Zamiennie 8 mg na godzinę przed znieczuleniem, a następnie dwie dawki po 8 mg w odstępie 8 godzin. Nudności i wymioty w okresie pooperacyjnym (PONV): Dorośli W celu zapobiegania nudnościom i wymiotom w okresie pooperacyjnym ondansetron można podawać doustnie lub we wstrzyknięciu dożylnym. Podanie doustne: 16 mg na godzinę przed znieczuleniem. Zamiennie 8 mg na godzinę przed znieczuleniem, a następnie dwie dawki po 8 mg w odstępie 8 godzin. Leczenie uporczywych nudności i wymiotów w okresie pooperacyjnym Do leczenia uporczywych nudności i wymiotów w okresie pooperacyjnym zaleca się podawanie dożylne. Dzieci i młodzież Nudności i wymioty w okresie pooperacyjnym u dzieci w wieku 1 miesiąca i młodzież: Podanie doustne: 3

nie przeprowadzono badań dotyczących doustnego podawania ondansetronu w zapobieganiu lub leczeniu nudności i wymiotów w okresie pooperacyjnym; w tym celu zaleca się powolne wstrzyknięcie dożylne. Brak jest danych na temat ondansetronu stosowanego doustnie w zapobieganiu wymiotom okresu pooperacyjnego u dzieci poniżej 2 roku życia. Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie w stosowaniu ondansetronu w zapobieganiu i leczeniu nudności i wymiotów w okresie pooperacyjnym u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone, jednak jest on dobrze tolerowany przez osoby w wieku powyżej 65 lat otrzymujące chemioterapię. Patrz również punkt Szczególne grupy pacjentów. Szczególne grupy pacjentów: Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie jest wymagana zmiana dawki dobowej, częstości podawania lub drogi podania. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby klirens ondansetronu jest istotnie zmniejszony a okres półtrwania w surowicy istotnie wydłużony. W tej grupie pacjentów nie należy stosować dawki dobowej większej niż 8 mg. Pacjenci z zaburzonym metabolizmem sparteiny/debryzochiny Okres półtrwania ondansetronu w fazie eliminacji u osób, które wolno metabolizują sparteinę i debryzochinę, nie jest zmieniony. W związku z tym wielokrotne podawanie leku u tych pacjentów będzie powodowało takie samo narażenie na produkt leczniczy jak u ogólnej populacji. Zmiana dawki dobowej lub częstości podawania nie jest wymagana. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną - ondansetron lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na inne leki będące selektywnymi antagonistami receptora 5-HT 3 (np. gramisetron, dolasetron). 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Opisywano reakcje nadwrażliwości u pacjentów, którzy wykazywali nadwrażliwość na inne leki z grupy selektywnych antagonistów receptora 5-HT 3. Ponieważ ondansetron wydłuża czas pasażu jelitowego, pacjenci z objawami podostrej niedrożności jelit powinni pozostawać pod obserwacją podczas podawania leku. U pacjentów poddanych zabiegowi usunięcia migdałków, ondansetron podawany w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom może maskować utajone krwawienie. W związku z tym, po podaniu ondansetronu pacjentów tych należy uważnie obserwować. Ze względu na niewielkie dotychczasowe doświadczenie dotyczące stosowania ondansetronu u pacjentów z chorobami serca, należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania ondansetronu i środków znieczulających pacjentom z zaburzeniami rytmu serca lub zaburzeniami przewodzenia w sercu oraz pacjentom przyjmującym leki przeciwarytmiczne lub leki betaadrenolityczne. Bardzo rzadko i głównie w przypadku dożylnego podawania ondansetronu opisywano przemijające zmiany w EKG, w tym wydłużenie odstępu QT. Należy zachować ostrożność u pacjentów 4

przyjmujących leki kardiotoksyczne lub pacjentów z zespołem wydłużonego odstępu QT w wywiadzie. Objawy ze strony układu oddechowego należy leczyć objawowo, a lekarze powinni zwrócić na nie szczególną uwagę jako zapowiadające reakcje nadwrażliwości. Dzieci i młodzież Pacjentów w wieku dziecięcym otrzymujących ondansetron z chemioterapeutykami o działaniu hepatotoksycznym, należy dokładnie obserwować w kierunku zaburzeń czynności wątroby. Nudności i wymioty wywołane przez chemioterapię: w przypadku obliczania dawki na podstawie masy ciała i podawania trzech dawek co 4 godziny, całkowita dawka dobowa będzie większa niż jedna pojedyncza dawka 5 mg/m 2, a następnie dawka doustna. Porównanie skuteczności obu powyższych schematów dawkowania nie było przedmiotem badań klinicznych. Porównanie pomiędzy badaniami wskazuje na podobną skuteczność obu schematów dawkowania (patrz punkt 5.1). Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie dowiedziono, aby ondansetron pobudzał lub hamował metabolizm innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych. Szczegółowe badania wykazały, że ondansetron nie wchodzi w interakcje z alkoholem, temazepamem, furosemidem, alfentanylem, tramadolem, morfiną, lidokainą, propofolem i tiopentalem. Ondansetron jest metabolizowany z udziałem wielu enzymów cytochromu P 450: CYP3A4, CYP2D6 i CYP1A2. Ze względu na enzymy biorące udział w metabolizmie ondansetronu, zahamowanie lub zmniejszenie aktywności jednego z nich (np. genetycznie uwarunkowany niedobór CYP2D6) jest zazwyczaj kompensowana przez inne enzymy i powinno powodować małe lub nieznaczące zmiany w ogólnym klirensie ondansetronu lub w zapotrzebowaniu na dawkę produktu. Fenytoina, karbmazepina i ryfampicyna: u pacjentów leczonych silnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak fenytoina, karbamazepina i ryfampicyna) klirens ondansetronu zwiększał się, a stężenie we krwi było zmniejszone. Tramadol: dane z małych badań wskazują, że ondansetron może osłabiać przeciwbólowe działanie tramadolu. Stosowanie ondansetronu z lekami wydłużającymi odstęp QT może powodować dodatkowe wydłużenie odstępu QT. Stosowanie ondansetronu w skojarzeniu z lekami kardiotoksycznymi (np. antracykliny) może zwiększać ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.4). 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie badano bezpieczeństwa stosowania ondansetronu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośrednie lub pośrednie szkodliwe działania dotyczące rozwoju zarodka, płodu, przebieg porodu czy rozwój około- i pourodzeniowy. Badania na zwierzętach nie zawsze odzwierciedlają reakcję na lek u ludzi, dlatego nie zaleca się stosowania ondansetronu w czasie ciąży. Laktacja Badania wykazały, że ondansetron przenika do mleka u zwierząt (patrz punkt 5.3). Dlatego zaleca się, aby matki nie karmiły piersią podczas przyjmowania ondansetronu. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn 5

Ondansetron nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane zostały wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i częstością występowania. Częstości występowania zdefiniowano następująco: bardzo często ( 1/10); często ( 1/100 do < 1/10); niezbyt często ( 1/1000 do < 1/100); rzadko ( 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane występujące bardzo często, często i niezbyt często były zazwyczaj określone na podstawie danych z badań klinicznych. Uwzględniano częstość występowania działań niepożądanych w grupie placebo. Działania niepożądane występujące rzadko i bardzo rzadko były zazwyczaj określane na podstawie spontanicznych doniesień po wprowadzeniu leku do obrotu. Poniższe częstości działań niepożądanych oszacowano na podstawie podawania standardowo zalecanych dawek ondansetronu, zgodnie ze wskazaniem i postacią farmaceutyczną. Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: natychmiastowe reakcje nadwrażliwości, czasami ciężkie, łącznie z reakcjami anafilaktycznymi. Może występować nadwrażliwość krzyżowa z pozostałymi antagonistami 5-HT 3. Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy. Niezbyt często: opisywano reakcje pozapiramidowe (takie jak napad przymusowego patrzenia z rotacją gałek/ reakcje dystoniczne) bez udowodnionych trwałych następstw klinicznych; napady drgawkowe. Rzadko: zawroty głowy podczas szybkiego podania dożylnego Zaburzenia oka Rzadko: przemijające zaburzenia widzenia (np. niewyraźne widzenie), głównie podczas szybkiego podawania dożylnego. Bardzo rzadko: przemijająca ślepota, głównie podczas podawania dożylnego. Większość opisywanych przypadków ślepoty ustępowała w ciągu 20 minut. Większość pacjentów otrzymywało chemioterapeutyki, w tym cisplatynę. Niektóre przypadki ślepoty opisywano jako ślepotę korową. Zaburzenia serca Niezbyt często: zaburzenia rytmu serca, ból w klatce piersiowej z obniżeniem lub bez obniżenia odcinka ST, bradykardia. Bardzo rzadko: opisywano przemijające zmiany w zapisie EKG, obejmujące wydłużenie odstępu QT. Zaburzenia naczyniowe Często: uczucie ciepła lub uderzenia gorąca. Niezbyt często: niedociśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: czkawka. Zaburzenia żołądka i jelit Często: wydłużenie pasażu jelitowego, zaparcia u niektórych pacjentów. 6

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: bezobjawowe zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby. Powyższe działania obserwowano często u pacjentów przyjmujących chemioterapię opartą na cisplatynie. Dzieci i młodzież Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży był porównywalny do obserwowanego u dorosłych. 4.9 Przedawkowanie Objawy Obecnie nie ma dostatecznych danych o przedawkowaniu ondansetronu, jednakże nieliczni pacjenci otrzymali dawki produktu większe od zalecanych. W większości przypadków objawy były podobne do tych, które zgłaszano u pacjentów otrzymujących zalecane dawki produktu (patrz punkt 4.8). Zgłoszone objawy obejmowały zaburzenia widzenia, ciężkie zaparcie, niedociśnienie tętnicze i epizod naczynioruchowy zależny od czynności nerwu błędnego, z przemijającym blokiem przedsionkowokomorowym drugiego stopnia. Leczenie Nie ma swoistej odtrutki dla ondansetronu, dlatego we wszystkich przypadkach podejrzenia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Nie zaleca się stosowania ipekakuany w leczeniu przedawkowania ondansetronu, ponieważ reakcja pacjentów jest mało prawdopodobna ze względu na działanie przeciwwymiotne samego ondansetronu. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwymiotne i zapobiegające nudnościom, antagoniści receptora serotoninowego (5-HT 3 ). Kod ATC: A04AA01 Ondansetron jest silnym, wysoce selektywnym antagonistą receptora 5-HT 3. Dokładny mechanizm jego działania przeciwwymiotnego i zapobiegającego nudnościom nie jest znany. Leki stosowane w chemioterapii oraz radioterapia mogą powodować uwalnianie 5-HT w jelicie cienkim, zapoczątkowując odruch wymiotny poprzez pobudzenie dośrodkowych włókien nerwu błędnego za pośrednictwem receptorów 5-HT 3. Ondansetron hamuje powstawanie tego odruchu. Pobudzenie włókien dośrodkowych nerwu błędnego może także powodować uwalnianie 5-HT w area postrema, obszarze zlokalizowanym w dnie IV komory mózgu, co może również wywoływać wymioty za pośrednictwem mechanizmu ośrodkowego. Działanie ondansetronu w przypadku nudności i wymiotów spowodowanych cytotoksyczną chemioterapią i radioterapią wynika prawdopodobnie z antagonistycznego wpływu na receptory 5-HT 3 neuronów zlokalizowanych zarówno w obwodowym, jak i ośrodkowym układzie nerwowym. Mechanizm działania leku w przypadku nudności i wymiotów w okresie pooperacyjnym nie jest znany, ale jest on prawdopodobnie taki sam jak w przypadku nudności i wymiotów wywołanych cytotoksyczną chemioterapią i radioterapią. W badaniu farmakopsychologicznym ondansetron podawany ochotnikom nie powodował działania uspokajającego. Ondansetron nie wpływa na stężenia prolaktyny w osoczu. Rola ondansetronu w hamowaniu wymiotów wywołanych przez opiaty nie została jeszcze ustalona. 7

Dzieci i młodzież Nudności i wymioty wywołane przez chemioterapię: Skuteczność ondansetronu w leczeniu wymiotów i nudności wywołanych przez chemioterapię oceniano w podwójnie zaślepionym randomizowanym badaniu z udziałem 415 pacjentów w wieku od 1 do 18 lat. W dniu podania chemioterapii, pacjenci otrzymywali dożylnie dawkę ondansetronu wynoszącą 5 mg/m 2, a następnie doustnie dawkę ondansetronu wynoszącą 4 mg po upływie 8-12 godzin lub dożylnie dawkę ondansetronu wynoszącą 0,45 mg/kg, a następnie doustnie dawkę placebo po upływie 8-12 godzin. Po chemioterapii pacjenci w obu grupach otrzymywali 4 mg ondansetronu w postaci syropu dwa razy na dobę przez 3 dni. Całkowite powstrzymanie wymiotów podczas najgorszego dnia chemioterapii uzyskano w 49% (5 mg/m 2 iv. + ondansetron 4 mg p.o.) oraz w 41% (0,45 mg/kg iv. + placebo p.o.). Po chemioterapii pacjenci w obu grupach otrzymywali 4 mg ondansetronu w syropie dwa razy na dobę przez 3 dni. Podwójnie zaślepione, randomizowane badanie kliniczne kontrolowane placebo, które objęło 438 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat, wykazało całkowite powstrzymanie wymiotów podczas najgorszego dnia chemioterapii u 73% pacjentów, przy dożylnym podawaniu ondansetronu w dawce 5 mg/m 2 łącznie z deksametazonem p.o. w dawce 2-4 mg, oraz u 71% pacjentów przy podawaniu ondansetronu w syropie w dawce 8 mg + 2-4 mg deksametazonu doustnie w dni podawania chemioterapii. Po chemioterapii pacjenci w obu grupach otrzymywali 4 mg ondansetronu w postaci syropu dwa razy na dobę przez 2 dni. Skuteczność ondansetronu w grupie 75 dzieci w wieku od 6 do 48 miesięcy badano w otwartym, nieporównawczym badaniu z jedną grupą. Wszystkie dzieci otrzymały trzy dawki ondansetronu dożylnie wynoszące 0,15 mg/kg masy ciała, podawane 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii, a następnie po czterech i ośmiu godzinach po podaniu pierwszej dawki. Całkowite powstrzymanie wymiotów uzyskano u 56% pacjentów. W innym otwartym, nieporównawczym badaniu z jedną grupą badano skuteczność jednej dożylnej dawki ondansetronu 0,15 mg/kg masy ciała, a następnie dwóch doustnych dawek 4 mg, u dzieci w wieku < 12 lat oraz 8 mg u dzieci w wieku 12 lat (całkowita liczba dzieci n=28). Całkowite powstrzymanie wymiotów uzyskano u 42% pacjentów. Zapobieganie nudnościom i wymiotom w okresie pooperacyjnym: Skuteczność pojedynczej dawki ondansetronu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom w okresie pooperacyjnym badano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z kontrolą placebo, obejmującym 670 dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy (wiek postkoncepcyjny (skorygowany) 44 tygodni, masa ciała 3 kg). Do badania włączano pacjentów poddawanych planowym zabiegom chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym i statusem ASA III. Pojedynczą dawkę ondansetronu 0,1 mg/kg podawano w ciągu pięciu minut po wywołaniu znieczulenia. Odsetek pacjentów, u których wystąpił co najmniej jeden epizod wymiotów podczas 24-godzinnego okresu oceny (ITT), był większy w przypadku pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu do pacjentów otrzymujących ondansetron (28% vs. 11%, p <0,0001). Cztery badania z podwójnie ślepą próbą kontrolowane placebo z udziałem 1469 pacjentów płci męskiej i żeńskiej (w wieku 2 do 12 lat) poddawanych znieczuleniu ogólnemu. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej pojedynczą dożylną dawkę ondansetronu (w dawce 0,1 mg/kg u dzieci o masie ciała 40 kg lub mniej, 4 mg u dzieci o masie ciała większej niż 40 kg; 735 pacjentów) lub do grupy placebo (734 pacjentów). Badany lek podawano dłużej niż przez 30 sekund bezpośrednio przed lub natychmiast po podaniu znieczulenia. Ondansetron był znacząco bardziej skuteczny w zapobieganiu nudnościom i wymiotom niż placebo. Wyniki tych badań posumowano w Tabeli 3. Tabela 3 zapobieganie i leczenie nudności i wymiotów w okresie pooperacyjnym reakcja na leczenie ponad 24 h Badanie Punkt końcowy Ondansetron % Placebo % Wartość p S3A380 CR 68 39 0,001 S3GT09 CR 61 35 0,001 S3A381 CR 53 17 0,001 8

S3GT11 Brak nudności 64 51 0,004 S3GT11 Brak wymiotów 60 47 0,004 CR= brak epizodów wymiotów, pomocy lub odstawienia leku 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym ondansetron jest biernie oraz całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego i ulega metabolizmowi pierwszego przejścia (biodostępność wynosi około 60%). Maksymalne stężenie w osoczu, wynoszące około 30 ng/ml, jest osiągane po około 1,5 godziny od podania dawki 8 mg. Dla dawek powyżej 8 mg wzrost układowej ekspozycji na ondansetron po wzroście dawki jest większy niż proporcjonalny; może to być związane z pewnym ograniczeniem metabolizmu pierwszego przejścia przy większych dawkach podawanych doustnie. Biodostępność po podaniu doustnym nieznacznie się zwiększa w obecności pokarmu, ale nie zmienia się po lekach zobojętniających kwas solny w żołądku. Badania z udziałem zdrowych ochotników w podeszłym wieku wykazały niewielki, klinicznie nieistotny, zależny od wieku wzrost biodostępności ondansetronu po podaniu doustnym (65%) oraz wydłużenie okresu półtrwania (5 godzin). Dystrybucja ondansetronu po podaniu dawki pojedynczej jest różna zależnie od płci pacjenta. Szybkość i zakres wchłaniania ondansetronu są większe u kobiet niż u mężczyzn. Zmniejszony klirens u kobiet, mniejsza pozorna objętość dystrybucji (z uwzględnieniem masy ciała) oraz większa biodostępność bezwzględna powodują większe stężenie ondansetronu w osoczu. Większe stężenia w osoczu można częściowo wyjaśnić różnicami pod względem masy ciała mężczyzn i kobiet. Nie stwierdzono, czy powyższe różnice zależne od płci były klinicznie istotne. Dystrybucja ondansetronu po podaniu doustnym, domięśniowym i dożylnym jest podobna, a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 3 godzin, zaś objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 140 l. Ekspozycja układową po podaniu ondansetronu domięśniowo i dożylnie jest równoważna. Ondansetron wiąże się białkami osocza w 70 76%. Nie ustalono bezpośredniej zależności pomiędzy stężeniem leku w osoczu a działaniem przeciwwymiotnym. Ondansetron jest usuwany z krążenia ogólnego głównie w wyniku przemian metabolicznych w wątrobie, z udziałem licznych szlaków enzymatycznych. Mniej niż 5% wchłoniętej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Brak enzymu CYP2D6 nie ma wpływu na farmakokinetykę ondansetronu. Właściwości farmakokinetyczne ondansetronu nie ulegają zmianie po podaniu wielokrotnym. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież (w wieku od 1 miesiąca do 17 lat) U dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy (n=19), poddawanych zabiegowi chirurgicznemu, klirens skorygowany o masę ciała był o około 30% wolniejszy niż u pacjentów w wieku 5 do 24 miesięcy (n=22), ale porównywalny do występującego u pacjentów w wieku od 3 do 12 lat. Okres półtrwania u pacjentów w wieku od 1 do 4 miesięcy wynosił średnio 6,7 h, w porównaniu do 2,9 h u pacjentów w wieku 5 do 24 miesięcy i 3 do 12 lat. Różnice pod względem parametrów farmakokinetycznych w populacji pacjentów w wieku 1 do 4 miesięcy można częściowo wyjaśnić większym odsetkiem całkowitej zawartości wody u noworodków oraz większą objętością dystrybucji leków rozpuszczalnych w wodzie, takich jak ondansetron. U dzieci w wieku od 3 do 12 lat, poddawanych planowym zabiegom chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, wartości bezwzględne klirensu i objętości dystrybucji ondansetronu były zmniejszone w porównaniu do wartości u pacjentów dorosłych. Oba parametry zwiększały się liniowo ze wzrostem masy ciała i u pacjentów w wieku 12 lat zbliżały się do wartości występujących u młodych dorosłych. Po skorygowaniu klirensu i objętości dystrybucji o masę ciała, wartości tych parametrów były porównywalne pomiędzy różnymi grupami wiekowymi. Stosowanie dawki opartej na masie ciała kompensuje zmiany związane z wiekiem i jest skuteczne w normalizacji ekspozycji ogólnoustrojowej u dzieci. 9

Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyczną po dożylnym podaniu ondansetronu u 428 osób (pacjentów z nowotworami, pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym, zdrowych ochotników) w wieku od 1 miesiąca do 44 lat. W oparciu o tę analizę stwierdzono, że całkowita ekspozycja (AUC) na ondansetron po podaniu doustnym lub dożylnym u dzieci i młodzieży, z wyjątkiem niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy, była porównywalna ze stwierdzoną u dorosłych. Objętość dystrybucji zależała od wieku i była mniejsza u dorosłych niż u niemowląt i dzieci. Klirens był zależny od masy ciała, ale nie od wieku, z wyjątkiem niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy. Trudno jednoznacznie stwierdzić czy u niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy klirens był dodatkowo zmniejszony z powodu wieku, czy jedynie w wyniku zmienności spowodowanej małą liczbą przebadanych pacjentów w tej grupie wiekowej. Ponieważ pacjenci w wieku poniżej 6 miesięcy otrzymują tylko pojedynczą dawkę ondansetronu w przypadku nudności i wymiotów okresu pooperacyjnego, jest mało prawdopodobne aby zmniejszenie klirensu miało znaczenie kliniczne. Pacjenci z niewydolnością nerek U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 15 60 ml/min), obniżeniu ulegały wartości klirensu ustrojowego i objętości dystrybucji po dożylnym podaniu ondansetronu, powodując niewielki, nieznaczące klinicznie wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji (5,4 h). Badanie z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, wymagających systematycznej hemodializy (pacjentów badano pomiędzy dializami) wykazało, że właściwości farmakokinetyczne ondansetronu są w zasadzie niezmienione po podaniu dożylnym. Pacjenci z niewydolnością wątroby Po podaniu doustnym, dożylnym lub domięśniowym u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby klirens ustrojowy ondansetronu był znacznie zmniejszony przy wydłużonym okresie półtrwania w fazie eliminacji (15 32 h), zaś biodostępność po podaniu doustnym wynosiła blisko 100% ze względu na zmniejszony metabolizm przedukładowy. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenie dla człowieka. Ondansetron i jego metabolity gromadzą się w mleku szczura, a stosunek stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosi 5,2:1. Badania na kanałach jonowych klonowanych komórek serca ludzkiego wykazały, że ondansetron ma zdolność wpływu na repolaryzację serca poprzez blokowanie kanałów potasowych HERG. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Otoczka: Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 10

6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z PVC/PVDC z folią aluminiową. Opakowania po 2, 4, 6, 9, 10, 15, 30, 50, 100 tabletek. Opakowanie szpitalne po 100 lub 500 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego do stosowania> Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Arrow Poland S.A. Al. Jana Pawła II 23 00-854 Warszawa Polska 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie nr 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU /DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 11