CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ranopril, 5 mg, tabletki Ranopril, 10 mg, tabletki Ranopril, 20 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka produktu leczniczego Ranopril zawiera jako substancję czynną 5 mg, 10 mg, 20 mg lizynoprylu (Lisinoprilum) w postaci lizynoprylu dwuwodnego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki. Tabletki są podzielne. Ranopril, tabletki 5 mg Jasnożółte, w kształcie kapsułki, dwuwypukłe tabletki z wytłoczonym 5 po jednej stronie linii podziału oraz głęboką linią podziału po drugiej stronie tabletki. Ranopril, tabletki 10 mg Jasnożółte, w kształcie kapsułki, dwuwypukłe tabletki z wytłoczonym 1 oraz 0 na jednej stronie podziału oraz głęboką linią podziału na drugiej stronie. Ranopril, tabletki 20 mg Jasnobrzoskwiniowe, w kształcie kapsułki, dwuwypukłe, tabletki z wytłoczonym 2 oraz 0 na jednej stronie podziału oraz głęboką linią podziału na drugiej stronie. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Nadciśnienie tętnicze Leczenie nadciśnienia tętniczego. Niewydolność serca Leczenie objawowej niewydolności serca. Ostry zawał serca Krótkotrwałe leczenie (6 tygodni) pacjentów stabilnych hemodynamicznie, rozpoczęte w czasie 24 godzin po wystąpieniu ostrego zawału serca. Powikłania nerkowe w przebiegu cukrzycy Leczenie choroby nerek u pacjentów z nadciśnieniem, cukrzycą typu 2 i początkowym stadium nefropatii (patrz punkt 5.1). 1

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ranopril należy przyjmować doustnie, w pojedynczej dawce dobowej. Tak jak w przypadku innych leków przyjmowanych raz na dobę, Ranopril należy przyjmować codziennie, mniej więcej o tej samej porze. Spożycie posiłku nie ma wpływu na wchłanianie lizynoprylu. Dawkę należy określić indywidualnie na podstawie profilu danego pacjenta oraz uzyskanych wartości ciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.4). Nadciśnienie tętnicze Ranopril może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami przeciwnadciśnieniowymi z innej grupy (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1). Dawka początkowa U pacjentów z nadciśnieniem zazwyczaj zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg. Po podaniu dawki początkowej, u pacjentów z silnie pobudzonym układem renina-angiotensyna-aldosteron (zwłaszcza w przypadku nadciśnienia naczyniowo-nerkowego, zmniejszonej objętości płynów i (lub) niedoboru elektrolitów, dekompensacji serca lub ciężkiego nadciśnienia) może wystąpić nadmierne zmniejszenie ciśnienia tętniczego. Dla tych pacjentów zaleca się dawkę początkową od 2,5 do 5 mg, a leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza. W przypadku zaburzenia czynności nerek zalecana jest mniejsza dawka początkowa (patrz Tabela 1, poniżej). Dawka podtrzymująca Zazwyczaj skuteczną dawką podtrzymującą jest 20 mg, podawane w pojedynczej dawce dobowej. Zazwyczaj, jeśli stosowanie określonej dawki przez 2 do 4 tygodni nie dało pożądanego skutku terapeutycznego, dawkę można zwiększyć. Maksymalna dawka stosowana w długoterminowych kontrolowanych badaniach klinicznych wynosiła 80 mg na dobę. Pacjenci przyjmujący leki moczopędne Po rozpoczęciu leczenia lizynoprylem może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze. Jest to bardziej prawdopodobne u pacjentów, którzy przyjmują leki moczopędne. Zaleca się zachowanie ostrożności, ponieważ u tych pacjentów może występować zmniejszona objętość płynów i (lub) niedobór elektrolitów. Jeśli to możliwe, należy przerwać podawanie leków moczopędnych 2 do 3 dni przed rozpoczęciem stosowania lizynoprylu. U pacjentów z nadciśnieniem, u których niemożliwe jest przerwanie stosowania leków moczopędnych, leczenie lizynoprylem należy rozpocząć od dawki 5 mg. Należy monitorować czynność nerek i stężenie potasu w surowicy. Późniejsze dawkowanie lizynoprylu należy dostosować do uzyskanych wartości ciśnienia tętniczego. Jeśli to konieczne, można wznowić podawanie leków moczopędnych (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek należy określić na podstawie klirensu kreatyniny, zgodnie z danymi w poniższej Tabeli 1. Tabela 1 Dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek: Klirens kreatyniny (ml/min) Dawka początkowa (mg/dobę) Mniej niż 10 ml/min (w tym pacjenci poddawani dializoterapii) 10-30 ml/min 31-80 ml/min 2,5 mg* 2,5-5 mg 5-10 mg * Dawkowanie i (lub) częstość podawania należy dostosować do uzyskanych wartości ciśnienia tętniczego. 2

Dawkę można stopniowo zwiększać, do uzyskania właściwej kontroli ciśnienia tętniczego lub do dawki maksymalnej wynoszącej 40 mg na dobę. Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym U pacjentów o masie ciała od 20 do < 50 kg zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg raz na dobę, a u pacjentów o masie ciała 50 kg, 5 mg raz na dobę. Dawkowanie należy dostosować indywidualnie do uzyskania maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 20 mg dla pacjentów o masie ciała od 20 do < 50 kg i 40 mg dla pacjentów o masie ciała 50 kg. U dzieci i młodzieży nie badano dawek większych niż 0,61 mg/kg mc. (lub większych niż 40 mg) (patrz punkt 5.1). U dzieci z zaburzeniem czynności nerek, należy rozważyć podanie mniejszej dawki początkowej lub wydłużenie przerw między dawkami. Niewydolność serca U pacjentów z objawową niewydolnością serca lizynopryl należy stosować jako leczenie uzupełniające do podawanych leków moczopędnych oraz, o ile właściwe, preparatów naparstnicy lub leków beta-adrenolitycznych. Stosowanie lizynoprylu należy rozpocząć od dawki początkowej 2,5 mg raz na dobę, podawanej pod nadzorem lekarza, który oceni początkowy wpływ na ciśnienie tętnicze. Dawkę lizynoprylu należy zwiększać: o nie więcej niż 10 mg, nie częściej niż co 2 tygodnie, do największej dawki tolerowanej przez pacjenta, maksymalnie 35 mg raz na dobę. Dawkę należy dostosować indywidualnie, na podstawie reakcji klinicznej danego pacjenta. U pacjentów z grupy dużego ryzyka wystąpienia objawowego niedociśnienia tętniczego, np. pacjentów z niedoborem elektrolitów z lub bez hiponatremii, pacjentów z hipowolemią lub pacjentów przyjmujących duże dawki leków moczopędnych, przed rozpoczęciem podawania lizynoprylu należy wyrównać te zaburzenia, jeśli jest to możliwe. Należy monitorować czynność nerek i stężenie potasu w surowicy (patrz punkt 4.4). Ostry zawał serca Jeśli jest to odpowiednie, należy zastosować u tych pacjentów standardowe leczenie, takie jak podanie leków trombolitycznych, kwasu acetylosalicylowego i leków beta-adrenolitycznych. Lizynopryl może być stosowany jednocześnie z triazotanem glicerolu, podawanym dożylnie lub przezskórnie. Dawka początkowa (pierwsze 3 doby po zawale) Leczenie lizynoprylem należy rozpocząć w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów. Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli ciśnienie skurczowe jest mniejsze niż 100 mmhg. Pierwsza dawka lizynoprylu to 5 mg podane doustnie, kolejna to 5 mg po 24 godzinach, 10 mg po 48 godzinach i następnie 10 mg raz na dobę. U pacjentów z niskim skurczowym ciśnieniem tętniczym (120 mmhg lub mniej) należy podać doustnie mniejszą dawkę wynoszącą 2,5 mg, na początku leczenia lub w ciągu pierwszych 3 dni po zawale (patrz punkt 4.4). W przypadku zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min) dawkę początkową lizynoprylu należy dostosowanać indywidualnie, na podstawie klirensu kreatyniny (patrz Tabela 1). Dawka podtrzymująca Dawka podtrzymująca to 10 mg raz na dobę. Jeżeli wystąpi niedociśnienie (skurczowe ciśnienie tętnicze 100 mmhg) można podawać 5 mg/dobę, zmniejszając czasowo do 2,5 mg, jeśli zajdzie taka konieczność. W przypadku przedłużającego się niedociśnienia (skurczowe ciśnienie tętnicze poniżej 90 mmhg przez ponad 1 godzinę) należy przerwać podawanie lizynoprylu. Leczenie należy prowadzić przez 6 tygodni, a następnie należy dokonać ponownej oceny stanu zdrowia pacjenta. U pacjentów, u których wystąpią objawy niewydolności serca, należy kontynuować leczenie lizynoprylem (patrz punkt 4.2). 3

Powikłania nerkowe w przebiegu cukrzycy Pacjentom z nadciśnieniem, cukrzycą typu 2 i początkową nefropatią, należy podawać 10 mg lizynoprylu raz na dobę. Jeśli to konieczne, dawkę można zwiększyć do 20 mg raz na dobę, aby uzyskać rozkurczowe ciśnienie tętnicze mierzone w pozycji siedzącej mniejsze niż 90 mmhg. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min) dawkę początkową lizynoprylu należy dostosowć indywidualnie, na podstawie klirensu kreatyniny (patrz Tabela 1). Stosowanie produktu leczniczego u dzieci Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lizynoprylu u dzieci w wieku powyżej 6 lat z nadciśnieniem tetniczym, lecz nie ma żadnego doświadczenia w przypadku innych wskazań (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się stosowania lizynoprylu u dzieci w innym wskazaniu niż nadciśnienie tętnicze. Nie zaleca się stosowania lizynoprylu u dzieci w wieku poniżej 6 lat lub u dzieci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkt 5.2). Stosowanie produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie stwierdzono zależnych od wieku zmian profilu bezpieczeństwa lub skuteczności produktu. W przypadku pogarszania się czynności nerek związanego z zaawansowanym wiekiem, należy uwzględnić wytyczne podane w Tabeli 1 podczas określania dawki początkowej lizynoprylu, a następnie dostosować dawkowanie w zależności od uzyskanych wartości ciśnienia tętniczego. Stosowanie produktu leczniczego u pacjentów po przeszczepieniu nerki Brak doświadczenia z podawaniem lizynoprylu pacjentom po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki. W związku z tym nie zaleca się leczenia tych pacjentów lizynoprylem. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na lizynopryl lub inny inhibitor konwertazy angiotensyny (ACE), lub którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorem ACE. Obrzęk naczynioruchowy dziedziczny lub idiopatyczny. Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6). Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Ranopril z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.5 i 5.1). 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Objawowe niedociśnienie tętnicze Objawowe niedociśnienie jest rzadko obserwowane u pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym. U pacjentów z nadciśnieniem, przyjmujących lizynopryl, wystąpienie niedociśnienia jest bardziej prawdopodobne, jeśli u pacjenta występuje zmniejszona objętość płynów, np. w wyniku podawania leków moczopędnych, diety z małą ilością soli, dializoterapii, biegunki lub wymiotów albo jeśli u pacjenta występuje ciężkie nadciśnienie zależne od reniny (patrz punkty 4.5 i 4.8). Objawowe niedociśnienie obserwowano u pacjentów z niewydolnością serca, z towarzyszącą niewydolnością nerek lub bez niej. Wystąpienie niedociśnienia jest najbardziej prawdopodobne u pacjentów z bardziej nasiloną niewydolnością serca, co odzwierciedla stosowanie dużych dawek diuretyków pętlowych, hiponatremia lub zaburzenia czynności nerek. Na początku leczenia i podczas dostosowania dawki należy ściśle monitorować pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko objawowego niedociśnienia. Podobne uwagi dotyczą pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobą naczyniową mózgu, u których nadmierne zmniejszenie ciśnienia tętniczego może spowodować zawał serca lub udar. 4

Jeżeli wystąpi niedociśnienie, pacjenta należy ułożyć w pozycji na plecach i w razie konieczności podać we wlewie dożylnym fizjologiczny roztwór soli. Przemijające niedociśnienie nie jest przeciwwskazaniem do podawania następnych dawek produktu, które zwykle można podać bez trudności, gdy ciśnienie tętnicze zwiększy się po uzupełnieniu objętości wewnątrznaczyniowej. U niektórych pacjentów z niewydolnością serca, z prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym, po podaniu lizynoprylu może wystąpić dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego. Takie działanie jest spodziewane i zwykle nie jest przyczyną zaprzestania leczenia. Jeżeli niedociśnienie staje się objawowe, wówczas może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania lizynoprylu. Niedociśnienie w ostrym zawale serca Nie wolno rozpoczynać leczenia lizynoprylem u pacjentów z ostrym zawałem serca, u których występuje ryzyko dalszego ciężkiego pogorszenia stanu hemodynamicznego po podaniu produktu rozszerzającego naczynia krwionośne. Są to pacjenci ze skurczowym ciśnieniem tętniczym wynoszącym 100 mmhg lub mniej oraz pacjenci we wstrząsie kardiogennym. Podczas pierwszych 3 dób po zawale należy zmniejszyć dawkę, jeśli skurczowe ciśnienie tętnicze wynosi 120 mmhg lub mniej. Dawki podtrzymujące powinny być zmniejszone do 5 mg lub czasowo do 2,5 mg, jeśli skurczowe ciśnienie tętnicze wynosi 100 mmhg lub mniej. Jeśli niedociśnienie utrzymuje się (skurczowe ciśnienie tętnicze poniżej 90 mmhg przez ponad 1 godzinę), należy przerwać podawanie lizynoprylu. Zwężenie zastawki aortalnej i zastawki dwudzielnej i (lub) kardiomiopatia przerostowa Podobnie jak inne inhibitory ACE, lizynopryl należy podawać ostrożnie u pacjentów ze zwężeniem zastawki dwudzielnej i utrudnionym odpływem z lewej komory serca, takim jak zwężenie aorty lub kardiomiopatia przerostowa. Zaburzenie czynności nerek W przypadku zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <80 ml/min) dawkę początkową lizynoprylu należy określić na podstawie klirensu kreatyniny (patrz Tabela 1 w punkcie 4.2), a kolejne dawki w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. U tych pacjentów należy monitorować stężenie potasu i kreatyniny w osoczu. U pacjentów z niewydolnością serca niedociśnienie występujące po rozpoczęciu leczenia inhibitorami ACE może prowadzić do dalszego pogorszenia czynności nerek. W takim przypadku opisywano ostrą niewydolność nerek, zazwyczaj odwracalną. U niektórych pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub ze zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki, leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny, stwierdzano zwiększenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy, zwykle ustępujące po przerwaniu leczenia. Dotyczy to szczególnie pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Jeżeli występuje również nadciśnienie naczyniowo-nerkowe, istnieje wówczas zwiększone ryzyko ciężkiego niedociśnienia i niewydolności nerek. U tych pacjentów leczenie należy rozpocząć od małej dawki pod ścisłym nadzorem lekarza i ostrożnie zwiększać dawkę. Ponieważ podawanie leków moczopędnych może wpływać na powstawanie powyższych zaburzeń, należy je odstawić i monitorować czynność nerek podczas pierwszych tygodni leczenia lizynoprylem. U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, bez objawowej, występującej wcześniej choroby naczyniowej nerek, wystąpiło zwiększone stężenie mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy, zwykle niewielkie i przemijające, szczególnie gdy lizynopryl podawany był z lekiem moczopędnym. Dotyczy to szczególnie pacjentów z występującym wcześniej zaburzeniem czynności nerek. Może być konieczne zmniejszenie dawki i (lub) zaprzestanie podawania leku moczopędnego i (lub) lizynoprylu. W ostrym zawale serca nie należy rozpoczynać leczenia lizynoprylem u pacjentów ze stwierdzonym zaburzeniem czynności nerek, u których stężenie kreatyniny w surowicy jest większe niż 177 µmol/l i (lub) białkomocz jest większy niż 500 mg na dobę. 5

Jeżeli zaburzenie czynności nerek wystąpi podczas leczenia lizynoprylem (stężenie kreatyniny w surowicy większe niż 265 µmol/l lub podwojenie wartości sprzed leczenia), należy rozważyć odstawienie lizynoprylu. Nadwrażliwość/obrzęk naczynioruchowy U pacjentów leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny, w tym lizynoprylem, rzadko opisywano obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, języka, głośni i (lub) krtani. Obrzęk może wystąpić w każdej chwili podczas leczenia. W takim przypadku lizynopryl należy natychmiast odstawić i wdrożyć odpowiednie leczenie oraz monitorować pacjenta, aby upewnić się, że objawy w pełni ustąpiły przed wypisaniem pacjenta do domu. Nawet w przypadkach, gdy występuje jedynie obrzęk języka bez zaburzeń oddychania, może być konieczna przedłużona obserwacja pacjenta, ponieważ zastosowanie leków przeciwhistaminowych i kortykosteroidów może być niewystarczające. Bardzo rzadko opisywano przypadki zgonów w wyniku obrzęku naczynioruchowego krtani lub języka. U pacjentów z obrzękiem języka, głośni lub krtani może występować niedrożność dróg oddechowych. Dotyczy to szczególnie pacjentów, którzy w przeszłości przebyli operację dróg oddechowych. W takich przypadkach należy natychmiast podjąć leczenie doraźne, mogące obejmować podanie adrenaliny i (lub) utrzymanie drożności dróg oddechowych. Do czasu całkowitego i trwałego ustąpienia objawów należy ściśle nadzorować pacjenta. Inhibitory konwertazy angiotensyny powodują częściej obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. U pacjentów, u których w przeszłości wystąpił obrzęk naczynioruchowy, niezwiązany ze stosowaniem inhibitorów ACE, może występować zwiększone ryzyko obrzęku podczas leczenia inhibitorem ACE (patrz punkt 4.3). Reakcje rzekomoanafilaktyczne u pacjentów poddawanych hemodializoterapii U pacjentów dializowanych za pomocą błon dializacyjnych o dużej przepuszczalności (np. AN 69) i leczonych jednocześnie inhibitorem ACE obserwowano reakcje rzekomoanafilaktyczne. U tych pacjentów należy rozważyć stosowanie innego typu błon dializacyjnych lub leku przeciwnadciśnieniowego z innej grupy. Reakcje rzekomoanafilaktyczne występujące podczas aferezy lipoprotein o małej gęstości (LDL) U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE podczas aferezy lipoprotein o małej gęstości (LDL) z siarczanem dekstranu rzadko występowały zagrażające życiu reakcje rzekomoanafilaktyczne. Reakcjom tym można zapobiec tymczasowo odstawiając inhibitor ACE przed każdą aferezą. Odczulanie U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE podczas leczenia odczulającego (np. jadem owadów błonkoskrzydłych) występowały przedłużające się reakcje rzekomoanafilaktyczne. U tych pacjentów uniknięto ww. reakcji, gdy na pewien czas odstawiono inhibitory ACE, lecz pojawiły się one znowu po przypadkowym ponownym podaniu produktu leczniczego. Niewydolność wątroby Bardzo rzadko stosowanie inhibitorów ACE związane było z zespołem rozpoczynającym się od żółtaczki cholestatycznej i postępującym do piorunującej martwicy wątroby i (czasami) zakończonym zgonem. Mechanizm tego zespołu nie jest wyjaśniony. U pacjentów otrzymujących lizynopryl, u których wystąpiła żółtaczka lub znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, należy odstawić produkt leczniczy i zastosować odpowiednie leczenie. Neutropenia i (lub) agranulocytoza U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE opisywano neutropenię lub agranulocytozę, małopłytkowość i niedokrwistość. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, bez innych czynników ryzyka, neutropenia występuje rzadko. Neutropenia i agranulocytoza przemijają po zaprzestaniu podawania inhibitora ACE. Lizynopryl należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów z kolagenozami, otrzymujących leczenie immunosupresyjne, leczonych allopurynolem 6

lub prokainamidem albo w przypadku współistnienia tych czynników ryzyka, zwłaszcza jeśli występują zaburzenia czynności nerek. U niektórych z tych pacjentów rozwinęły się ciężkie zakażenia, które w kilku przypadkach nie poddawały się intensywnej terapii antybiotykami. Jeśli lizynopryl jest stosowany u tych pacjentów, należy okresowo kontrolować liczbę krwinek białych we krwi, a pacjentów należy pouczyć, aby zgłaszali wszelkie objawy zakażenia. Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Rasa Inhibitory konwertazy angiotensyny częściej powodują występowanie obrzęku naczynioruchowego u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Podobnie jak inne inhibitory ACE, lizynopryl może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras, prawdopodobnie z powodu częstszego występowania małej aktywności reniny w populacji rasy czarnej z nadciśnieniem. Kaszel Podczas stosowania inhibitorów ACE zgłaszano występowanie kaszlu. Charakterystyczny jest suchy, uporczywy kaszel, ustępujący po przerwaniu leczenia. Kaszel spowodowany stosowaniem inhibitorów ACE należy zawsze wziąć pod uwagę w diagnostyce różnicowej kaszlu. Zabieg chirurgiczny/znieczulenie ogólne Lizynopryl może blokować powstawanie angiotensyny II, wtórne do kompensacyjnego uwalniania reniny u pacjentów, u których przeprowadzane są zabiegi chirurgiczne lub podawane są środki do znieczulenia ogólnego, powodujące niedociśnienie. Jeżeli w przebiegu tego mechanizmu wystąpi niedociśnienie, może być ono wyrównane poprzez zwiększenie objętości płynów. Hiperkaliemia U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym lizynoprylem, obserwowano zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Do czynników ryzyka wystąpienia hiperkaliemii należą: niewydolność nerek, cukrzyca, jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas, suplementów potasu lub substytutów soli zawierających potas oraz przyjmowanie innych leków, które powodują zwiększenie stężenia potasu w surowicy (np. heparyna). Jeżeli jednoczesne stosowanie wyżej wymienionych leków uznano za właściwe, należy regularnie kontrolować stężenie potasu w surowicy (patrz punkt 4.5). Pacjenci z cukrzycą U pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe lub insulinę należy dokładnie kontrolować stężenie glukozy podczas pierwszego miesiąca leczenia inhibitorem ACE (patrz punkt 4.5). Lit Nie zaleca się jednoczesnego stosowania litu i lizynoprylu (patrz punkt 4.5). Ciąża Nie należy rozpoczynać stosowania inhibitorów ACE w ciąży. W przypadku pacjentek planujących ciążę należy jak najszybciej zmienić leczenie na alternatywne, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w trakcie ciąży, chyba że konieczne jest kontynuowanie podawania inhibitora ACE. W 7

przypadku potwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać stosowanie inhibitorów ACE i, jeśli to konieczne, rozpocząć leczenie alternatywne (patrz punkty 4.3 i 4.6). 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki przeciwnadciśnieniowe Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem pojedynczego leku działającego na układ RAA (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1). Skojarzone stosowanie z glicerolu triazotanem i innymi azotanami lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne, może powodować dodatkowe zmniejszenie ciśnienia tętniczego. Leki moczopędne Zastosowanie leku moczopednego u pacjenta otrzymującego lizynopryl zazwyczaj powoduje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe. U pacjentów przyjmujących już leki moczopędne, zwłaszcza od niedawna, po podaniu lizynoprylu może czasami wystąpić nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego. Prawdopodobieństwo wystąpienia objawowego niedociśnienia tętniczego może zostać zmniejszone przez zaprzestanie przyjmowania leku moczopędnego przed rozpoczęciem podawania lizynoprylu (patrz punkty 4.4 i 4.2). Suplementy potasu, leki moczopędne oszczędzające potas lub substytuty soli zawierające potas Mimo że w badaniach klinicznych stężenie potasu zazwyczaj pozostawało prawidłowe, u niektórych pacjentów obserwowano hiperkaliemię. Do czynników ryzyka rozwoju hiperkaliemii należy zaburzenie czynności nerek, cukrzyca i jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), suplementów potasu lub substytutów soli zawierających potas. Stosowanie suplementów potasu, leków moczopędnych oszczędzających potas lub substytutów soli zawierających potas może prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. W przypadku jednoczesnego podawania lizynoprylu i leku moczopędnego powodującego utratę potasu, hipokaliemia powodowana przez lek moczopędny może być łagodzona. Lit Podczas jednoczesnego stosowania litu i inhibitorów ACE obserwowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy oraz nasilenie jego toksyczności. Skojarzone stosowanie tiazydowych leków moczopędnych może zwiększać ryzyko toksyczności litu i nasilać już zwiększoną toksyczność litu, spowodowaną przez inhibitory ACE. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania litu i lizynoprylu. Jeśli jednak zachodzi taka konieczność, należy uważnie monitorować stężenie litu w surowicy (patrz punkt 4.4). Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy w dawce 3 g/dobę Podczas jednoczesnego podawania inhibitorów ACE oraz NLPZ (tj. kwas acetylosalicylowy w dawkach o działaniu przeciwzapalnym, inhibitory COX-2 i niewybiórcze NLPZ) może wystąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Skojarzone stosowanie inhibitorów ACE oraz NLPZ może prowadzić do zwiększonego ryzyka pogorszenia czynności nerek, w tym możliwości wystąpienia ostrej niewydolności nerek oraz zwiększenia stężenia potasu w surowicy, szczególnie u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Te działania są zwykle odwracalne. Takie skojarzenie leków należy stosować z dużą ostrożnością, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjentów należy odpowiednio nawodnić oraz rozważyć konieczność monitorowania czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego i później okresowo. Złoto 8

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, po podaniu złota we wstrzyknięciu (np. aurotiojabłaczanu sodu) częściej obserwowano reakcje jak po podaniu azotanów (objawy rozszerzenia naczyń krwionośnych, w tym nagłe zaczerwienienie, nudności, zawroty głowy i niedociśnienie, które mogą być bardzo ciężkie). Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne, leki znieczulające Jednoczesne stosowanie niektórych leków znieczulających, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i leków przeciwpsychotycznych z inhibitorami ACE może powodować dalsze obniżenie ciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.4). Sympatykomimetyki Sympatykomimetyki mogą zmniejszać przeciwnadciśnieniowe działanie inhibitorów ACE. Leki przeciwcukrzycowe Badania epidemiologiczne wskazują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwcukrzycowych (insuliny, doustnych leków hipoglikemizujących) może nasilać działanie zmniejszające stężenie glukozy we krwi z ryzykiem hipoglikemii. Wystąpienie tego zjawiska jest bardziej prawdopodobne w ciągu pierwszych tygodni leczenia skojarzonego oraz u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Kwas acetylosalicylowy, leki trombolityczne, β-adrenolityki, azotany Lizynopryl może być stosowany jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym (w dawkach kardiologicznych), lekami trombolitycznymi, β-adrenolitykami i (lub) azotanami. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie zaleca się stosowania inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego po narażeniu na inhibitory ACE podczas pierwszego trymestru ciąży nie są rozstrzygające. Nie można jednak wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. W przypadku pacjentek planujących ciążę należy jak najszybciej zmienić leczenie na alternatywne, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w trakcie ciąży, chyba że kontynuacja terapii inhibitorem ACE jest konieczna. W przypadku potwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać stosowanie inhibitorów ACE oraz, jeśli to konieczne, rozpocząć leczenie alternatywne. Narażenie na inhibitory ACE w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje toksyczne działanie na ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia) (patrz także punkt 5.3). Jeśli narażenie na inhibitory ACE wystąpiło od drugiego trymestru ciąży zaleca się badanie ultrasonograficzne czynności nerek i czaszki. Noworodki, których matki przyjmowały inhibitory ACE należy ściśle obserwować ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia (patrz punkty 4.3 i 4.4). Karmienie piersią Nie zaleca się stosowania lizynoprylu podczas karmienia piersią, ponieważ brak informacji dotyczących jego stosowania w tym okresie. Należy stosować leczenie alternatywne, o lepiej zbadanym profilu bezpieczeństwa, zwłaszcza w przypadku karmienia piersią noworodka lub wcześniaka. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy uwzględnić możliwość sporadycznego wystąpienia zawrotów głowy i zmęczenia. 9

4.8 Działania niepożądane Podczas leczenia lizynoprylem i innymi inhibitorami ACE wystąpiły poniższe działania niepożądane, z następującą częstością: bardzo często ( 1/10); często ( 1/100 do <1/10), niezbyt często ( 1/1000 do <1/100), rzadko ( 1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie wartości hematokrytu. Bardzo rzadko: zahamowanie czynności szpiku kostnego, niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia, neutropenia, agranulocytoza (patrz punkt 4.4), niedokrwistość hemolityczna, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych, choroby autoimmunologiczne. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko: hipoglikemia. Zaburzenia układu nerwowego i zaburzenia psychiczne Często: zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, ból głowy. Niezbyt często: zmiany nastroju, parestezja, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, zaburzenia smaku, zaburzenia snu, omamy. Rzadko: stan splątania, zaburzenia węchu. Nieznana: objawy depresji, omdlenie. Zaburzenia serca i zaburzenia naczyniowe Często: objawy ortostatyczne (w tym niedociśnienie). Niezbyt często: zawał serca lub incydent naczyniowo-mózgowy, prawdopodobnie wtórne do nadmiernego niedociśnienia u pacjentów z grupy dużego ryzyka (patrz punkt 4.4), kołatanie serca, tachykardia, objaw Raynauda. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: kaszel. Niezbyt często: nieżyt błony śluzowej nosa. Bardzo rzadko: skurcz oskrzeli, zapalenie zatok, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych/ eozynofilowe zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit Często: biegunka, wymioty. Niezbyt często: nudności, ból brzucha i niestrawność. Rzadko: suchość błony śluzowej jamy ustnej. Bardzo rzadko: zapalenie trzustki, obrzęk naczynioruchowy jelit, wątrobowokomórkowe lub cholestatyczne zapalenie wątroby, żółtaczka i niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: wysypka, świąd. Rzadko: pokrzywka, łysienie, łuszczyca, nadwrażliwość/ obrzęk naczynioruchowy: obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, języka, głośni i (lub) krtani (patrz punkt 4.4). Bardzo rzadko: nasilone pocenie się, pęcherzyca, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, chłoniak rzekomy skóry. Opisywano zespół, który może obejmować jeden lub więcej z poniższych objawów: gorączka, zapalenie naczyń krwionosnych, ból mięśni, ból stawów/ zapalenie stawów, dodatnie miano przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), zwiększona szybkość opadania krwinek czerwonych (OB), eozynofilia i leukocytoza, wysypka, nadwrażliwość na światło oraz inne objawy dermatologiczne. 10

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: zaburzenia czynności nerek. Rzadko: mocznica, ostra niewydolność nerek. Bardzo rzadko: skąpomocz/ bezmocz. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: impotencja. Rzadko: ginekomastia. Zaburzenia endokrynologiczne Rzadko: zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: zmęczenie, osłabienie. Badania diagnostyczne Niezbyt często: zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperkaliemia. Rzadko: zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, hiponatremia. Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z badań klinicznych sugerują, że lizynopryl jest ogólnie dobrze tolerowany u dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym, a profil bezpieczeństwa w tej grupie wiekowej jest porównywalny do profilu obserwowanego u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl 4.9 Przedawkowanie Dostępne są ograniczone dane dotyczące przedawkowania u ludzi. W razie przedawkowania inhibitorów ACE mogą wystąpić następujące objawy: niedociśnienie, wstrząs krążeniowy, zaburzenia elektrolitowe, niewydolność nerek, hiperwentylacja, tachykardia, kołatanie serca, bradykardia, zawroty głowy, niepokój i kaszel. Zalecane leczenie przedawkowania polega na podaniu soli fizjologicznej we wlewie dożylnym. W przypadku wystąpienia niedociśnienia tętniczego, pacjenta należy położyć na plecach z uniesionymi nogami. Jeżeli to możliwe, należy rozważyć podanie angiotensyny II we wlewie dożylnym i (lub) dożylne podanie katecholamin. Jeśli przyjęcie produktu leczniczego nastąpiło niedawno, stosuje się metody umożliwiające usunięcie produktu leczniczego Ranopril (np. wywołanie wymiotów, płukanie żołądka, podawanie środków absorbujących, węgla aktywowanego i wywołanie biegunki za pomocą siarczanu sodu). Ranopril można usunąć z krążenia za pomocą hemodializy (patrz punkt 4.4). W razie utrzymującej się bradykardii stosuje się stymulator serca. Należy monitorować parametry życiowe, stężenie elektrolitów i kreatyniny w surowicy. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), kod ATC: C09A A03 11

Mechanizm działania Lizynopryl jest inhibitorem dipeptydazy peptydylowej. Hamuje działanie enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który katalizuje reakcję przekształcenia angiotensyny I do peptydu zwężającego naczynia krwionośne - angiotensyny II. Angiotensyna II stymuluje również wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy. Zahamowanie ACE prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II, a tym samym zmniejszenia zwężenia naczyń i wydzielania aldosteronu. Zmniejszenie wydzielania aldosteronu może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Działanie farmakodynamiczne Przyjmuje się, że lizynopryl zmniejsza ciśnienie tętnicze głównie poprzez supresję układu renina-angiotensyna-aldosteron, lecz jest on skuteczny również u pacjentów z nadciśnieniem z małą aktywnością reniny. ACE jest identyczny z kininazą II, enzymem wywołującym rozkład bradykininy. Nie wyjaśniono jeszcze czy zwiększone stężenie bradykininy, silnego peptydu rozszerzającego naczynia, odgrywa rolę w terapeutycznym działaniu lizynoprylu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Wpływ lizynoprylu na śmiertelność i zachorowalność u pacjentów z niewydolnością serca zbadano poprzez porównanie dużej dawki (32,5 mg lub 35 mg raz na dobę) do małej dawki (2,5 mg lub 5 mg raz na dobę). Przeprowadzono badanie z udziałem 3164 pacjentów. Mediana okresu obserwacji dla pacjentów, którzy przeżyli, wynosiła 46 miesięcy. Wnioski z badania wskazują, że duża dawka lizynoprylu spowodowała zmniejszenie o 12% ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego śmiertelności ogólnej i hospitalizacji ogólnej (p=0,002) oraz zmniejszenie o 8% ryzyka śmiertelności ogólnej i hospitalizacji z powodu zaburzeń sercowo-naczyniowych (p=0,036) w porównaniu do dawki małej. Zmniejszenie ryzyka zaobserwowano w przypadku śmiertelności ogólnej (8%; p=0,128) oraz śmiertelności z powodu zaburzeń sercowo-naczyniowych (10%; p=0,073). Analiza post-hoc wykazała, że w grupie pacjentów leczonych dużymi dawkami lizynoprylu liczba hospitalizacji z powodu niewydolności serca zmniejszyła się o 24% (p=0,002), w porównaniu do grupy pacjentów leczonych małymi dawkami. Poprawa objawów była podobna u pacjentów leczonych dużymi i małymi dawkami lizynoprylu. Wyniki badania wskazują, że ogólne profile działań niepożądanych u pacjentów leczonych dużymi lub małymi dawkami lizynoprylu były podobne, zarówno pod względem jakościowym jak i ilościowym. Przewidywane działania niepożądane wynikające z hamowania ACE, takie jak niedociśnienie lub zaburzenia czynności nerek, były możliwe do opanowania i rzadko prowadziły do przerwania terapii. Kaszel występował rzadziej u pacjentów leczonych dużymi dawkami lizynoprylu w porównaniu do pacjentów leczonych dawkami małymi. W badaniu GISSI-3 wykorzystano schemat czynnikowy 2 x 2 do porównania efektów działania lizynoprylu i triazotanu glicerolu. Leki były podawane w monoterapii lub w skojarzeniu przez 6 tygodni, z grupą kontrolną liczącą 19 394 pacjentów, którym podawano lek w ciągu 24 godzin od wystąpienia ostrego zawału serca. Lizynopryl spowodował statystycznie istotne (o 11%) zmniejszenie ryzyka zgonu w porównaniu do grupy kontrolnej (2p = 0,03). Zmniejszenie ryzyka w przypadku triazotanu glicerolu nie było istotne, lecz w terapii skojarzonej lizynoprylu i triazotanu glicerolu uzyskano istotne (o 17%) zmniejszenie ryzyka zgonu w porównaniu do grupy kontrolnej (2p = 0,02). W podgrupach pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat) i kobiet, określonych wcześniej jako grupy dużego ryzyka zgonu, istotne korzyści zaobserwowano dla złożonego punktu końcowego: śmiertelność i czynność serca. W złożonym punkcie końcowym dla wszystkich pacjentów, w tym pacjentów z podgrup dużego ryzyka, po 6 miesiącach również wykazano istotne korzyści w grupie osób leczonych przez 6 tygodni lizynoprylem lub lizynoprylem w skojarzeniu z triazotanem glicerolu, co dowodzi zapobiegawczego działania lizynoprylu. Podobnie jak w przypadku każdego leczenia rozszerzającego naczynia, stosowaniu lizynoprylu towarzyszyło zwiększone występowanie niedociśnienia i zaburzenia czynności nerek, lecz te efekty nie były związane z proporcjonalnym zwiekszeniem śmiertelności. W podwójnie ślepym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem 335 pacjentów z nadciśnieniem i cukrzycą typu 2 z początkową nefropatią i mikroalbuminurią porównywano 12

lizynopryl z antagonistą wapnia. Lizynopryl w dawce od 10 mg do 20 mg podawanej raz na dobę przez 12 miesięcy obniżał skurczowe/rozkurczowe ciśnienie tętnicze o 13/10 mmhg i wydalanie albumin z moczem o 40%. W porównaniu do antagonisty wapnia, który wywoływał podobne obniżenie ciśnienia tętniczego, u pacjentów leczonych lizynoprylem obserwowano znacznie większe obniżenie tempa wydalania albumin z moczem. Dowodzi to, że wraz z obniżeniem ciśnienia tętniczego zmniejszeniu ulega również mikroalbuminuria, dzięki bezpośredniemu oddziaływaniu na tkanki nerek. Leczenie lizynoprylem nie ma wpływu na kontrolę glikemii, czego dowodem jest nieosiągający istotności wpływ na wartości hemoglobiny glikowanej (HbA 1c ). Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym z udziałem 115 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem, pacjenci o masie ciała poniżej 50 kg otrzymali lizynopryl w dawce 0,625 mg, 2,5 mg lub 20 mg raz na dobę, a pacjenci o masie ciała 50 kg otrzymywali również lizynopryl w dawce 1,25 mg, 5 mg, 40 mg raz na dobę. Pod koniec drugiego tygodnia lizynopryl podawany raz na dobę obniżył ciśnienie tętnicze pod koniec okresu działania leku w sposób zależny od dawki zgodnie ze skutecznością przeciwnadciśnieniową wykazaną dla dawki większej niż 1,25 mg. Działanie to zostało potwierdzone w fazie odstawienia, w której rozkurczowe ciśnienie wzrosło o około 9 mmhg więcej u pacjentów włączonych losowo do grupy placebo niż u pacjentów włączonych losowo do grupy otrzymującej średnie lub duże dawki lizynoprylu. To zależne od dawki działanie obniżające ciśnienie było stałe w kilku podgrupach demograficznych według wieku, skali Tannera, płci i rasy. Dwa duże, randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowonaczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową. Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo. 13

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Lizynopryl jest doustnym inhibitorem ACE, niezawierającym grup sulfhydrylowych. Wchłanianie Po podaniu doustnym maksymalne stężenie lizynoprylu w surowicy występuje po około 7 godzinach, choć u pacjentów z ostrym zawałem serca obserwuje się lekkie wydłużenie czasu niezbędnego do osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy. Na podstawie ilości wykrywanych w moczu, średni wskaźnik absorpcji lizynoprylu wynosi około 25%, ze zmiennością międzyosobniczą wynoszącą 6-60% w przebadanym zakresie dawkowania (5-80 mg). U pacjentów z niewydolnością serca biodostępność bezwzględna ulega zmniejszeniu o około 16%. Spożycie posiłku nie ma wpływu na wchłanianie lizynoprylu. Dystrybucja Lizynopryl nie wiąże się z białkami osocza innymi niż krążąca konwertaza angiotensyny (ACE). Badania na szczurach wskazują, że lizynopryl w małym stopniu przenika barierę krew-mózg. Eliminacja Lizynopryl nie jest metabolizowany i jest wydalany z moczem w postaci niezmienionej. Po zastosowaniu wielokrotnych dawek, efektywny okres półtrwania lizynoprylu w fazie kumulacji wynosi 12,6 godzin. Klirens lizynoprylu u zdrowych ochotników wynosi około 50 ml/min. Zmniejszające się stężenie w surowicy wskazuje na wydłużoną końcową fazę eliminacji, która nie przyczynia się do kumulacji leku. Faza końcowa stanowi prawdopodobnie odzwierciedlenie wysycającego wiązania z ACE i nie jest proporcjonalna do dawki. Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenie czynności wątroby u pacjentów z marskością powoduje zmniejszenie wchłaniania lizynoprylu (około 30%, jak oceniono na podstawie odzysku z moczem), ale zwiększenie narażenia (około 50%) w porównaniu do zdrowych ochotników, w wyniku zmniejszonego klirensu. Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia czynności nerek powodują mniejszą eliminację lizynoprylu, który jest przez nie wydalany, lecz to zjawisko ma znaczenie kliniczne jedynie wówczas, gdy współczynnik przesączania kłębuszkowego jest mniejszy niż 30 ml/min. U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) średnia wartość AUC zwiększyła się o zaledwie 13%, podczas gdy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 5-30 ml/min) obserwowano 4,5-krotne zwiększenie średniego AUC. Lizynopryl może być usunięty z organizmu za pomocą dializy. Podczas hemodializy trwającej 4 godziny stężenie lizynoprylu w surowicy zostało zmniejszone o średnio 60%, z klirensem dializacyjnym pomiędzy 40 i 55 ml/min. Niewydolność serca U pacjentów z niewydolnością serca, w porównaniu do zdrowych ochotników, narażenie na lizynopryl jest większe (zwiększenie AUC wynosi średnio 125%), lecz na podstawie zawartości lizynoprylu w moczu można stwierdzić, że wchłanianie ulega zmniejszeniu o około 16% w porównaniu do zdrowych ochotników. Dzieci i młodzież Profil farmakokinetyczny lizynoprylu badano u 29 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem, u których współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) wynosił powyżej 30ml/min/1,73 m 2. Maksymalne stężenie lizynoprylu w stanie stacjonarnym po podaniu dawek od 0,1 do 0,2 mg/kg mc. wystąpiło w ciągu 6 godzin i stopień wchłaniania na podstawie zawartości w moczu wynosił około 28%. Wartości te są podobne do otrzymanych wcześniej u dorosłych. W tym badaniu wartości AUC i C max u dzieci i młodzieży były zgodne z wartościami u dorosłych. 14

Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się większe stężenia we krwi i większe wartości pola pod krzywą AUC (zwiększenie wynosi około 60%) w porównaniu do młodszych pacjentów. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wykazano, że inhibitory ACE, jako grupa leków, wywołują działania niepożądane w późniejszym okresie rozwoju płodu, co skutkuje zgonem płodu i wadami wrodzonymi, zwłaszcza w obrębie czaszki. Zgłaszano również przypadki fetotoksyczności, wewnątrzmacicznego opóźnienia rozwoju płodu i przetrwałego przewodu tętniczego. Te anomalie rozwojowe są prawdopodobnie wynikiem bezpośredniego wpływu inhibitorów ACE na układ renina-angiotensyna u płodu i częściowo wynikiem niedokrwienia na skutek niedociśnienia u matki, pogorszenia krążenia płodowo-łożyskowego i zmniejszenia dopływu tlenu/substancji odżywczych do płodu. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Wapnia wodorofosforan bezwodny Skrobia kukurydziana Skrobia kukurydziana żelowana Magnezu stearynian Żelaza tlenek żółty Żelaza tlenek czerwony (Ranopril, 20 mg, tabletki) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25 o C. Chronić od wilgoci. 6.4 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/Al/PVDC w tekturowym pudełku. Jedno opakowanie zawiera 28 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Ranbaxy (Poland) Sp. z o. o. ul. Kubickiego 11 15

02-954 Warszawa Polska 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Ranopril, 5 mg, tabletki - Pozwolenie Nr 11329 Ranopril, 10 mg, tabletki - Pozwolenie Nr 11331 Ranopril, 20 mg, tabletki - Pozwolenie Nr 11330 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie od obrotu: 30.04.2004 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 12.08.2013 r. 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 16