48 Ten reasons for choosing bilastine Dr n. med. Piotr Rapiejko Klinika Otolaryngologii i Onkologii Laryngologicznej z Klinicznym Oddziałem Chirurgii Czaszkowo-Szczękowo-Twarzowej, Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Dariusz Jurkiewicz Leki przeciwhistaminowe stosuje się od ponad 70 lat, a obok donosowych glikokortykosteroidów są to podstawowe środki farmakologiczne w leczeniu alergicznego nieżytu nosa. Leki przeciwhistaminowe są odwróconymi agonistami receptora histaminowego [1 6]. Mogą mieć też powinowactwo (szczególnie starsze z nich) do receptorów muskarynowych, serotoninowych i α-adrenergicznych. Przyczyną wielu działań niepożądanych leków przeciwhistaminowych jest właśnie brak selektywności [1 6]. Leki przeciwhistaminowe I generacji charakteryzują się niską swoistością receptorową, co może wywoływać wiele działań niepożądanych, takich jak: upośledzenie funkcji poznawczych i wykonawczych, senność, wzrost apetytu, suchość w ustach, nasilenie objawów jaskry z otwartym kątem przesączania, zaburzenia widzenia, trudności w oddawaniu moczu i zatrzymanie moczu, tachykardia, ortostatyczny spadek ciśnienia, hipotonia, odruchowa tachykardia, wydłużenie QTc, ryzyko częstoskurczu (torsade de pointes) i uszkodzenie szpiku [1 6]. Teoretycznie w codziennej praktyce lekarskiej możemy wybierać między 70 zarejestrowanymi w Polsce preparatami przeciwhistaminowymi. Leki przeciwhistaminowe II generacji, pomimo że są nowocześniejsze i bezpieczniejsze od tych I generacji, nie są jednorodną grupą [3, 4]. Część z nich nie jest całkowicie pozbawiona działań niepożądanych. STRESZCZENIE Bilastyna jest nowym antagonistą receptora H1, pozbawionym działania sedatywnego, zarejestrowanym w leczeniu alergicznego nieżytu nosa i spojówek oraz pokrzywki. Skuteczność bilastyny jest na podobnie wysokim poziomie co innych leków antyhistaminowych II generacji. Badania na ochotnikach wykazały, że bilastyna jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym i osiąga maksymalne stężenie w surowicy 1 1,5 h po podaniu. Wchłanianie bilastyny jest liniowe i proporcjonalne do dawki, a lek jest bezpieczny i dobrze tolerowany. Podawanie wielokrotności dawki bilastyny potwierdziło liniowość parametrów kinetycznych. Profil bezpieczeństwa w odniesieniu do działań niepożądanych jest bardzo podobny do placebo. Preparat jest niewykrywalny w mózgu. Bilastyna w dawce 20 mg nie potęguje działania alkoholu i jest podobna do placebo w testach psychomotorycznych (w teście jazdy samochodem). SŁOWA KLUCZOWE alergia, alergiczny nieżyt nosa, bilastyna Vol. 7/Nr 4(25)/2014
49 Wprowadzona w 2010 r. bilastyna jest najnowszym lekiem przeciwhistaminowym. W przeciwieństwie do wcześniej wprowadzanych leków nie jest ona rozwiniętym metabolitem lub izomerem już istniejącego leku, ale zupełnie nową cząsteczką [7]. Poniżej przedstawię argumenty, dlaczego warto zastosować bilastynę. SKUTECZNOŚĆ Bilastyna skutecznie znosi objawy alergicznego nieżytu nosa [8 11]. Stosowanie bilastyny wiąże się również z poprawą jakości życia chorych na alergiczny nieżyt nosa i spojówek. Zastosowanie 20 mg bilastyny u chorych poddanych przez kolejne 2 dni 6-godzinnej ekspozycji na alergeny pyłku traw (badania przeprowadzone w komorze pyłkowej Vienna Challenge Chamber) skutecznie zmniejszało objawy nosowe i spojówkowe [9]. SZYBKI POCZĄTEK DZIAŁANIA Szybkie wchłanianie maksymalne stężenie we krwi po ok. 1 1,5 h [3, 8, 10]. Bilastyna charakteryzuje się szybkim początkiem działania [3, 8, 9]. Dawka 20 mg bilastyny była równie skuteczna jak 10 mg cetyryzyny i 120 mg feksofenadyny w pierwszych 4 h badania [9]. DŁUGI CZAS DZIAŁANIA PONAD 26 H [9] W ww. badaniu (6-godzinna ekspozycja na alergeny pyłku traw w komorze pyłkowej Vienna Challenge Chamber) bilastyna była w ciągu 22 26 h skuteczniejsza od feksofenadyny [9]. Objęcie działaniem leku całej doby jest niezwykle ważne z praktycznego punktu widzenia. Nawet jeśli objawy chorobowe występują tylko przez 1 czy 2 h na dobę, dla chorego może to być na tyle dokuczliwe, że negatywnie oceni całość terapii. REJESTRACJA W SZEROKIM ZAKRESIE WSKAZAŃ Bilastyna jest zarejestrowana w objawowym leczeniu uczuleniowego zapalenia błony śluzowej nosa i spojówek (sezonowego i całorocznego) oraz pokrzywki u dorosłych i dzieci powyżej 12. r.ż. Skuteczności bilastyny dowiedziono w usuwaniu objawów wszystkich ww. schorzeń [7 11], co spowodowało, że zarejestrowano preparat w tak szerokim zakresie wskazań. Z praktycznego punktu widzenia jest to bardzo istotne ABSTRACT Bilastine is a novel non-sedating histamine H1-receptor antagonist developed for the treatment of allergic rhinoconjunctivitis and urticaria. Bilastine has a similar efficacy to other second-generation H1-receptor. Studies in human volunteers demonstrated that bilastine is rapidly absorbed after oral treatment, reaching maximal plasma concentrations 1 1.5 h after administration. The absorption of bilastine is linear and dose-proportional; it appears to be safe and well tolerated. Multiple administration of bilastine has confirmed the linearity of the kinetic parameters. The safety profile in terms of adverse effects is very similar to placebo. The distribution in the brain is undetectable. Bilastine 20 mg does not increase alcohol effects and is similar to placebo in the driving test. KEY WORDS allergy, allergic rhinitis, bilastine
50 w codziennej praktyce lekarskiej, ponieważ różne schorzenia atopowe często współistnieją u tego samego chorego. WYSOKIE POWINOWACTWO DO RECEPTORA HISTAMINOWEGO H1 I ŚLADOWE POWINOWACTWO DO INNYCH RECEPTORÓW = BEZPIECZEŃSTWO STOSOWANIA [10, 12] Bilastyna ma wysokie powinowactwo do receptora histaminowego H1, niską stałą dysocjacji receptorowej (Kd) [13] oraz śladowe powinowactwo do innych receptorów [10, 12]. Dzięki ww. właściwościom bilastyna bardzo silnie wiąże się z receptorem H1, a stopień związania z innymi receptorami (np. muskarynowymi, adrenergicznymi, serotoninergicznymi, innymi receptorami dla histaminy, bradykininy, leukotrienów d4 i wapnia) jest niewielki, nieistotny klinicznie [6]. To sprawia, że liczba działań niepożądanych po stosowaniu bilastyny i placebo jest zbliżona. NIE POWODUJE SEDACJI [7, 12 16] U części chorych leczonych lekami przeciwhistaminowymi II generacji występują objawy sedacji (szczególnie dotyczy to cetyryzyny). Już w 1997 r. opublikowano informację, że zgodnie z kryteriami FDA, cetyryzyna wykazuje dwukrotnie wyższe ryzyko wystąpienia sedacji niż placebo [8]. W badaniach przeprowadzonych w dużej grupie chorych na ANN z 61 ośrodków w Europie, u których stosowano przez 14 dni bilastynę w dawce 20 mg i ceteryzynę 10 mg lub placebo, wykazano występowanie senności w grupie bilastyny na poziomie 1,8%, w grupie placebo 2,2%, a w grupie cetyryzyny aż 7,5% [7]. Sedacja to nie tylko senność, upośledzony czas reakcji, zaburzenia koncentracji, zaburzenia pamięci oraz obniżona zdolność uczenia się, lecz także zaburzenia uwagi i koordynacji. Montoro i wsp. badali wpływ bilastyny w dawce 20 mg i 40 mg na prowadzenie pojazdów mechanicznych. W obu dawkach nie obserwowano odchylenia toru jazdy w większym stopniu niż po placebo [14]. Dziś, gdy dysponujemy nowoczesnymi lekami przeciwhistaminowymi, praktycznie całkowicie pozbawionymi efektu sedacji, możemy polskiego pilota, kierowcę czy ucznia leczyć preparatami nie tylko skutecznymi, ale i bezpiecznymi. Nie musimy wybierać między skutecznością a brakiem działań niepożądanych (nawet jeśli występują niezbyt często). BRAK INTERAKCJI Z ALKOHOLEM [12, 14, 15] Nie zaobserwowano interakcji ze strony ośrodkowego układu nerwowego przy jednoczesnym podawaniu bilastyny w dawce 20 mg i alkoholu [15]. Ma to szczególne znaczenie dla młodych dorosłych, którzy często rezygnują ze stosowania leków wymagających ograniczeń w codziennej aktywności, takiej jak np. udział w spotkaniu towarzyskim [11]. NIEWIELKI METABOLIZM I NISKIE RYZYKO INTERAKCJI Z INNYMI LEKAMI [3, 8, 12, 13] Bilastyna jest w ok. 93,8% wydalana w niezmienionej formie [8]. Nie jest metabolizowana przez cytochrom P450, dzięki temu znacząco zmniejsza się ryzyko jej interakcji z innymi lekami. Nie ma potrzeby korekty dawki u chorych w wieku podeszłym przyjmujących wiele leków z powodu licznych schorzeń ani u chorych z upośledzoną funkcją wątroby i nerek [13]. W tabeli 1 przedstawiono zestawienie leków przeciwhistaminowych II generacji w odniesieniu do konieczności modyfikacji dawki u chorych z niewydolnością nerek lub wątroby. U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek podawanie bilastyny jednocześnie z inhibitorami P-glikoproteiny (takimi jak np. ketokonazol, erytromycyna, cyklosporyna, ritonawir lub diltiazem) może skutkować zwiększeniem jej TABELA 1 Lek Sedacja Porównanie bezpieczeństwa leków przeciwhistaminowych II generacji (za [13]). Konieczność modyfikacji dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby Konieczność modyfikacji dawki u pacjentów z niewydolnością nerek Istotne klinicznie interakcje z innymi lekami Istotny wpływ na QTc Interakcje z alkoholem bilastyna nie nie nie nie nie nie cetyryzyna możliwa nie tak nie nie tak lewocetyryzyna możliwa nie tak tak nie tak loratadyna nie możliwa nie nie nie nie desloratadyna nie nie nie nie nie nie feksofenadyna nie możliwa nie tak nie nie rupatadyna nie możliwa możliwa nie nie nie
51 RYCINA 1 thymoxidiethylamine fenobenzamina chlorofeniramina Historia leków przeciwhistaminowych. Leki przeciwhistaminowe na osi czasu terfenadyna astemizol cetyryzyna loratadyna ebastyna feksofenadyna desloratadyna lewocetyryzyna rupatadyna bilastyna 1937 1942 1979 1988 1996 2001 2003 2004 2010 I generacja II generacja stężenia w osoczu, a tym samym zwiększeniem ryzyka działań niepożądanych. Dlatego u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek należy unikać podawania bilastyny jednocześnie z inhibitorami P-glikoproteiny. Brak interakcji z innymi stosowanymi przez chorego lekami to bezpieczeństwo nie tylko dla pacjenta, lecz także dla lekarza ordynującego leczenie. LINIOWA FARMAKOKINETYKA W BADANIACH NAD ZAKRESEM DAWEK 5 220 MG [8, 10, 12] Bilastyna wykazuje liniową kinetykę wchłaniania (w dawkach od 20 do 220 mg), bez względu na płeć, wiek, masę ciała, czynność wątroby czy nerek [12]. Nie stwierdzono zjawiska akumulacji [13], co z kolei pozwala na zwielokrotnienie dawki (np. u chorych z pokrzywką). generacji, które nie powodują sedacji i nie wchodzą w interakcję z cytochromem P450 [17]. W tym zakresie bilastyna spełnia kryteria ARIA 2010 dla leków przeciwhistaminowych. Nie wszystkie leki przeciwhistaminowe są takie same. Chorym należy zalecać nie tylko skuteczne, lecz także bezpieczne leki przeciwhistaminowe. Biorąc pod uwagę dane zamieszczone w tabeli 1, celowe wydaje się dopasowanie leku przeciwhistaminowego do konkretnego chorego. Tabletkę należy przyjmować na 1 h przed lub 2 h po posiłku (ma to związek ze zmniejszonym wchłanianiem leku, a nie z interakcjami z pokarmem). Mam nadzieję, że przedstawione argumenty pozwolą Pani Doktor/Panu Doktorowi wybrać najlepszą opcję terapeutyczną dla chorych z alergicznym nieżytem nosa. ZGODNOŚĆ Z WYTYCZNYMI ARIA 2010 DLA LEKÓW PRZECIWHISTAMINOWYCH [17] Zgodnie z wytycznymi dokumentu ARIA 2010 u chorych na ANN zalecane jest stosowanie doustnych H1 blokerów nowej Adres do korespondencji dr n. med. Piotr Rapiejko Klinika Otolaryngologii WIM 04-141 Warszawa, ul. Szaserów 128
52 Piśmiennictwo 1. Bousquet J., van Cauwenberge P., Khaltaev N.: Allergic rhinitis and its impact on asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2001; 108(suppl.): S147-334. 2. Samoliński B., Arcimowicz M. (red.): Polskie Standardy Leczenia Nieżytów Nosa (PoSLeNN). Alergologia Polska 2013; S1. 3. Simons F.E., Simons K.J.: Histamine and H1-antihistamines: celebrating a century of progress. J. Allergy Clin. Immunol. 2011; 128(6): 1139-1150. e4. 4. Criado P.R., Criado R.F., Maruta C.W. et al.: Histamine, histamine receptors and antihistamines: new concepts. An. Bras. Dermatol. 2010; 85: 195- -210. 5. Tarchalska-Kryńska B.: Leki przeciwhistaminowe farmakodynamika i farmakokinetyka. W: Leki przeciwhistaminowe Stanowisko Grupy Ekspertów Polskiego Towarzystwa Alergologicznego. Górski P., Grzelewska-Rzymowska I., Kruszewski J. (red.). Wyd. Sesja, Łódź 2002: 33-57. 6. Sadaba B., Ramon Azanza J., Gomez-Guiu A. et al.: Critical appraisal of bilastine for the treatment of allergic rhinoconjunctivitis and urticaria. Therapeutics and Clinical Risk Management 2013; 9: 197-205. 7. Jauregizar N., de la Fuente L., Lucero M.L. et al.: Pharmacokinetic-pharmacodynamic modelling of the antihistaminic (H1) effect of bilastine. Clin. Pharmacokinet. 2009; 48(8): 543-554. 8. Kuna P., Bachert C., Nowacki Z. et al.: Bilastine International Working Group: Efficacy and safety of bilastine 20 mg compared with cetirizine 10 mg and placebo for the symptomatic treatment of seasonal allergic rhinitis: a randomized, double-blind, parallel-group study. Clin. Exp. Allergy 2009; 39(9): 1338-1347. 9. Horak F., Zieglmayer P., Zieglmayer R. et al.: The effects of bilastine compared with cetirizine, fexofenadine, and placebo on allergen-induced nasal and ocular symptoms in patients exposed to aeroallergen in the Vienna Challenge Chamber. Inflamm. Res. 2010; 59(5): 391-398. 10. Corcostegui R., Labeaga L., Innerárity A. et al.: In vivo pharmacological characterisation of bilastine, a potent and selective histamine H1 receptor antagonist. Drugs 2006; 7: 219-231. 11. Rapiejko P., Lipiec A.: Bilastyna w leczeniu alergicznego nieżytu nosa. Postęp Derm. Alergol. 2014; XXXI(suppl. 2): s16-27. 12. Scaglione F.: Safety profile of bilastine: 2nd generation H1-antihistamines. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2012; 16(14): 1999-2005. 13. Pawliczak R.: Bezpieczeństwo nowych leków przeciwhistaminowych. Terapia 2012; 4: 60-66. 14. Montoro J., Mullol J., Davila I. et al.: Bilastine and the central nervous system. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2011; 21(suppl. 3): 9-15. 15. García-Gea C., Clos S., Antonijoan R.M. et al.: Crossover, randomised, double-blind, double-dummy, placebo and positive standard-controlled, unicenter clinical trial to assess the possible interaction on CNS effects between bilastine (20 mg and 80 mg) and alcohol (0.8 g/kg) after single simultaneous administration in healthy subjects. 20th Congress of the Spanish Clinical Pharmacology Society; Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2006; 99(suppl. I): 30. Abstract EC13. 16. Bachert C., Kuna P., Sanquer F. et al.: Comparison of the efficacy and safety of bilastine 20 mg vs. desloratadine 5 mg in seasonal allergic rhinitis patients. Allergy 2009; 64: 158-165. 17. Brożek J.L., Bousquet J., Baena Cagnani C.E. et al.: Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 revision. J. Allergy Clin. Immunol. 2010; 126: 466-476.