ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Perjeta 420 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka koncentratu o pojemności 14 ml zawiera 420 mg pertuzumabu o stężeniu 30 mg/ml. Po rozcieńczeniu 1 ml roztworu zawiera około 3,02 mg pertuzumabu w przypadku dawki początkowej oraz około 1,59 mg pertuzumabu w przypadku dawki podtrzymującej (patrz punkt 6.6). Pertuzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1 wytwarzanym z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA w liniach komórkowych ssaków (komórki jajnika chomika chińskiego). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Przezroczysty do lekko opalizującego bezbarwny do bladożółtego płyn. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi z przerzutami Produkt leczniczy Perjeta jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem u dorosłych pacjentów chorych na raka piersi HER2-dodatniego z przerzutami lub z nieresekcyjną wznową miejscową, którzy nie byli leczeni wcześniej za pomocą terapii przeciw-her2 lub chemioterapii choroby przerzutowej. Leczenie neoadjuwantowe (przedoperacyjne) raka piersi Produkt leczniczy Perjeta jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z trastuzumabem i chemioterapią w leczeniu neoadjuwantowym dorosłych pacjentów chorych na HER2-dodatniego raka piersi, miejscowo zaawansowanego, zapalnego lub we wczesnym stadium z wysokim ryzykiem nawrotu (patrz punkt 5.1). 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Perjeta stosuje się wyłącznie z przepisu lekarza a leczenie tym produktem powinno być rozpoczynane tylko pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Produkt leczniczy Perjeta powinien być podawany przez personel medyczny przygotowany do wdrożenia odpowiedniego postępowania na wypadek reakcji anafilaktycznej oraz w warunkach umożliwiających natychmiastowy dostęp do urządzeń do resuscytacji. Produkt leczniczy Perjeta może być stosowany tylko u pacjentów z HER2-dodatnim statusem guza, określonym jako wynik 3+ w przypadku metody immunohistochemicznej (IHC) i (lub) wskaźnik 2,0 w przypadku hybrydyzacji in situ (ISH), oznaczonym za pomocą zwlidowanego testu. 2

Aby zapewnić otrzymanie dokładnych i odtwarzalnych wyników testu należy go przeprowadzić w specjalistycznym laboratorium, które zapewnia walidację stosowanych metod analitycznych. Pełna instrukcja wykonania testów i interpretacji wyników znajduje się w ulotkach informacyjnych zwalidowanych testów, stosowanych do oznaczania HER2. Dawkowanie Zalecana początkowa dawka nasycająca produktu leczniczego Perjeta wynosi 840 mg podawanych w 60-minutowym wlewie dożylnym, po którym co 3 tygodnie podaje się dawkę podtrzymującą 420 mg przez 30 do 60 minut. Zalecana początkowa dawka nasycająca trastuzumbu podawanego razem z produktem leczniczym Perjeta wynosi 8 mg/kg mc., podawana w formie wlewu dożylnego, po którym co 3 tygodnie podawana jest dawka podtrzymująca 6 mg/kg mc. Zalecana początkowa dawka docetakselu podawanego razem z produktem Perjeta wynosi 75 mg/m 2 pc., podawana następnie co 3 tygodnie. Dawkę docetakselu można zwiększyć do 100 mg/m 2 pc. w kolejnych cyklach, jeśli dawka początkowa była dobrze tolerowana (dawki docetakselu nie należy zwiększać w przypadku stosowania w skojarzeniu z karboplatyną, trastuzumabem i produktem Perjeta). Te produkty lecznicze należy podawać sekwencyjnie i nie powinny być mieszane w tym samym worku infuzyjnym. Produkt leczniczy Perjeta i trastuzumab można podawać w dowolnej kolejności. Gdy pacjent otrzymuje docetaksel, powinien on być podawany po produkcie leczniczym Perjeta i trastuzumabie. Każdorazowo po wykonaniu wlewu produktu leczniczego Perjeta i przed rozpoczęciem wlewu trastuzumabu lub docetakselu zalecane jest obserwowanie pacjentów przez 30 do 60 minut (patrz punkt 4.4). Rak piersi z przerzutami Pacjenci powinni być leczeni produktem leczniczym Perjeta i trastuzumabem do wystąpienia progresji choroby lub niepoddającej się leczeniu toksyczności. Leczenie neoadjuwantowe (przedoperacyjne) raka piersi Produkt Perjeta powinien być podawany przez 3 6 cykli w skojarzeniu ze stosowanym w terapii neoadjuwantowej trastuzumabem i chemioterapią jako część schematu leczenia wczesnego raka piersi. Po operacji pacjenci powinni być leczeni w leczeniu adjuwantowym trastuzumabem do ukończenia 1 roku terapii (patrz punkt 5.1). Opóźnienie podania lub pominięcie dawki Jeśli przerwa między dwoma kolejnymi wlewami jest krótsza niż 6 tygodni, należy jak najszybciej podać dawkę 420 mg produktu leczniczego Perjeta niezależnie od następnej planowej dawki. Jeśli przerwa między dwoma kolejnymi wlewami wynosi 6 tygodni lub więcej, należy podać ponownie początkową dawkę nasycającą 840 mg produktu Perjeta w 60-minutowym wlewie dożylnym, a następnie co 3 tygodnie podawać dawkę podtrzymującą 420 mg przez 30 do 60 minut. Zmiana dawki Nie zaleca się zmniejszania dawek produktu leczniczego Perjeta. Pacjenci mogą kontynuować terapię w okresie odwracalnego zahamowania czynności szpiku, wywołanego przez chemioterapię, jednak w tym czasie należy ich uważnie obserwować w celu wykrycia ewentualnych powikłań związanych z występowaniem neutropenii. Informacje o 3

modyfikacjach dawek docetakselu i innych chemioterapii znajdują się w odpowiednich charakterystykach produktu leczniczego docetaksel (ChPL). Nie zaleca się zmniejszania dawek trastuzumabu, patrz charakterystyka produktu leczniczego trastuzumabu (ChPL). W przypadku przerwania terapii trastuzumabem należy przerwać stosowanie produktu Perjeta. W przypadku przerwania terapii docetakselem leczenie produktem Perjeta i trastuzumabem może być kontynuowane do wystąpienia progresji choroby lub niepoddającej się leczeniu toksyczności w schematach leczenia choroby przerzutowej. Zaburzenie czynności lewej komory Należy odstawić produkt leczniczy Perjeta i trastuzumab na co najmniej 3 tygodnie w przypadku którejkolwiek z poniższych sytuacji: - objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na występowanie zastoinowej niewydolności serca (w przypadku potwierdzenia objawowej niewydolności serca podawanie produktu Perjeta należy przerwać) - spadek frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction - LVEF) do poziomu poniżej 40% - gdy wartość LVEF na poziomie 40-45% związana jest ze spadkiem o 10% poniżej wartości sprzed leczenia. Produkt Perjeta i trastuzumab można zacząć stosować ponownie, jeśli wartość LVEF wróciła do poziomu > 45% lub poziomu 40-45% związanego ze spadkiem < 10% poniżej wartości sprzed leczenia. Jeśli po ponownej ocenie w ciągu około 3 tygodni wartość LVEF nie uległa poprawie lub uległa dalszemu pogorszeniu, należy poważnie zastanowić się nad przerwaniem terapii produktem Perjeta i trastuzumabem, chyba, że uzna się, iż korzyści dla danego pacjenta przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4). Reakcje na wlew Jeśli u pacjenta wystąpi reakcja na wlew (patrz punkt 4.8), można spowolnić tempo wlewu lub przerwać wlew. Wlew można wznowić po ustąpieniu objawów. Ustąpienie objawów może przyspieszyć leczenie polegające na podaniu tlenu, agonistów receptorów beta, leków antyhistaminowych, szybkim podaniu płynów oraz leków przeciwgorączkowych. Reakcje nadwrażliwości/anafilaksja Wlew należy natychmiast przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi reakcja stopnia 4. wg. NCI-CTCAE (anafilaksja), skurcz oskrzeli lub zespół ostrej niewydolności oddechowej (patrz punkt 4.4). Osoby w podeszłym wieku Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Perjeta u pacjentów w wieku 65 lat. Nie zaobserwowano istotnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności produktu Perjeta stosowanego u pacjentów w wieku od 65 do 75 lat i u dorosłych pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat. Liczba danych dotyczących stosowania leku u pacjentów w wieku powyżej 75 lat jest bardzo ograniczona. 4

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego Perjeta u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Ze względu na ograniczoną liczbę danych farmakokinetycznych nie ma zaleceń, dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Perjeta u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Nie jest możliwe określenie zalecanego dawkowania. Dzieci i młodzież Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Perjeta u dzieci i młodzieży poniżej 18. lat. Nie ma znaczącej klinicznej potrzeby stosowania produktu leczniczego Perjeta w leczeniu raka piersi u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Produkt leczniczy Perjeta podaje się w wlewie dożylnym. Produkt nie powinien być podawany we wstrzyknięciu dożylnym lub w bolusie. Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego Perjeta przed podaniem, patrz punkt 6.2 i 6.6. W przypadku dawki początkowej zalecany czas wlewu wynosi 60 minut. Jeśli pierwszy wlew był dobrze tolerowany, kolejne mogą być podawane przez 30 minut do 60 minut (patrz punkt 4.4). 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na pertuzumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, nazwa handlowa i numer serii produktu leczniczego stosowanego u pacjenta powinna zostać wyraźnie odnotowana (lub określona) w dokumentacji pacjenta. Zaburzenie czynności lewej komory (w tym zastoinowa niewydolność serca) Zgłaszano przypadki zmniejszenia LVEF po zastosowaniu leków blokujących aktywność HER2, w tym produktu leczniczego Perjeta. U pacjentów, u których wcześniej stosowano antracykliny lub radioterapię klatki piersiowej ryzyko zmniejszenia LVEF może być większe. W rejestracyjnym badaniu CLEOPATRA u chorych na przerzutowego raka piersi stosowanie produktu leczniczego Perjeta w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem nie wiązało się z częstszym występowaniem objawowego zaburzenia czynności skurczowej lewej komory (ang. left ventricular systolic dysfunction - LVD) lub zmniejszeniem LVEF w porównaniu ze stosowaniem placebo, trastuzumabu i docetakselu (patrz punkt 4.8). W schematach leczenia neoadjuwantowego (NEOSPHERE) częstość występowania LVD była wyższa w grupach leczonych produktem Perjeta niż w grupach, które nie otrzymywały produktu Perjeta. Zwiększoną częstość występowania spadków LVEF obserwowano także u pacjentów leczonych produktem Perjeta w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem; u wszystkich pacjentów LVEF powrócił do poziomu 50%. Nie badano produktu leczniczego Perjeta u pacjentów, u których: wartość LVEF przed leczeniem była 50%; wcześniej występowała zastoinowa niewydolność serca (ang. congestive heart failure - CHF); wartość LVEF uległa zmniejszeniu < 50% w trakcie wcześniejszej adiuwantowej terapii 5

trastuzumabem lub miały miejsce stany mogące zaburzyć czynność lewej komory, takie jak niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, poważna, wymagająca leczenia arytmia serca lub narastająca wcześniejsza ekspozycja na antracyklinę > 360 mg/m 2 doksorubicyny lub jej odpowiednik. Należy oceniać wartość LVEF przed rozpoczęciem leczenia produktem Perjeta oraz w trakcie leczenia Perjeta (co 3 cykle w schematach leczenia choroby przerzutowej oraz co 2 cykle w schematach leczenia neoadjuwantowego), aby się upewnić, czy wartość LVEF mieści się w zakresie wartości prawidłowych danej instytucji. Jeśli wartość LVEF wynosi < 40% lub mieści się w zakresie 40 %- 45 % i wiąże się ze spadkiem o 10% poniżej wartości sprzed leczenia, produkt leczniczy Perjeta i trastuzumab należy odstawić i powtórzyć ocenę LVEF w ciągu około 3 tygodni. Jeśli wartość LVEF nie ulegnie poprawie lub ulegnie dalszemu pogorszeniu, należy poważnie rozważyć zakończenie terapii produktem leczniczym Perjeta i trastuzumabem, chyba że korzyści dla danego pacjenta przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.2). Ryzyko kardiotoskyczności powinno być dokładnie rozważone i wyważone w stosunku do potrzeb medycznych danego pacjenta przed zastosowaniem produktu Perjeta z antracyklinami. Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa dostępne z badania TRYPHAENA dotyczące sekwencyjnego lub jednoczesnego stosowania produktu Perjeta z epirubicyną, w ramach schematu FEC (patrz punkt 4.8 i 5.1). Nie ma dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu Perjeta z doksorubicyną. Na podstawie działań farmakologicznych pertuzumabu i antracyklin można spodziewać się zwiększonego ryzyka toksyczności kardiologicznej podczas jednoczesnego stosowania tych leków w porównaniu do stosowania sekwencyjnego, chociaż nie obserwowano tego w badaniu TRYPHAENA. W tym badaniu tylko pacjenci, którzy nie otrzymywali dodatkowej chemioterapii po zabiegu operacyjnym byli leczeni obniżoną skumulowaną dawką epirubicyny, to jest do 300 mg/m 2 Reakcje na wlew Stosowanie produktu leczniczego Perjeta wiązało się z występowaniem reakcji związanymi z wlewem (patrz punkt 4.8). Zaleca się ścisłą obserwację pacjenta w trakcie pierwszego wlewu i przez 60 minut po pierwszym wlewie oraz w trakcie kolejnych wlewów i przez 30-60 minut po kolejnych wlewach produktu leczniczego Perjeta. Jeśli wystąpi istotna reakcja na wlew, należy zmniejszyć szybkość podawania wlewu lub przerwać wlew i zastosować odpowiednie terapie. Należy oceniać stan pacjentów i uważnie kontrolować do całkowitego ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych. Należy rozważyć trwałe zaprzestanie podawania produktu leczniczego Perjeta u pacjentów z ciężkimi reakcjami związanymi z wlewem. Ocena kliniczna powinna opierać się na ciężkości poprzednich reakcji i odpowiedzi na zastosowane leczenie działania niepożądanego (patrz punkt 4.2). Reakcje nadwrażliwości/anafilaksja Pacjenci powinni być dokładnie obserwowani pod kątem reakcji nadwrażliwości. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję, obserwowano w badaniach klinicznych z produktem Perjeta (patrz punkt 4.8). Leki stosowane w leczeniu takich reakcji, a także sprzęt ratunkowy, powinny być dostępne do natychmiastowego użycia. Stosowanie leku Perjeta musi zostać na stałe przerwane w przypadku reakcji nadwrażliwości NCI-CTCAE w stopniu 4 (anafilaksji), skurczu oskrzeli lub zespółu ostrej niewydolności oddechowej (patrz punkt 4.2). Perjeta jest przeciwwskazana u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na pertuzumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (patrz punkt 4.3). Gorączka neutropeniczna U pacjentów leczonych produktem Perjeta, trastuzumabem i docetakselem istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia gorączki neutropenicznej, w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo, trastuzumab i docetaksel, zwłaszcza podczas pierwszych 3 cyklów leczenia (patrz punkt 4.8). W badaniu CLEOPATRA w przerzutowym raku piersi najmniejsze liczby neutrofilów były podobne 6

u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Perjeta i u pacjentów przyjmujących placebo. Większa częstość występowania gorączki neutropenicznej u pacjentów leczonych produktem Perjeta wiązała się z częstszym występowaniem zapalenia błon śluzowych oraz biegunki. Należy rozważyć objawowe leczenie zapalenia błony śluzowej i biegunki. Nie zgłaszano przypadków gorączki neutropenicznej po przerwaniu terapii docetakselem. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W badaniu dodatkowym z udziałem 37 pacjentów, prowadzonym w ramach randomizowanego, rejestracyjnego badania CLEOPATRA w przerzutowym raku piersi, nie obserwowano intereakcji farmakokinetycznych (PK) między pertuzumabem i trastuzumabem ani między pertuzumabem i docetakselem. Dodatkowo populacyjna analiza farmakokinetyczna nie wykazała istnienia interakcji lekowych między pertuzumabem i trastuzumabem ani między pertuzumabem i docetakselem. Ten brak interakcji między lekami został potwierdzony przez dane farmakokinetyczne z badania NEOSPHERE w schemacie leczenia neoadjuwantowego. W czterech badaniach oceniono wpływ pertuzumabu na farmakokinetykę podawanych jednocześnie leków cytotoksycznych, docetakselu, gemcytabiny, erlotynibu i kapecytabiny. Nie wykazano istnienia interakcji farmakokinetycznej między pertuzumabem a którymkolwiek z tych leków. Farmakokinetyka pertuzumabu w tych badaniach była porównywalna do farmakokinetyki obserwowanej w badaniach z zastosowaniem jednego leku. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas przyjmowania produktu leczniczego Perjeta oraz przez 6 miesięcy od czasu przyjęcia jego ostatniej dawki. Ciąża Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania pertuzumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Perjeta nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersią Ze względu na to, że ludzka IgG jest wydzielana z mlekiem ludzkim, a ryzyko wchłaniania jej i negatywnego wpływu na zdrowie niemowlęcia jest nieznane, należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać leczenie, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia produktem leczniczym Perjeta dla kobiety (patrz punkt 5.2). Płodność Nie przeprowadzono specyficznych badań oceniających wpływ pertuzumabu na płodność zwierząt. Dostępne są bardzo ograniczone dane z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, dotyczące ryzyka wystąpienia negatywnego wpływu na męski układ rozrodczy. Nie zaobserwowano negatywnego wpływu po ekspozycji na pertuzumab u dojrzałych płciowo samic małp Cynomolgus. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Na podstawie zgłoszonych działań niepożądanych można przewidywać, że produkt leczniczy Perjeta nie powinien wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom, u których występują reakcje na wlew, należy odradzać prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn do czasu ustąpienia objawów. 7

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo produktu leczniczego Perjeta zostało ocenione w grupie ponad 1600 pacjentów uczestniczących w rejestracyjnym badaniu CLEOPATRA (n = 808), NEOSPHERE (n = 417) i TRYPHAENA (n = 225) oraz w badaniach fazy I i fazy II prowadzonych z udziałem pacjentów chorych na różnego rodzaju nowotwory złośliwe i leczonych głównie produktem leczniczym Perjeta w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Bezpieczeństwo produktu Perjeta w badaniach fazy I i II było na ogół zgodne z bezpieczeństwem obserwowanym w badaniach CLEOPATRA, NEOSPHERE i TRYPHAENA, jakkolwiek częstość występowania niepożądanych działań leków (ADRs; ang adverse drug reactions) i najczęstsze takie działania różniły się w zależności od tego, czy produkt Perjeta podawano w monoterapii czy równocześnie z lekami przeciwnowotworowymi. Rak piersi z przerzutami W rejestracyjnym badaniu klinicznym CLEOPATRA 408 pacjentów otrzymało, co najmniej jedną dawkę produktu leczniczego Perjeta w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem. Najczęstszymi ADRs ( 50%) stwierdzanymi przy stosowaniu produktu Perjeta w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem były biegunka, łysienie i neutropenia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3.-4. wg. NCI-CTCAE w.3 (> 10%) były neutropenia, gorączka neutropeniczna i leukopenia a najczęstszymi ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi były gorączka neutropeniczna, neutropenia i biegunka. Zgon związany z leczeniem wystąpił u 1,2% pacjentów z grupy przyjmującej produkt leczniczy Perjeta oraz u 1,5% pacjentów z grupy przyjmującej placebo. Zgony były spowodowane głównie gorączką neutropeniczną i (lub) zakażeniem. W rejestracyjnym badaniu klinicznym CLEOPATRA, ADRs raportowano rzadziej po zaprzestaniu leczenia docetakselem. Po przerwaniu podawania docetakselu ADRs w grupie leczonej produktem Perjeta i trastuzumabem występowały u < 10% pacjentów, z wyjątkiem biegunki (28,1%), zakażenia górnych dróg oddechowych (18,3%), wysypki (18,3%), bólu głowy (17,0%), zmęczenia (13,4%), zapalenia nosogardła (17,0%), astenii (13,4%), świądu (13,7%), bólu stawów (11,4%), nudności (12,7%), bólu w obrębie kończyny (13,4%), bólu pleców (12,1%) i kaszlu (12,1%). Leczenie neoadjuwantowe (przedoperacyjne) raka piersi W neoadjuwantowym badaniu NEOSPHERE najczęstszymi ADRs ( 50%) stwierdzanymi po stosowaniu produktu Perjeta w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem były łysienie i neutropenia.najczęstszym ADRs stopnia 3. 4. wg NCI-CTCAE wer. 3 ( 10%) była neutropenia. W neoadjuwantowym badaniu TRYPHAENA, kiedy produkt Perjeta był stosowany przez 3 cykle w skojarzeniu z trastuzumabem i FEC (5-fluorouracyl, epirubicyna, cyklofosfamid) a następnie przez 3 cykle w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem, najczęstszymi ADRs ( 50%) były neutropenia, biegunka i nudności. Najczęstszym NCI-CTCAE v.3 ADRs w stopniu 3-4 ( 10%) były neutropenia, gorączka neutropeniczna i leukopenia. Kiedy produkt Perjeta był stosowany w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem przez 3 cykle, po 3 cyklach FEC (5-fluorouracyl, epirubicyna, cyklofosfamid) najczęstszymi ADRs ( 50%) były biegunka, nudności i łysienie. Najczęstszymi ADRs stopnia 3. 4. wg NCI-CTCAE wer. 3 ( 10%) były neutropenia i leukopenia. Podobnie, kiedy produkt Perjeta był stosowany w skojarzeniu z TCH (docetaksel, karboplatyna, trastuzumab) przez 6 cykli, najczęstszymi ADRs ( 50%) były biegunka i łysienie. Najczęstszymi ADRs stopnia 3. 4. wg NCI-CTCAE wer. 3 ( 10%) były neutropenia, gorączka neutropeniczna, niedokrwistość, leukopenia i biegunka. Bezpieczeństwo produktu Perjeta stosowanego przez więcej niż 6 cykli w schematach leczenia neoadjuwantowego nie zostało ustalone. 8

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 1 podsumowano działania niepożądane obserwowane w rejestracyjnym badaniu CLEOPATRA, w którym produkt leczniczy Perjeta był podawany w skojarzeniu z docetakselem i trastuzumabem u chorych na przerzutowego raka piersi oraz w neoadjuwantowych badaniach NEOSPHERE i TRYPHAENA, w których produkt Perjeta podawano w skojarzeniu z trastuzumabem i chemioterapią u chorych na wczesne stadium raka piersi. Ponieważ produkt Perjeta jest stosowany z trastuzumabem i chemioterapią, trudno jest ustalić związek przyczynowo-skutkowy między wystąpieniem zdarzenia niepożądanego a określonym lekiem. Działania niepożądane wymienione poniżej zostały wyszczególnione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i następujących kategorii częstości występowania: Bardzo często( 1/10) Często ( 1/100 do <1/10) Niezbyt często ( 1/1 000 do <1/100) Rzadko ( 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Częstość nieznana (nie można jej oszacować na podstawie dostępnych danych) Działania niepożądane w każdej grupie częstości i grupie układów i narządów zostały wymienione według malejącego stopnia nasilenia. Tabela 1 Podsumowanie ADRs u pacjentów leczonych produktem Perjeta w schematach leczenia choroby przerzutowej i leczenia neoadjuwantowego^ Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Bardzo często Często Niezbyt często Infekcja górnych dróg oddechowych Zapalenie nosogardła Gorączka neutropeniczna* Neutropenia Leukopenia Anemia Nadwrażliwość /reakcja anafilaktyczna Reakcja na wlew/zespół uwalniania cytokin Zmniejszenie apetytu Bezsenność Zapalenie wałów paznokciowych Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia oka Zaburzenia serca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Neuropatia obwodowa Bóle głowy Zaburzenia smaku Kaszel Neuropatia czuciowa obwodowa Zawroty głowy Zwiększone łzawienie Zaburzenie czynności lewej komory (w tym zastoinowa niewydolność serca) ** Wysięk opłucnowy Duszność Śródmiąższowa choroba płuc 9

Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Często Niezbyt często Biegunka Wymioty Zapalenie jamy ustnej Nudności Zaparcia Niestrawność Łysienie Wysypka Choroby paznokci Świąd Suchość skóry Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Ból mięśni Ból stawów Zapalenie śluzówki/zapalenie błon śluzowych Ból Obrzęk Gorączka Zmęczenie Astenia Dreszcze ^ W tabeli 1 przedstawiono zebrane dane z całego okresu terapii w badaniu CLEOPATRA (data odcięcia danych: 11 luty 2014 r.; mediana liczby cykli produktu leczniczego Perjeta: 24) oraz z okresu terapii neoadiuwantowej w badaniach NEOSPHERE (mediana liczby cykli produktu Perjeta: 4 we wszystkich grupach terapeutycznych) i TRYPHAENA (mediana liczby cykli produktu Perjeta: 3 6 w poszczególnych grupach terapeutycznych). *W tym działania niepożądane zakończone zgonem. ** Dla całego okresu terapii we wszystkich trzech badaniach. Za wyjątkiem gorączki neutropenicznej, neutropenii, leukopenii, zwiększonego łzawienia, śródmiąższowej choroby płuc, zapalenia wałów paznokciowych i łysienia, wszystkie zdarzenia w tej tabeli zgłaszano również u przynajmniej 1% pacjentów uczestniczących w badaniach produktu leczniczego Perjeta w monoterapii, choć nie były one uznane przez badacza za przyczynowo związane z produktem Perjeta. Bardzo częste działania niepożądane (zgłaszane u 10% pacjentów przyjmujących produkt Perjeta w monoterapii) oznaczono w tabeli symbolem. Nadwrażliwość/reakcja anafilaktyczna obejmuje grupę zjawisk. Reakcja na wlew/zespół uwalniania cytokin obejmuje szereg różnych zjawisk w określonym przedziale czasowym, patrz Opis wybranych działań niepożądanych poniżej. Opis wybranych działań niepożądanych Dysfunkcja lewej komory (LVD) W badaniu rejestracyjnym CLEOPATRA w przerzutowym raku piersi, częstość LVD podczas leczenia w badaniu była wyższa w grupie otrzymującej placebo niż w grupie leczonej produktem Perjeta (odpowiednio 8,6 % i 6,6 %,). Częstość występowania objawów LVD była również niższa w grupie leczonej produktem Perjeta (1,8 % w grupie otrzymującej placebo wobec 1,5 % w grupie leczonej Perjeta) (patrz punkt 4.4). W neoadjuwantowym badaniu NEOSPHERE, w którym pacjenci otrzymywali 4 cykle produktu Perjeta w leczeniu neoadjuwantowym, częstość występowania LVD (w całym okresie terapii) była wyższa w grupie leczonej produktem Perjeta, trastuzumabem i docetakselem (7,5%) wobec grupy leczonej trastuzumabem i docetakselem (1,9%). W grupie leczonej produktem Perjeta i trastuzumabem wystąpił jeden przypadek objawowej postaci LVD. W neoadjuwantowym badaniu TRYPHAENA częstość występowania LVD (w całym okresie terapii) wyniosła 8,3% w grupie leczonej produktem Perjeta z trastuzumabem i FEC (a następnie produktem Perjeta z trastuzumabem i docetakselem) 9,3% w grupie leczonej produktem Perjeta z trastuzumabem i docetakselem po FEC; oraz 6,6% w grupie leczonej produktem Perjeta w skojarzeniu z TCH. Częstość występowania objawowego LVD (zastoinowej niewydolności serca) wyniosła 1,3% w grupie leczonej produktem Perjeta z trastuzumabem i docetakselem po FEC (z wyłączeniem pacjentów, u których doszło do objawowego LVD podczas leczenia FEC przed rozpoczęciem stosowania skojarzenia produktu Perjeta 10

z trastuzumabem i docetakselem) oraz 1,3% w grupie leczonej produktem Perjeta w skojarzeniu z TCH. U żadnego pacjenta z grupy leczonej produktem Perjeta z trastuzumabem i FEC, a następnie produktem Perjeta, trastuzumabem i docetakselem nie rozwinęło się objawowe LVD. Reakcje na wlew Reakcję na wlew zdefiniowano w rejestracyjnym badaniu CLEOPATRA w przerzutowym raku piersi, jako każde raportowane zdarzenie jako nadwrażliwość, reakcja anafilaktyczna, ostra reakcja na wlew lub zespół uwalniania cytokin, występujące podczas wlewu lub w dniu wlewu. W rejestracyjnym badaniu CLEOPATRA dawka początkowa produktu leczniczego Perjeta była podawana w dniu poprzedzającym podanie trastuzumabu i docetakselu, aby umożliwić ocenę reakcji związanych z produktem Perjeta. Pierwszego dnia, gdy podawano tylko produkt leczniczy Perjeta, ogólna częstość występowania reakcji na wlew wyniosła 9,8% w grupie otrzymującej placebo i 13,2 % w grupie leczonej produktem leczniczym Perjeta, przy czym większość reakcji na wlew miała łagodne lub umiarkowane nasilenie. Najczęstszymi reakcjami związanymi z wlewem ( 1,0%) w grupie leczonej produktem leczniczym Perjeta były gorączka, dreszcze, zmęczenie, ból głowy, osłabienie, nadwrażliwość i wymioty W trakcie drugiego cyklu, gdy wszystkie leki były podawane tego samego dnia, najczęstszymi reakcjami na wlew ( 1,0%) w grupie leczonej produktem leczniczym Perjeta były zmęczenie, zaburzenie smaku, nadwrażliwość na lek, ból mięśniowy i wymioty (patrz punkt 4.4). W schematach neoadjuwantowych badań NEOSPHERE and TRYPHAENA produkt Perjeta był stosowany we wszystkich cyklach tego samego dnia co inne leki badania. Reakcje na wlew były zgodne z obserwowanymi w badaniu CLEOPATRA w cyklach, w których produkt Perjeta był podawany tego samego dnia co trastuzumab i docetaksel, przy czym większość reakcji miała nasilenie łagodne lub umiarkowane. Reakcje nadwrażliwości/anafilaksja W rejestracyjnym badaniu CLEOPATRA w przerzutowym raku piersi, ogólna częstość występowania raportowanych przez badaczy zdarzeń związanych z nadwrażliwością/anafilaksją w całym okresie leczenia wyniosła 9,3% w grupie pacjentów otrzymujących placebo i 11,3% w grupie leczonej produktem leczniczym Perjeta; z których odpowiednio 2,5% i 2,0% było 3.-4. stopnia według NCI- CTCAE. Ogółem u 2 pacjentów w grupie otrzymującej placebo i u 4 pacjentów w grupie leczonej produktem Perjeta wystąpiły zdarzenia opisywane przez badacza, jako wstrząs anafilaktyczny (patrz punkt 4.4). Ogółem większość reakcji nadwrażliwości miała łagodne lub umiarkowane nasilenie i ustępowały po zastosowaniu leczenia. Na podstawie modyfikacji leczenia w trakcie badania większość reakcji uznano za wtórne do wlewów docetakselu. W schematach neoadjuwantowych badań NEOSPHERE and TRYPHAENA zdarzenia związane z nadwrażliwością/anafilaksją były zgodne z obserwowanymi w badaniu CLEOPATRA. W badaniu NEOSPHERE anafilaksja wystąpiła u dwóch pacjentów z grupy leczonej produktem Perjeta i docetakselem. W badaniu TRYPHAENA ogólna częstość występowania nadwrażliwości/anafilaksji była najwyższa w grupie leczonej produktem Perjeta i TCH (13,2%), z czego u 2,6% wystąpił stopień 3. 4. wg NCI-CTCAE wer. 3. Gorączka neutropeniczna W rejestracyjnym badaniu klinicznym CLEOPATRA u większości pacjentów w obu grupach terapeutycznych wystąpiło, co najmniej jedno zdarzenie dotyczące leukopenii (63,0% pacjentów leczonych produktem leczniczym Perjeta i 58,3% pacjentów w grupie otrzymującej placebo), z których większość była zdarzeniami dotyczącymi neutropenii. Gorączka neutropeniczna wystąpiła u 13,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym Perjeta i u 7,6% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. W obu grupach terapeutycznych odsetek pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna, był najwyższy w pierwszym cyklu leczenia, a później stopniowo zmniejszał się. Zwiększoną częstość występowania gorączki neutropenicznej w obu grupach leczniczych zaobserwowano wśród pacjentów pochodzących z Azji, w stosunku do pacjentów innych ras i pochodzących z innych obszarów geograficznych. Wśród pacjentów pochodzących z Azji częstość 11

występowania gorączki neutropenicznej była najwyższa u pacjentów leczonych produktem leczniczym Perjeta (25,8%) w porównaniu z pacjentami w grupie otrzymującej placebo (11,3%). W badaniu NEOSPHERE gorączka neutropeniczna wystąpiła u 8,4% pacjentów leczonych neoadjuwantowo produktem Perjeta, trastuzumabem i docetakselem w porównaniu do 7,5% pacjentów leczonych trastuzumabem i docetakselem. W badaniu TRYPHAENA gorączka neutropeniczna wystąpiła u 17,1% pacjentów leczonych neoadjuwantowo produktem Perjeta + TCH oraz u 9,3% pacjentów leczonych neoadjuwantowo produktem Perjeta z trastuzumabem i docetakselem po FEC. W badaniu TRYPHAENA częstość występowania gorączki neutropenicznej była wyższa u pacjentów, którzy otrzymali 6 cykli produktu Perjeta w porównaniu do pacjentów, którzy otrzymali 3 cykle produktu Perjeta, niezależnie od podawanej chemioterapii. Podobnie jak w badaniu CLEOPATRA wyższa częstość występowania neutropenii i gorączki neutropenicznej była stwierdzana wśród pacjentów z Azji niż u innych pacjentów w obu badaniach neoadjuwantowych. W badaniu NEOSPHERE gorączka neutropeniczna wystąpiła u 8,3% pacjentów z Azji leczonych neoadjuwantowo produktem Perjeta, trastuzumabem i docetakselem w porównaniu do 4,0% pacjentów z Azji leczonych neoadjuwantowo trastuzumabem i docetakselem. Biegunka W rejestracyjnym badaniu CLEOPATRA w przerzutowym raku piersi, biegunka wystąpiła u 68,4% pacjentów, którym podawano produkt leczniczy Perjeta i u 48,7% pacjentów, którym podawano placebo. Większość zdarzeń miała łagodne do umiarkowane nasilenie i występowała podczas pierwszych kilku cykli leczenia. Częstość biegunki stopnia 3.-4. według NCI-CTCAE wynosiła 9,3% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Perjeta i u 5,1% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Mediana trwania najdłuższego epizodu wynosiła 18 dni w grupie otrzymującej produkt leczniczy Perjeta i 8 dni u pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Zaobserwowano pozytywną reakcję na leki przeciwbiegunkowe. W badaniu NEOSPHERE biegunka wystąpiła u 45,8% pacjentów leczonych neoadjuwantowo produktem Perjeta, trastuzumabem i docetakselem w porównaniu do 33,6% pacjentów leczonych trastuzumabem i docetakselem. W badaniu TRYPHAENA biegunka wystąpiła u 72,3% pacjentów leczonych neoadjuwantowo produktem Perjeta + TCH oraz u 61,4% pacjentów leczonych neoadjuwantowo produktem Perjeta z trastuzumabem i docetakselem po FEC. W obu badaniach większość działań miała nasilenie łagodne do umiarkowanego. Wysypka W rejestracyjnym badaniu CLEOPATRA w przerzutowym raku piersi wysypka wystąpiła u 51,7% pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Perjeta i u 38,9% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Większość zdarzeń została sklasyfikowana, jako stopnia 1. lub 2. pod względem ciężkości, wystąpiły one podczas pierwszych dwóch cykli i zaobserwowano ich pozytywną reakcję na standardowe leczenie, takie jak miejscowe lub doustne leki na trądzik. W badaniu NEOSPHERE wysypka wystąpiła u 40,2% pacjentów leczonych neoadjuwantowo produktem Perjeta, trastuzumabem i docetakselem w porównaniu od 29,0% pacjentów leczonych trastuzumabem i docetakselem. W badaniu TRYPHAENA wysypka wystąpiła u 36,8% pacjentów leczonych neoadjuwantowo produktem Perjeta + TCH oraz u 20,0% pacjentów leczonych neoadjuwantowo produktem Perjeta z trastuzumabem i docetakselem po FEC. Częstość występowania wysypki była wyższa u pacjentów, którzy otrzymali 6 cykli produktu leczniczego Perjeta w porównaniu do pacjentów, którzy otrzymali 3 cykle produktu Perjeta, niezależnie od stosowanej chemioterapii. Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych W rejestracyjnym badaniu CLEOPATRA w przerzutowym raku piersi częstość występowania neutropenii stopnia 3. 4. wg NCI-CTCAE wer. 3 była zrównoważona w obu grupach terapeutycznych (86,3% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Perjeta i 86,6% w grupie otrzymującej placebo, w tym odpowiednio 60,7% i 64,8% przypadków neutropenii stopnia 4.). 12

W badaniu NEOSPHERE częstość występowania neutropenii stopnia 3. 4. wg NCI-CTCAE wer. 3 wynosiła 74,5% u pacjentów leczonych neoadjuwantowo produktem Perjeta, trastuzumabem i docetakselem w porównaniu do 84,5% u pacjentów leczonych trastuzumabem i docetakselem, w tym odpowiednio 50,9% i 60,2% przypadków neutropenii 4. stopnia. W badaniu TRYPHAENA częstość występowania neutropenii stopnia 3. 4. wg NCI-CTCAE wer. 3 wynosiła 85,3% u pacjentów leczonych neoadjuwantowo produktem Perjeta +TCH oraz 77,0% u pacjentów leczonych neoadjuwantowo produktem Perjeta, trastuzumabem i docetakselem po FEC, w tym odpowiednio 66,7% i 59,5% przypadków neutropenii 4. stopnia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania. Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl 4.9 Przedawkowanie Nie ustalono maksymalnej tolerowanej dawki produktu Perjeta. W badaniach klinicznych nie badano dawki pojedynczej większej niż 25 mg/kg (1727 mg). W przypadku przedawkowania należy ściśle monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych lub objawów podmiotowych działań niepożądanych i wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01XC13 Mechanizm działania Produkt leczniczy Perjeta jest rekombinowanym, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które jest dokładnie nacelowane na domenę zewnątrzkomórkową dimeryzacji (subdomena II) białka receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2), dzięki czemu blokuje zależną od ligandu heterodimeryzację HER2 z innymi członkami rodziny HER, w tym EGFR, HER3 i HER4. W rezultacie tego produkt leczniczy Perjeta hamuje sygnalizację wewnątrzkomórkową inicjowaną przez ligand za pomocą dwóch głównych szlaków sygnałowych: kinazy aktywowanej mitogenami (MAP) i kinazy 3 fosfoinozytolowej (PI3K). Hamowanie tych szlaków sygnałowych może powodować odpowiednio zatrzymanie wzrostu komórek i apoptozę. Ponadto produkt leczniczy Perjeta pośredniczy w cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC). Chociaż produkt leczniczy Perjeta sam powoduje hamowanie proliferacji ludzkich komórek nowotworowych, stosowanie produktu Perjeta w skojarzeniu z trastuzumabem istotnie zwiększa aktywność przeciwnowotworową w modelach ksenoprzeszczepu z nadmierną ekspresją HER2. 13

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu leczniczego Perjeta w raku piersi HER2-dodatnim została potwierdzona w randomizowanym, porównawczym badaniu fazy III w raku piersi z przerzutami oraz w dwóch badaniach fazy II (jedno było prowadzone jako badanie jednoramienne i dotyczyło raka piersi z przerzutami; drugie było randomizowanym badaniem porównawczym prowadzonym w warunkach terapii neoadiuwantowej). Rak piersi z przerzutami Produkt leczniczy Perjeta w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem Badanie CLEOPATRA (WO20698) to wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie fazy III z zastosowaniem podwójnie ślepej próby z udziałem 808 pacjentów z rakiem piersi HER2-dodatnim z przerzutami lub z nieresekcyjną wznową miejscową. Do badania nie włączono pacjentów z klinicznie istotnymi kardiologicznymi czynnikami ryzyka (patrz punkt 4.4). Ze względu na wyłączenie z badania pacjentów z przerzutami do mózgu nie ma danych dotyczących działania produktu leczniczego Perjeta na przerzuty do mózgu. Dane dotyczące pacjentów z nieoperacyjnym miejscowym nawrotem choroby są bardzo ograniczone. Pacjenci zostali losowo przydzieleni (1:1) do grupy otrzymującej placebo + trastuzumab + docetaksel lub produkt leczniczy Perjeta + trastuzumab + docetaksel. Produkt leczniczy Perjeta i trastuzumab podawane były w dawkach standardowych w 3-tygodniowym schemacie leczenia. Pacjenci byli leczeni produktem Perjeta i trastuzumabem do wystąpienia progresji choroby, wycofania zgody lub niepoddającej się leczeniu toksyczności. Dawka początkowa docetakselu wynosiła 75 mg/m 2 pc. podawana we wlewie dożylnym, co trzy tygodnie, przez co najmniej 6 cykli. Jeśli dawka początkowa była dobrze tolerowana, badacz mógł zwiększać dawkę docetakselu do 100 mg/m 2 pc. według własnej oceny. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez progresji choroby (PFS ang. progression-free survival) oceniany przez niezależną jednostkę kontrolną (ang. independent review facility - IRF) i zdefiniowany, jako czas od dnia randomizacji do dnia wystąpienia progresji choroby lub zgonu (z dowolnej przyczyny), jeśli zgon wystąpił w ciągu 18 tygodni od ostatniej oceny nowotworu. Drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były przeżycie całkowite (OS), PFS (oceniany przez badacza), odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), czas trwania odpowiedzi i czas do objawu progresji według kwestionariusza jakości życia FACT B. U około połowy pacjentów w każdej grupie leczonej stwierdzono obecność receptorów hormonalnych [definiowanych jako dodatni receptor estrogenowy (ER) i/lub dodatni receptor progesteronowy (PgR)] i u około połowy pacjentów w każdej grupie leczonej wcześniej stosowano terapię adiuwantową lub neoadiuwantową. Większość tych pacjentów otrzymała wcześniej antracykliny i 11% wszystkich pacjentów otrzymało wcześniej trastuzumab. Łącznie 43% pacjentów w obu grupach otrzymywało wcześniej radioterapię. Mediana LVEF u pacjentów w punkcie początkowym wynosiła 65,0% (zakres 50% - 88% ) w obu grupach. Wyniki skuteczności z badania CLEOPATRA podsumowano w tabeli 2. Wykazano statystycznie istotną poprawę PFS ocenianego przez IRF w grupie leczonej produktem leczniczym Perjeta w porównaniu z grupą otrzymującą placebo Wyniki dotyczące PFS ocenianego przez badacza były podobne do wyników dotyczących PFS ocenianego przez IRF. 14

Tabela 2 Podsumowanie danych dotyczących skuteczności z badania CLEOPATRA Parametr Czas przeżycia bez progresji choroby (niezależna ocena) pierwszorzędowy punkt końcowy* Placebo + trastuzumab + docetaksel n = 406 Perjeta + trastuzumab + docetaksel n = 402 HR (95% CI) Wartość p Liczba pacjentów ze zdarzeniem Mediana miesięcy Całkowity czas przeżycia drugorzędowy punkt końcowy ** 242 (59%) 12,4 191 (47,5%) 18,5 0,62 [0,51; 0,75] < 0,0001 Liczba pacjentów ze zdarzeniem 221(54,4%) 168 (41,8%) 0,68 0,0002 Mediana liczby miesięcy 40,8 56,5 [0,56;0,84] Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR)^- drugorzędowy punkt końcowy Liczba pacjentów z mierzalną chorobą 336 343 Różnice w 0,0011 Pacjenci z odpowiedzią*** 95% CI dla ORR Odpowiedź całkowita (CR) Odpowiedź częściowa (PR) Stabilizacja choroby (SD) Progresja choroby (PD) 233 (69,3 %) [64,1; 74,2] 14 (4,2 %) 219 (65,2 %) 70 (20,8 %) 28 (8,3 %) 275 (80,2 %) [ 75,6; 84,3] 19 (5,5 %) 256 (74,6 %) 50 (14,6 %) 13 (3,8 %) ORR: 10,8% [4,2; 17,5]% Czas trwania odpowiedzi ^ n = Mediana tygodni 95% CI dla mediany 233 54,1 [46; 64] 275 87,6 [71; 106] *Początkowa analiza czasu przeżycia bez progresji choroby, data odcięcia13 maja 2011 **Ostateczna analiza czasu przeżycia całkowitego, data odcięcia 11 lutego 2014 ***Pacjenci, u których uzyskano najlepszą odpowiedź całkowitą w postaci potwierdzonej CR lub PR według kryteriów RECIST. Ocena u pacjentów, u których uzyskano najlepszą odpowiedź całkowitą w postaci CR lub PR. ^ Odsetek odpowiedzi obiektywnych i czas trwania odpowiedzi opierały się na ocenie nowotworu przez IRF. We wszystkich wcześniej określonych podgrupach pacjentów, w tym podgrupach wyodrębnionych na podstawie czynników stratyfikacji regionu geograficznego i wcześniejszej terapii adiuwantowej /neoadiuwantowej lub leczenia de novo raka piersi z przerzutami obserwowano podobne wyniki (patrz ryc.1). Analiza post hoc wykazała, że w przypadku pacjentów, którzy wcześniej byli leczeni trastuzumabem (n = 88) HR dla pacjentów ocenianych przez IRF, PFS wynosi 0,62 (95% CI 0,35; 1,07), w porównaniu z 0,60 (95% CI 0,43; 0,83) dla pacjentów, którzy wcześniej otrzymali terapię bez trastuzumabu (n = 288). 15

Ryc. 1 PFS według podgrup pacjentów oceniany przez IRF Ostateczną analizę OS przeprowadzono kiedy 389 pacjentów zmarło (221 w grupie otrzymującej placebo i 168, w grupie otrzymującej produkt Perjeta). Utrzymano, uprzednio obserwowaną w analizie pośredniej OS (wykonanej rok po pierwszej analizie), istotną statystycznie poprawę OS na korzyść grupy leczonej Perjeta (HR 0,68, p = 0,0002; log-rank test). Mediana czasu do zgonu wyniosła 40,8 miesięca w grupie otrzymującej placebo i 56,5 miesiąca w grupie leczonej Perjeta (patrz tabela 2, rysunek 2). 16

Ryc. 2 Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca całkowity czas przeżycia (OS) HR= współczynnik ryzyka; CI= przedział ufności; Pla= placebo; Ptz= pertuzumab (Perjeta); T= trastuzumab (Herceptin); D= docetaksel Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic między obydwoma grupami leczenia pod względem jakości życia związanej ze stanem zdrowia ocenianej według skali FACT-B TOI-PFB. Dodatkowe potwierdzające dane z badań klinicznych Badanie BO17929 badanie dotyczące raka piersi z przerzutami bez grupy kontrolnej Badanie BO17929 to nierandomizowane badanie fazy II, bez grupy kontrolnej, u pacjentów chorych na raka piersi z przerzutami, z progresją choroby w trakcie terapii trastuzumabem. Leczenie produktem Perjeta i trastuzumabem dało 24,2% odsetek odpowiedzi, i stabilizację choroby trwającą, co najmniej 6 miesięcy u kolejnych 25,8% pacjentów, co wskazuje, że produkt leczniczy Perjeta działa w przypadku progresji w trakcie leczenia trastuzumabem. Neoadjuwantowa (przedoperacyjna) terapia raka piersi W schematach leczenia neoadjuwantowego, lokalnie zaawansowany i zapalny rak piersi są uważane za nowotwory o wysokim ryzyku nawrotu, niezależnie od stanu receptorów hormonalnych. We wczesnym stadium raka piersi wielkość guza, stopień złośliwości, stan receptorów hormonalnych i przerzuty do węzłów chłonnych powinny być brane pod uwagę przy ocenie ryzyka. Wskazanie do leczenia neoadjuwantowego raka piersi opiera się na wykazaniu poprawy odsetka całkowitej odpowiedzi patologicznej i tendencji do poprawy przeżycia wolnego od choroby, które jednak nie określają ani precyzyjnie nie mierzą korzyści w zakresie długoterminowych efektów leczenia, takich jako czas całkowitego przeżycia lub przeżycia wolnego od choroby. 17

NEOSPHERE (WO20697) Badanie NEOSPHERE to międzynarodowe, wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie fazy II z produktem leczniczym Perjeta, prowadzone z udziałem 417 dorosłych pacjentek z nowo rozpoznanym, wczesnym, zapalnym lub miejscowo zaawansowanym HER2-dodatnim rakiem piersi (T2-4d; guz pierwotny o średnicy > 2 cm), u których nie stosowano wcześniej terapii trastuzumabem, chemioterapii lub radioterapii. Pacjentki z przerzutami, obustronnym rakiem piersi, klinicznie istotnymi czynnikami ryzyka kardiologicznego (patrz punkt 4.4) lub LVEF < 55% nie były włączane do badania. Większość pacjentek miała mniej niż 65 lat. Pacjentki randomizowano do jednego z następujących schematów leczenia przedoperacyjnego przez 4 cykle przed operacją: Trastuzumab plus docetaksel, Perjeta plus trastuzumab i docetaksel, Perjeta plus trastuzumab, Perjeta plus docetaksel. Randomizację prowadzono ze stratyfikacją według typu raka piersi (operacyjny, miejscowo zaawansowany lub zapalny) oraz dodatniego statusu ER lub PgR. Produkt leczniczy Perjeta był podawany dożylnie w dawce początkowej 840 mg, a następnie 420 mg co 3 tygodnie. Trastuzumab podawano dożylnie w dawce początkowej 8 mg/kg mc., a następnie 6 mg/kg mc. co 3 tygodnie. Docetaksel podawano dożylnie w dawce początkowej 75 mg/m 2 pc., a następnie 75 mg/m 2 pc. lub 100 mg/m 2 pc. (jeśli był tolerowany) co 3 tygodnie. Po operacji pacjentki otrzymywały 3 cykle 5-fluorouracylu (600 mg/m 2 pc.), epirubicyny (90 mg/m 2 pc.), cyklofosfamidu (600 mg/m 2 pc.) (FEC) przy podawaniu dożylnym co trzy tygodnie, a trastuzumab podawano dożylnie co trzy tygodnie do końca pierwszego roku terapii. Pacjentki, które przed operacją przyjmowały jedynie produkt Perjeta i trastuzumab, po operacji otrzymywały zarówno FEC jak i docetaksel. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek histopatologicznej odpowiedzi całkowitej (pcr, ang. pathological complete response) w piersi (ypt0/is). Drugorzędowymi punktami końcowymi były: odsetek odpowiedzi klinicznych, częstość wykonywania operacji oszczędzającej (tylko guzy T2 3), przeżycie wolne od choroby (DFS) oraz czas przeżycia bez progresji choroby (PFS). Dodatkowe retrospektywne odsetki pcr obejmowały status zajęcia węzłów chłonnych (ypt0/isn0 i ypt0n0). Dane demograficzne były dobrze zrównoważone (mediana wieku wyniosła 49 50 lat, większość była rasy białej [71%]), wszyscy pacjenci byli płci żeńskiej. Ogółem 7% pacjentek miało zapalny rak piersi, 32% miało miejscowo zaawansowanego raka piersi, a 61% miało raka piersi operacyjnego. Około połowa pacjentek w każdej grupie badania miało dodatni status receptorów hormonalnych (definiowany jako ER-dodatni i/lub PgR-dodatni). Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 3. Statystycznie istotna poprawa odsetka pcr (ypt0/is) była obserwowana w grupie pacjentek przyjmujących produkt leczniczy Perjeta z trastuzumabem i docetakselem w porównaniu z pacjentkami przyjmującymi trastuzumab z docetakselem (45,8% w por. z 29,0%; p = 0,0141). Obserwowano zgodny obraz wyników bez względu na definicję pcr. Uważa się, że różnica odsetka pcr będzie się prawdopodobnie przekładać na klinicznie znaczącą różnicę długoterminowych skutków leczenia, co znajduje poparcie w wydłużeniu PFS (HR 0.69, 95% CI 0,34, 1,40) i DFS (HR 0.60, 95% CI 0,28, 1,27). Odsetki pcr oraz wielkość korzyści terapeutycznych przy stosowaniu produktu leczniczego Perjeta (Perjeta plus trastuzumab i docetaksel w porównaniu z pacjentami otrzymującymi trastuzumab i docetaksel) były niższe w podgrupie pacjentek z guzami z obecnością receptorów hormonalnych (różnica 6% w odsetkach pcr w piersi) niż u pacjentek z guzami bez receptorów hormonalnych (różnica 26% w odsetkach pcr w piersi). Odsetki pcr były podobne u pacjentek z chorobą kwalifikującą się do operacji oraz u pacjentek z chorobą miejscowo zaawansowaną. Liczba pacjentek 18

z zapalnym rakiem piersi była zbyt mała, by wyciągnąć jakiekolwiek ostateczne wnioski, ale odsetek pcr był wyższy u pacjentek, które otrzymywały produkt Perjeta z trastuzumabem i docetakselem. TRYPHAENA (BO22280) Badanie TRYPHAENA to wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne fazy II prowadzone z udziałem 225 dorosłych pacjentek z HER2-dodatnim miejscowo zaawansowanym, operacyjnym lub zapalnym (T2-4d; guz pierwotny o średnicy > 2 cm) rakiem piersi, u których wcześniej nie stosowano trastuzumabu, chemioterapii ani radioterapii. Pacjentki z przerzutami, obustronnym rakiem piersi, klinicznie istotnymi czynnikami ryzyka kardiologicznego (patrz punkt 4.4) lub LVEF < 55% nie były włączane do badania. Większość pacjentek miała mniej niż 65 lat. Pacjentki randomizowano do jednego z trzech schematów leczenia neoadjuwantowego przed operacją: 3 cykle FEC, a następnie 3 cykle docetakselu, wszystkie podawane równocześnie z produktem Perjeta i trastuzumabem; 3 cykle FEC, a następnie 3 cykle docetakselu podawanego równocześnie z trastuzumabem i produktem Perjeta; 6 cykli TCH w skojarzeniu z produktem Perjeta. Randomizację prowadzono ze stratyfikacją według typu raka piersi (operacyjny, miejscowo zaawansowany lub zapalny) oraz dodatniego statusu receptorów ER i/lub PgR. Produkt leczniczy Perjeta był podawany dożylnie w dawce początkowej 840 mg, a następnie 420 mg co 3 tygodnie. Trastuzumab podawano dożylnie w dawce początkowej 8 mg/kg mc., a następnie 6 mg/kg mc. co 3 tygodnie. FEC (5-fluorouracyl [500 mg/m 2 pc.], epirubicyna [100 mg/m 2 pc.], cyklofosfamid [600 mg/m 2 pc.]) podawano dożylnie co 3 tygodnie przez 3 cykle. Docetaksel podawano w dawce początkowej 75 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym co 3 tygodnie z możliwością zwiększenia dawki według decyzji badacza do 100 mg/m 2 pc. w razie dobrego tolerowania dawki początkowej. Z kolei w grupie leczonej produktem Perjeta w skojarzeniu z TCH docetaksel był podawany dożylnie w dawce 75 mg/m 2 pc. (bez możliwości zwiększenia dawki), a karboplatyna (AUC 6) była podawana dożylnie co 3 tygodnie. Po operacji wszystkie pacjentki otrzymywały trastuzumab do ukończenia 1 roku terapii. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było bezpieczeństwo kardiologiczne podczas okresu terapii neoadjuwantowej badania. Drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były odsetek pcr w piersi (ypt0/is), DFS, PFS i OS. Dane demograficzne były dobrze zrównoważone między ramionami badania (mediana wieku wyniosła 49 50 lat, większość była rasy kaukaskiej [77%], wszyscy pacjenci byli płci żeńskiej). Ogółem 6% pacjentek miało zapalnego rak piersi, 25% miało miejscowo zaawansowanego raka piersi, a 69% rak piersi operacyjnego. U około połowy pacjentek w każdej grupie leczonej stwierdzono chorobę ER-dodatnią i/lub PgR-dodatnią. Około połowa pacjentek w każdej grupie badania miało dodatni status receptorów hormonalnych (ER-dodatni i/lub PgR-dodatni). W porównaniu do opublikowanych danych dla podobnych schematów bez pertuzumabu obserwowano wysokie odsetki pcr w każdej z trzech grup terapeutycznych (patrz tabela 3). Obserwowano zgodny obraz wyników bez względu na zastosowaną definicję pcr. Odsetki pcr były niższe w podgrupie pacjentek z guzami z obecnością receptorów hormonalnych (zakres od 46,2 do 50,0%) niż u pacjentek z guzami bez receptorów hormonalnych (zakres od 65,0 do 83,8%). Odsetki pcr były podobne u pacjentek z chorobą operacyjną oraz u pacjentek z chorobą miejscowo zaawansowaną. Liczba pacjentek z zapalnym rakiem piersi była zbyt mała, by wyciągnąć jakiekolwiek ostateczne wnioski. 19

Tabela 3. Badania NEOSPHERE (WO20697) i TRYPHAENA (BO22280): przegląd danych o skuteczności (populacja według zamiaru leczenia) Parametr Odsetek pcr w obrębie piersi (ypt0/is) n (%) [CI 95%] 1 Różnica odsetków pcr 2 [CI 95%] 3 Wartość p (z korektą Simesa dla testu CMH) 4 Odsetek pcr w obrębie piersi i węzłów chłonnych (ypt0/isn0 ) n (%) [CI 95%] ypt0 N0 n (%) [CI 95%] Trastuzum ab + docetaksel n = 107 31 (29,0%) [20,6; 38,5] 23 (21,5%) [14,1; 30,5] 13 (12,1%) [6,6; 19,9] NEOSPHERE (WO20697) Perjeta + trastuzuma b + docetaksel n = 107 49 (45,8%) [36,1; 55,7] +16,8% [3,5; 30,1] 0,0141 (w por. ze schematem trastuzumab + docetaksel) 42 (39,3%) [30,3; 49,2] 35 (32,7%) [24,0; 42,5] Perjeta + trastuzumab n = 107 18 (16,8%) [10,3; 25,3] -12,2% [-23,8; -0,5] 0,0198 (w por. ze schematem trastuzumab + docetaksel) 12 (11,2%) [5,9; 18,8] 6 (5,6%) [2,1; 11,8] Perjeta + docetaksel n = 96 23 (24,0%) [15,8; 33,7] -21,8% [-35,1; -8,5] 0,0030 (w por. ze schematem Perjeta + trastuzumab + docetaksel) 17 (17,7%) [10,7; 26,8] 13 (13,2%) [7,4; 22,0] Perjeta + trastuzumab + FEC Perjeta + trastuzumab + docetaksel n = 73 45 (61,6%) [49,5; 72,8] TRYPHAENA (BO22280) FEC Perjeta + trastuzumab + docetaksel n = 75 43 (57,3%) [45,4; 68,7] Perjeta + TCH n = 77 51 (66,2%) [54,6; 76,6] nd. nd. nd. nd. nd. nd. 41 (56,2%) [44,1; 67,8] 37 (50,7%) [38,7; 62,6] 41 (54,7%) [42,7; 66,2] 34 (45,3%) [33,8; 57,3] 49 (63,6%) [51,9; 74,3] 40 (51,9%) [40,3; 63,5] 20