Niesteroidowe leki przeciwzapalne i inne leki przeciwbólowe I. stopnia drabiny analgetycznej WHO oprac. dr n. med. Iwona Zaporowska-Stachowiak 1. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) dział.p.zapalne, p.bólowe, p.gorączkowe; 2. Acetaminofen (paracetamol) i metamizol (pyralgina)- diał. p.bólowe, p.gorączkowe NLPZ hamują różne izoformy COX, hamując w ten sposób syntezę prostaglandyn (PGs). PGs są mediatorami reakcji zapalnej, biorą udział w przewodzeniu bodźców bólowych, w wwy. Gorączki, odgrywają rolę w gastroprotekcji, obniżaniu ciśnienia śródgałkowego, relaksacji szyjki macicy przed porodem itd. NLPZ są odwracalnymi inhibitorami COX (wyj. kwas acetylosalicylowy= aspiryna = ASA) NLPZ wywierają działanie: - p.zapalne (hamowanie syntezy PG w miejscu zapalenia) - p.bólowe (hamowanie syntezy PG odpowiedzialnych za sensytyzację nocyceptorów) - p.gorączkowe (hamowanie syntezy PGE2, wpływającej na ośrodek termoregulacji w podwzgórzu) NLPZ w zależności od wybiórczości wobec cyklooksygenaz (COX-1, COX-2) Preferencyjne inhibitory COX-1 kwas acetylosalicylowy (ASA) nieodwracalny inhibitor COX Indometacyna Ibuprofen Ketoprofen Flurbiprofen Suprofen Nieselektywne inhibitory COX-1 i COX-2 Diklofenak Naproksen Nabumeton Diflunisn
Piroksykam Sulindak Salicylan sodu meklofenamat Tolmetyna Fenoprofen - preferencyjne inh. COX-1 i nieselektywne inh. COX: duże ryzyko działań niepożądanych: enteropatii, rozwoju nadżerek/owrzodzeń błony śluzowej żołądka i dwunastnicy (naproksen częściej), perforacji p.p. (ryzyko gastrotoksyczności- w zależności od siły hamowania COX), hamowania funkcji płytek krwi czasu krwawienia krwawienia, nefrotoksyczność ( K), retencji Na i H2O (niezależnie od siły hamowania COX), RR, reakcji alergicznych skurcz oskrzeli u osób z astmą indukowaną aspiryną, hepatotoksyczności ( AlAT, AspAT), zawrotów/bólów głowy/szumów usznych ASA), jaskry, ryzyka poronienia, embriotoksyczności, teratotoksyczności zakrzepicy, gdy długo stosowane w dużych dawkach (p.zapalnych, p.bólowych; naproksen rzadziej) Preferencyjne inhibitory COX-2 Meloksykam Nabumeton Nimesulid -atypowy (inne dz. niepoż. niż selekt. Inh. COX-2) Etodolak - skuteczne jako leki p-zapalne, p-bólowe, p-gorączkowe - lepsza tolerancja: rzadziej dział. niepoż. z p. p., wpływ na płytki powikłań krwotocznych - ryzyko zakrzepicy - Nimesulid- brak kardiotoksyczności, może wyw. biegunkę, wymioty, hepatotoksyczność ( AlAT, AspAT), stosować max. 15 dni bez przerwy Selektywne inhibitory COX2 = koksyby Rofekoksyb- wycofany z lecznictwa z uwagi na incydentów udarów mózgu i zawałów m. sercowego Celekoksyb- nie stosować u osób starszych i u osób z ch. wieńcową serca
Waldekoksyb Etorikoksyb Lumirakoksyb - skuteczne jako leki p-zapalne, p-bólowe, p-gorączkowe - lepsza tolerancja: rzadziej dział. niepoż. z p. p., brak działania przeciwpłytkowego powikłań krwotocznych - większe ryzyko zakrzepicy - selektywność jest zależna od dawki duże d. selektywne NLPZ gastrotoksyczność Farmakologiczne efekty działania NLPZ i wskazania do ich stosowania: - skuteczne jako leki p.zapalne, p.bólowe, p.gorączkowe - stosowane w zwalczaniu bólu ostrego i przewlekłego, gł. bólu o słabym-umiarkowanym nasileniu o etiologii zapalnej: bólów głowy, migreny, bólów zębów, bólów m.m., stawów, rwy kulszowej, bólu pooperacyjnego, bólów nowotworowych (szczególnie kostnych- gł. spowod. przerzutami do kości), bolesnego miesiączkowania - Ketonal- skuteczny w silnym, ostrym bólu np. pooperacyjnym - przeciwgorączkowe (stosowane jako leki z wyboru: paracetamol, metamizol, ibuprofen, nie stosować aspiryny (ASA)< 14 (12) r.ż.) - przeciwpłytkowe (stosowany jako lek z wyboru: kwas acetylosalicylowy (ASA) = aspiryna) - dodatkowe efekty działania: - indometacyna, ketoprofen, diklofenak- ham syntezy leukotrienów - ASA- syntezę liopksyn o działaniu przeciwzapalnym - ASA, salicylan sodu, sulindak, flubiprofen- hamują aktywację prozapalnego czynnika NFκβ - koksyby (selektywne inhibitory COX-2) hamują aktywność czynników transkrypcyjnych, które biorą udział w angiogenezie i w ten sposób zapobiegają rozwojowi raka okrężnicy u pacjentów z rodzinną polipowatością - koksyby- rola w leczeniu zagrażającego porodu przedwczesnego, gdyż dojrzewanie ujścia macicy zależy od COX-2 - indometacyna, ibuprofen, fenoprofn, kwas flufenamowy- pobudz. Receptory PPAR i PPARα - stymulacja zamykania przewodu Botala u noworodków- stosowane w leczeniu przetrwałego przewodu tętniczego (indometacyna, ibuprofen)
Interakcje lekowe: silni wypieracze - zwiększają stężenie innych leków z ich połączeń z białkami krwi, inne leki drażniące śluzówkę p.p., inne leki nefrotoksyczne (aminoglikozydy), leki przeciwzakrzepowe i antykoagulacyjne (np. doustne antykoagulanty, heparyna), leki antyagregacyjne (ryzyko krwawień), nasilenie działania hipoglikemizującego doustnych leków przeciwcukrzycowych, skuteczności terapeutycznej leków krążeniowych (beta-blokerów, inhibitorów konwertazy angiotensyny), NLPZ mogą osłabiać wzajemnie swoje działanie (np. iburofen i aspiryna- nie stosować jednocześnie dwu NLPZ), działanie diuretyków, równocześne stos. NLPZ (NIE stos. jednocześnie dwu NLPZ! ryzyko incydentów serc.-nacz., nefro-, gastrotoksyczności Przeciwwskazania do stosowania NLPZ: - czynna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy - skaza krwotoczna, groźne krwawienie (szczeg. krwotok wewnętrzny) - alergia na NLPZ - astma indukowana aspiryną - ciąża - zaawansowana niewydolność wątroby i/lub nerek Metamizol (Pyralgina) (prep. złoż. Scopolan, Spasmalgon) Farmakologiczne efekty działania: - przeciwbólowe - przeciwgorączkowe - przeciwzapalne (?) - spazmolityczne (rozkurczowo na m.m. gładkie) Mechanizm działania niejasny; m.in. słabe hamowanie COX-1 i COX-2 Wskazania: - ból ostry (z uwagi na toksyczność leku nie stos. się przewlekle) - gorączka Działania niepożądane: - RR (po podaniu i.v.)
- reakcje anafilaktyczne (po i.v.) - mielotoksyczność (leukopenia, agranulocytoza) - nefrotoksyczność (po zastosowaniu dużych d.) - ból w miejscu inj. - odczyny skórne - ciąża i laktacja - Kategoria C; stwierdzono, że zwiększa ryzyko występowania guza Wilmsa u potomstwa kobiet przyjmujących w ciąży metamizol. Przeciwwskazania: < 1. rż., ciąża i podczas karmienia piersią Mechanizm działania: Acetaminofen (Paracetamol) - hamowanie aktywności hipotetycznej COX-3 w OUN, hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny w układzie antynocyceptywnym zstępującym, hamowanie syntezy tlenku azotu (odpowiada za wyw. hiperalgezji) w OUN, hamowanie hiperalgezji wyw. przez substancję P i aminokwasy pobudzające - nie hamuje COX w tkankach obwodowych - brak działania przeciwzapalnego, przeciwpłytkowego i działań niepożądanych typowych dla NLPZ (gastrotoksycznego, antyagregacyjnego, nefrotoksycznego, brochospastycznego); można stosować w przyp. choroby wrzodowej żołądka i astmą indukowanej aspiryną Efekty farmakologiczne: przeciwbólowe, przeciwgorączkowe Wskazania: - gorączka, u dzieci lek I. wyboru - ból - słaby/ umiarkowany ból ostry i przewlekły (np. ból nowotworowy- I. stopień drabiny analgetycznej- lek najczęściej stosowany) - można stosować w II. i III. trymestrze ciąży (jeśli właściwie dawkowany i u osób bez niewydolności wątroby) Działania niepożądane: - hepatotoksyczność- szczeg. po zast. dużych dawek (patrz niżej) - metabolizm w wątrobie: do glukuronidu (nietoksyczny), do siarczanu (nietoksyczny), do N- acetyloimidochinonu (NAPQI) - aktywny metabolit, powstaje przy udziale monooksygenazy zależnej od CYP450 unieczynniany przez łącz. z glutation; po zużyciu zapasów glutationu w wątrobie pozostały NAPQI uszkadza hepatocyty (martwica wątroby)
- nefrotoksyczność - trombocytopenia - agranulocytoza Maksymalne dawki paracetamolu: 90 mg/kg/dobę (dzieci); bezpieczna dawka 50 mg/kg/dobę 4 g p.o./i.v./dobę (dorośli) d. max można stos. przez 72 godz., bezpieczna dawka < 3 g/dobę dawki p.r. o 20-30% > od doustnych (niższa biodostępność) u alkoholików dawki niższe (2 g/dobę) Preparaty złożone zawierające paracetamol: Doreta: paracetamol 0,325-0,65 + tramadol 0,0375-0,075, tabl.) Zaldiar effervescens: paracetamol 0,325 + tramadol 0,0375 Efferalgan Codeini: paracetamol 0,3 +kodeina 0,05