ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Myocet 50 mg, proszek i składniki do sporządzania koncentratu dyspersji liposomalnej do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Kompleks doksorubicyny z cytrynianem w liposomach odpowiadający 50 mg chlorowodorku doksorubicyny. Substancje pomocnicze, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i składniki do sporządzania koncentratu dyspersji liposomalnej do infuzji Myocet jest dostępny jako zestaw trzech fiolek: Myocet chlorowodorek doksorubicyny (czerwony liofilizowany proszek), Myocet liposomy (opalizująca, biała lub biaława jednorodna dyspersja), Myocet bufor (klarowny, bezbarwny roztwór). 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Myocet w skojarzeniu z cyklofosfamidem jest wskazany jako lek pierwszego rzutu w leczeniu kobiet z rakiem piersi z przerzutami. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Myocet może być stosowany wyłącznie w ośrodkach wyspecjalizowanych w podawaniu chemioterapii cytotoksycznej. Należy go podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu chemoterapii. Dawkowanie Jeśli Myocet jest stosowany w leczeniu skojarzonym z cyklofosfamidem (600 mg/m 2 pc.), zalecana początkowa dawka preparatu Myocet wynosi 60-75 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie. Podawanie Przed podaniem preparatu Myocet musi być najpierw odtworzona jego pierwotną postać, a następnie musi być rozcieńczony (patrz punkt 6.6). Końcowe stężenie chlorowodorku doksorubicyny powinno wynosić od 0,4 mg/ml do 1,2 mg chlorowodorku doksorubicyny w 1 ml. Myocet jest podawany w infuzji dożylnej przez 1 godzinę. Nie wolno podawać leku Myocet domięśniowo lub podskórnie, ani w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). Dzieci Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności preparatu Myocet u dzieci (poniżej 18 lat). Pacjenci w podeszłym wieku Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność preparatu Myocet oceniono u 61 pacjentek z rakiem piersi z przerzutami w wieku od 65 lat. Dane z randomizowanych badań klinicznych z grupą kontrolną dowodzą, że skuteczność i bezpieczeństwo kardiologiczne preparatu Myocet w tej populacji u pacjentów w wieku poniżej 65 lat były porównywalne. 2

Stosowanie leku u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby W związku z tym, że doksorubicyna jest metabolizowana głównie w wątrobie i wydalana z żółcią, przed rozpoczęciem i podczas leczenia preparatem Myocet, należy ocenić czynność wątroby i wydzielanie żółci. Opierając się na ograniczonej liczbie danych o pacjentach z przerzutami nowotworowymi w wątrobie zalecamy zmniejszenie pierwszej dawki preparatu Myocet zgodnie z następującą tabelą Test funkcjonowania wątroby Dawka Bilirubina < ULN i normalny AST Standardowa dawka 60-75mg/m 2 Bilirubina < ULN i podniesiony AST Rozważyć obniżenie dawki o 25% Bilirubina > ULN ale < 50 μmol/l Obniżyć dawkę o 50% Bilirubina > 50 μmol/l Obniżyć dawkę o 75% Ponieważ rekomendacje oparte są głównie na ekstrapolacjach, należy starać się unikać podawania preparatu Myocet pacjentom ze stężeniem bilirubiny > 50 μmol/l. Zmniejszenie dawki wynikające z innych rodzajów toksyczności podano w punkcie 4.4. Stosowanie leku u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek Doksorubicyna jest metabolizowana głównie w wątrobie i wydalana z żółcią. Stąd też dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, dyspersję liposomów, rozpuszczalnik lub na którykolwiek ze składników preparatu. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mielosupresja Leczenie preparatem Myocet powoduje mielosupresję. Preparatu Myocet nie należy podawać pacjentom z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC) poniżej 1500 komórek/μl lub liczbą płytek poniżej 100 000/μl przed kolejnym cyklem. Podczas leczenia preparatem Myocet należy monitorować parametry hematologiczne (w tym liczbę krwinek białych i płytek krwi oraz stężenie hemoglobiny). W razie toksyczności hematologicznej oraz innego rodzaju toksyczności może być konieczne zmniejszenie dawki lub wydłużenie odstępów pomiędzy podawaniem leku. Podczas leczenia zaleca się poniższe dostosowanie dawkowania równolegle, zarówno dla preparatu Myocet, jak i cyklofosfamidu. O dawkowaniu po zmniejszeniu dawki decyduje lekarz prowadzący. Toksyczność hematologiczna Stopień Nadir ANC Nadir liczby płytek krwi Dostosowanie dawkowania (liczba komórek/μl) (liczba komórek/μl) 1 1500 1900 75 000 150 000 Bez zmian 2 1000 poniżej 1500 50 000 poniżej 75 000 Bez zmian 3 500 999 25 000 poniżej 50 000 Czekać do momentu, gdy ANC wyniesie co najmniej 1500 i (lub) liczba płytek krwi wyniesie co najmniej 100 000, a następnie 3

podawać dawkę zmniejszoną o 25% 4 Poniżej 500 Poniżej 25 000 Czekać do momentu, gdy ANC wyniesie co najmniej 1500 i (lub) liczba płytek krwi wyniesie co najmniej 100 000, a następnie podawać dawkę zmniejszoną o 50% Jeśli mielotoksyczność powoduje opóźnienie leczenia o ponad 35 dni po podaniu pierwszej dawki z poprzedniego cyklu, należy rozważyć zaprzestanie podawania leku. Zapalenie błony śluzowej Stopień Objawy Dostosowanie dawkowania 1 Bezbolesne wrzody, rumień lub łagodna Bez zmian bolesność. 2 Bolesny rumień, obrzęk lub owrzodzenie, lecz pacjent może przyjmować pokarm. 3 Bolesny rumień, obrzęk lub owrzodzenie, pacjent nie może przyjmować pokarmu. 4 Pacjent wymaga żywienia parenteralnego lub dojelitowego Odczekać jeden tydzień, jeśli objawy ulegną poprawie podawać 100% dawki. Odczekać jeden tydzień, jeśli objawy ulegną poprawie podawać dawkę zmniejszoną o 25%. Odczekać jeden tydzień, jeśli objawy ulegną poprawie podawać dawkę zmniejszoną o 50%. Zmniejszenie dawki preparatu Myocet w związku z zaburzeniami czynności wątroby podano w punkcie 4.2. Kardiotoksyczność Doksorubicyna i inne antracykliny mogą działać kardiotoksycznie. Ryzyko toksyczności wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki skumulowanej tych leków i jest większe u pacjentów z kardiomiopatią w wywiadzie, napromienianiem śródpiersia lub istniejącą wcześniej chorobą serca. Analiza kardiotoksyczności podczas badań klinicznych wykazała statystycznie znamienne zmniejszenie liczby zdarzeń kardiologicznych u pacjentek leczonych preparatem Myocet w porównaniu z liczbą jaka wystąpiła u pacjentów leczonych konwencjonalną doksorubicyną w takiej samej dawce w mg. Pełne kliniczne znaczenie wyników tych obserwacji nie jest obecnie jasne. W badaniu III fazy leczenia skojarzonego z cyklofosfamidem (CPA), w którym porównywano leczenie preparatem Myocet (60 mg/m 2 pc.) w skojarzeniu z CPA (600 mg/m 2 pc.) z leczeniem doksorubicyną (60 mg/m 2 pc.) w skojarzeniu z CPA (600 mg/m 2 pc.), znaczące obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) wystąpiło odpowiednio u 6% pacjentek w pierwszej grupie i u 21% pacjentek w drugiej grupie. W badaniu III fazy porównującym monoterapię preparatem Myocet (75 mg/m 2 pc.) z monoterapią doksorubicyną (75 mg/m 2 pc.), znaczące obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory wystąpiło odpowiednio u 12% pacjentek oraz u 27% pacjentek. Odpowiednie liczby odnoszące się do zastoinowej niewydolności serca (ang. congestive heart failure - CHF), która została mniej dokładnie oceniona, wynosiły 0% w przypadku stosowania preparatu Myocet w skojarzeniu z CPA w porównaniu do 3% w przypadku stosowania doksorubicyny w skojarzeniu z CPA oraz 2% w przypadku stosowania preparatu Myocet w monoterapii i 8% w przypadku stosowania doksorubicyny w monoterapii. Średnia, otrzymana w ciągu życia skumulowana dawka preparatu Myocet w leczeniu skojarzonym z CPA dla zaburzeń czynności serca wynosiła > 1260 mg/m 2 pc. w porównaniu do 480 mg/m 2 pc. dla doksorubicyny w leczeniu skojarzonym z CPA. Nie ma doświadczeń związanych z podawaniem preparatu Myocet u pacjentek z chorobą sercowonaczyniową w wywiadzie, np. z zawałem serca przebytym w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia. Dlatego też należy zachować ostrożność w przypadku pacjentek z zaburzeniami czynności serca, a podczas ustalania całkowitej dawki preparatu Myocet należy także brać pod uwagę 4

wcześniejsze lub równoczesne leczenie innymi lekami o działaniu kardiotoksycznym, w tym antracyklinami i antrachinonami. Przed rozpoczęciem leczenia preparatem Myocet zaleca się rutynowe pomiary frakcji wyrzutowej lewej komory za pomocą wentrykulografii izotopowej (metodą wielobramkową, Multiple Gated Arteriography MUGA) lub za pomocą echokardiografii. Metody te należy również stosować rutynowo w trakcie leczenia preparatem Myocet. Przeprowadzenie oceny lewokomorowej frakcji wyrzutowej jest obowiązkowe przed każdym dodatkowym podaniem preparatu Myocet po przekroczeniu przez pacjenta skumulowanej otrzymanej w życiu dawki antracyklin 550 mg/m 2 pc. lub zawsze, gdy podejrzewana jest kardiomiopatia. Jeśli wartość LVEF znacznie zmniejszyła się w stosunku do wartości wyjściowej, np. o > 20 punktów do wartości ostatecznej > 50% lub o > 10 punktów do wartości ostatecznej < 50%, należy starannie ocenić korzyści wynikające z kontynuowania terapii wobec ryzyka nieodwracalnego uszkodzenia serca. Niemniej należy brać pod uwagę wykonanie najbardziej rozstrzygającego badanie określającego uszkodzenie mięśnia sercowego przez antracykliny, a mianowicie biopsji serca. U wszystkich pacjentów otrzymujących Myocet należy rutynowo monitorować EKG. Przemijające zmiany w EKG, takie jak spłaszczenie załamka T, obniżenie odcinka S-T i łagodne zaburzenia rytmu nie uważa się za konieczne wskazanie do przerwania podawania preparatu Myocet. Zastoinowa niewydolność serca związana z kardiomiopatią może pojawić się nagle i może również wystąpić po zakończeniu leczenia. Reakcje w miejscu podania Preparat Myocet należy traktować jak środek drażniący i stosować odpowiednie środki ostrożności zapobiegające wynaczynieniu. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać infuzję. W miejscu wynaczynienia można przykładać lód przez około 30 minut. Następnie należy kontynuować infuzję leku do innej żyły niż ta, w której nastąpiło wynaczynienie. Myocet można podawać do żyły centralnej lub obwodowej. Podczas programu klinicznego zdarzyło się dziewięć przypadków wynaczynienia leku Myocet, jednak żadnemu z nich nie towarzyszyło ciężkie uszkodzenie skóry, owrzodzenie ani martwica. Reakcje związane z infuzją Odnotowywano ostre reakcje związane z szybkimi infuzjami liposomów. Odnotowane objawy obejmują uderzenie krwi do głowy, duszność, gorączkę, obrzmienie twarzy, ból głowy, ból pleców, dreszcze, uczucie ucisku w klatce piersiowej i gardle i(lub) niedociśnienie. Można uniknąć wystąpienia tych objawów podając wlew przez 1 godzinę. Inne Środki ostrożności związane ze stosowaniem preparatu Myocet z innymi lekami podano w punkcie 4.5. Nie określono skuteczności i bezpieczeństwa preparatu Myocet w terapii adjuwantowej raka piersi. Znaczenie widocznych różnic w dystrybucji tkankowej preparatu Myocet oraz konwencjonalnej postaci doksorubicyny nie zostało wyjaśnione w aspekcie długotrwałej skuteczności przeciwnowotworowej. 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono specyficznych badań zgodności preparatu Myocet z innymi lekami. Prawdopodobne są interakcje preparatu Myocet z substancjami, które powodują interakcje z konwencjonalną doksorubicyną. Stężenie doksorubicyny i jej metabolitu - doksorubicynolu w osoczu może ulec zwiększeniu w przypadku podawania doksorubicyny z cyklosporyną, werapamilem, paklitakselem lub innymi lekami, które są inhibitorami glikoproteiny P. Interakcje z doksorubicyną odnotowano także w przypadku jednoczesnego stosowania streptozocyny, fenobarbitalu, fenytoiny i warfaryny. Nie przeprowadzono badań dotyczących działania preparatu Myocet na inne substancje. Niemniej jednak doksorubicyna może potęgować toksyczność innych środków przeciwnowotworowych. Jednoczesne podawanie innych leków o znanym działaniu 5

kardiotoksycznym lub leków o działaniu nasercowym (np. antagonistów wapnia) może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności. Jednoczesne podawanie innych leków w liposomach lub kompleksach z lipidami, lub dożylnych emulsji tłuszczowych może zmienić charakterystykę farmakokinetyczną preparatu Myocet. 4.6 Ciąża i laktacja W związku ze znanym działaniem cytotoksycznym, mutagennym i embriotoksycznym doksorubicyny, preparatu Myocet nie należy stosować w czasie ciąży z wyjątkiem sytuacji, gdy jest to jednoznacznie konieczne. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas terapii lekiem Myocet oraz w ciągu 6 miesięcy po jej zakończeniu. Kobiety w trakcie leczenia lekiem Myocet nie powinny karmić piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Lek powoduje zawroty głowy. Pacjenci, u których występuje ten objaw, powinni unikać kierowania pojazdami mechanicznymi i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Program kliniczny Dane nt. reakcji niepożądanych na lek (ADR) uzyskano od 323 pacjentek z rakiem piersi z przerzutami w trzech badaniach randomizowanych fazy III preparatu Myocet w monoterapii i w skojarzeniu z cyklofosfamidem (CPA). Zbiorcze dane przedstawione są w tabeli 1. W każdym badaniu cykle leczenia odbywały się co trzy tygodnie, a G-CSF (hemopoetyczny czynnik wzrostowy) stosowano w 38-56% cykli. Tabela 1: Reakcje niepożądane z zebranych i opracowanych wyników z trzech randomizowanych badań klinicznych fazy III preparatu Myocet w monoterapii i w skojarzeniu z cyklofosfamidem (CPA). (n=323) Klasyfikacja układów narządowych Zakażenia i infestacja Zaburzenia krwi i układu chlonnego Zaburzenia żołądkowo-jelitowe Częstość (w %) Reakcje niepożądane 1,2 Zakażenie 40 (wszystkie stopnie) 8 (stopień 3) Gorączka neutropeniczna 3 11 ANC <500 i gorączka >38 C 3,4 9 ANC >500 i gorączka >38 C 3,4 Neutropenia 94 <2000/µl 64 <500/µl 6 <500/µl for 7 days Trombocytopenia 62 <100,000/µl 7 <20,000/µl Niedokrwistość 89 <11 g/dl 23 <8 g/dl Nudności/wymioty 85 (All Grades) 6

Klasyfikacja układów narządowych Częstość (w %) Reakcje niepożądane 1,2 Reakcje skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia ogólne i w miejscu podania 15 (Grade 3) Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej 44 (wszytskie stopnie) 6 (stopień 3) Biegunka 26 (wszytskie stopnie) 2 (stopień 3) 86 Wyłysienie - wyraźne Toksyczności skórne (np. wysypka, suchość skóry) 11 (wszytskie stopnie) 0 (stopień 3) Zmęczenie/złe samopoczucie/astenia 49 (wszytskie stopnie) 7 (stopień 3) Toksyczność w miejscu podania 7 (wszytskie stopnie) 0 (stopień 3) 1 Badacz uznał związek częstości występowania reakcji niepożądanej z leczeniem za co najmniej możliwy. Zbiorcze badania kliniczne objęły 323 pacjentek przyjmujących preparat. 2 Wszystkie reakcje niepożądane uporządkowano wg częstości występowania w ramach każdej klasy układów narządowych. 3 Z antybiotykami podawanymi dożylnie (iv) i(lub) hospitalizacją 4 Absolutne podliczenia krwinek białych obojętnochłonnych (ANC) Ponadto zaobserwowano wymienione poniżej reakcje niepożądane 3. lub 4. stopnia z częstością występowania < 5%, przy wykorzystaniu danych z badań klinicznych obejmujących 948 pacjentów z litymi guzami. Pacjentki z AIDS z mięsakiem Kaposiego nie zostały uwzględnione. Częstość występowania poniżej 5% (stopień 3 lub 4, związek z leczeniem możliwy, prawdopodobny lub pewny): Zakażenia i infestacja: gorączka, półpasiec, zakażenie w miejscu podania, posocznica Zaburzenia krwi i układu chlonnego: leukopenia, limfopenia, posocznica neutropeniczna, plamica Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: anoreksja, odwodnienie, hipokaliemia, hiperglikemia Zaburzenia psychiczne: pobudzenie Zaburzenia układu nerwowego: nieprawidłowy chód, dysfonia, bezsenność, senność Zaburzenia serca: arytmia, zastoinowa niewydolność serca, wysięk osierdziowy Zaburzenia naczyń: uderzenia gorąca, niedociśnienie 7

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia: ból klatki piersiowej, duszności, krwawienie z nosa, krwioplucie, zapalenie gardła, wysięk opłucnowy, zapalenie płuc Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: zaparcie, wrzód żołądka, zapalenie przełyku Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, zwiększone stężenie bilirubiny w osoczu, żółtaczka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości: ból pleców, osłabienie mięśni, ból mięśni Zaburzenia Skóry i tkanki podskórnej: zapalenie mieszków włosowych, zaburzenie płytek paznokciowych, świąd Zaburzenia nerek i dróg moczowych: krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, skąpomocz Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: zawroty głowy, ból głowy, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, bóle, dreszcze, zmniejszenie masy ciała Po wprowadzeniu preparatu na rynek Odpowiednie działania niepożądane z obserwacji po wrpowadzeniu preparatu na rynek przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2: Dane z obserwacji po wprowadzeniu preparatu na rynek (okres zbioru danych: 4,5 roku). Klasyfikacja unładów narządowych Zaburzenia krwi i ukladu cholonnego Zdarzenia niepożądane Pancytopenia 4.9 Przedawkowanie Ostre przedawkowanie leku Myocet powoduje nasilenie objawów toksyczności. Leczenie podtrzymujące ostrego przedawkowania powinno zależeć od toksyczności i może polegać na hospitalizacji, podawaniu antybiotyków, transfuzji płytek krwi i granulocytów oraz objawowym leczeniu zapalenia błony śluzowej. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki cytotoksyczne (antracykliny i związki pochodne), kod ATC: L01DB01 Substancją czynną leku Myocet jest chlorowodorek doksorubicyny. Doksorubicyna może wywierać działanie przeciwnowotworowe i toksyczne za pomocą szeregu mechanizmów obejmujących hamowanie topoizomerazy II, jak również poprzez polimerazę DNA i RNA, tworzenie wolnych rodników oraz wiązanie z błoną komórkową. Doksorubicyna w liposomach w porównaniu do konwencjonalnej doksorubicyny nie okazała się bardziej aktywna w liniach komórek opornych na doksorubicynę in vitro. U zwierząt doksorubicyna w liposomach wykazywała zmniejszenie dystrybucji do serca, błony śluzowej żołądka i jelit w porównaniu z konwencjonalną doksorubicyną, jednocześnie utrzymując skuteczność przeciwnowotworową w doświadczalnych guzach. 8

Porównywano Myocet (60 mg/m 2 pc.) w skojarzeniu z cyklofosfamidem (CPA - 600 mg/m 2 pc.) z konwencjonalną doksorubicyną w skojarzeniu z CPA (w takiej samej dawce) oraz Myocet (75 mg/m 2 pc.) w skojarzeniu z CPA (600 mg/m 2 pc.) z epirubicyną w skojarzeniu z CPA (w takiej samej dawce). Podczas trzeciego badania klinicznego porównywano Myocet (75 mg/m 2 pc.) w monoterapii z konwencjonalną doksorubicyną (w takiej samej dawce) w monoterapii. Tabela 3 prezentuje wyniki dotyczące odsetka odpowiedzi i przeżycia bez progresji choroby. Tabela 3. Zestawienie skuteczności przeciwnowotworowej badań obejmujących leczenie skojarzone i monoterapię Odsetek odpowiedzi guza Ryzyko względne (Przedział ufności 95%) Mediana PBP (miesiące)* Odsetek ryzyka (Przedział ufności 95%) Myocet /CPA (60/600 mg/m 2 pc.) (n=142) Dox 60/CPA (60/600 mg/m 2 pc.) (n=155) Myocet /CPA (75/600 mg/m 2 pc.) (n=80) Epi/CPA (75/600 mg/ m 2 pc.) (n=80) Myocet (75 mg/m 2 pc) (n=108) Dox (75 mg/m 2 pc.) (n=116) 43% 43% 46% 39% 26% 26% 1,01 (0,78-1,31) 1,19 (0,83-1,72) 1,00 (0,64-1,56) 5,1 5,5 7,7 5.6 2.9 3.2 1,03 (0,80-1,34) 1,52 (1,06-2,20) 0,87 (0,66-1,16) Zastosowane skróty: PBP, przeżycie bez progresji; Dox, doksorubicyna; Epi, epirubicyna; Ryzyko względne, jako odniesienie lek porównawczy; Odsetek ryzyka, jako odniesienie Myocet a Dodatkowy punkt końcowy 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka całkowitej doksorubicyny w osoczu u pacjentów otrzymujących Myocet wykazuje duży stopień zróżnicowania pomiędzy poszczególnymi pacjentami. Ogólnie jednak stężenie całkowitej doksorubicyny w osoczu jest znacząco większe w przypadku stosowania prepatatu Myocet niż w przypadku stosowania konwencjonalnej doksorubicyny. Dane wskazują natomiast, że największe stężenie w osoczu wolnej (nie w liposomach) doksorubicyny jest mniejsze w przypadku stosowania preparatu Myocet niż w przypadku konwencjonalnej doksorubicyny. Dostępne dane farmakokinetyczne wykluczają wnioski odnośnie istnienia związku pomiędzy stężeniem w osoczu całkowitej/wolnej doksorubicyny a jego wpływem na skuteczność/bezpieczeństwo stosowania preparatu Myocet. Klirens całkowitej doksorubicyny wynosił 5,1 ± 4,8 l/h a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (V d ) wynosiła 56,6 ± 61,5 l, natomiast po podaniu konwencjonalnej doksorubicyny klirens i wartość V d wynosiły odpowiednio 46,7 ± 9,6 l/h i 1,451 ± 258 l. Główny krążący metabolit doksorubicyny - doksorubicynol powstaje w wyniku działania aldoketoreduktazy. Największe stężenie doksorubicyny w osoczu występuje później w przypadku podania preparatu Myocet niż po podaniu konwencjonalnej doksorubicyny. Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetyki preparatu Myocet u pacjentów z niewydolnością nerek. Wiadomo, że doksorubicyna w dużej części jest eliminowana przez wątrobę. Wykazano, że zmniejszenie dawki preparatu Myocet jest stosowne w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (zalecane dawkowanie: patrz 4.2). Wykazano, że substancje będące inhibitorami glikoproteiny P zmieniają dostępność doksorubicyny i doksorubicynolu (patrz również punkt 4.5). 9

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań genotoksyczności, działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję preparatu Myocet, lecz wiadomo, że doksorubicyna ma zarówno działanie mutagenne jak i rakotwórcze oraz może działać toksycznie na reprodukcję. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Myocet chlorowodorek doksorubicyny laktoza Myocet liposomy fosfatydylocholina z jaja cholesterol kwas cytrynowy sodu wodorotlenek woda do wstrzykiwań Myocet Bufor sodu węglan woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami poza podanymi w punkcie 6.6. 6.3 Okres trwałości 18 miesięcy Wykazano, że po odtworzeniu postaci pierwotnej lek zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną do 8 godzin w temperaturze 25 C oraz do 5 dni w temperaturze 2 C 8 ο C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli preparat nie jest zastosowany natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas oraz warunki przechowywania przed zastosowaniem, które zwykle nie powinny przekraczać 24 godzin w temp. 2-8 C, jeśli odtworzenie postaci pierwotnej i rozcieńczenie nie zostało wykonane w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w lodówce (2ºC 8ºC). 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Myocet jest dostępny w kartonikach zawierających 2 zestawy trzech komponentów. Opakowanie produktu leczniczego nie zawiera 0,9% chlorku sodu do wstrzykiwań, koniecznego do rozpuszczenia chlorowodorku doksorubicyny. Myocet chlorowodorek doksorubicyny Fiolki (szkło typu I) zawierające 50 mg chlorowodorku doksorubicyny w postaci liofilizowanego proszku, zamknięte korkami z szarego kauczuku butylowego i aluminiowymi kapslami koloru pomarańczowego. 10

Myocet liposomy Fiolki ze szkła flintowego typu I zawierające co najmniej 1,9 ml liposomów, zamknięte silikonowymi szarymi korkami i aluminiowymi kapslami koloru zielonego. Myocet bufor Szklane fiolki zawierające co najmniej 3 ml buforu, zamknięte silikonowymi szarymi korkami i aluminiowymi kapslami koloru niebieskiego. 6.6 Instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania i usuwania jego pozostałości Przygotowanie preparatu Myocet PODCZAS PRZYGOTOWANIA PREPARATU MYOCET NALEŻY ŚCIŚLE PRZESTRZEGAĆ TECHNIKI ASEPTYCZNEJ, PONIEWAŻ PRODUKT NIE ZAWIERA ŚRODKÓW KONSERWUJĄCYCH. Należy zachować ostrożność podczas kontaktu z preparatem Myocet i podczas przygotowywania preparatu Myocet. Konieczne jest używanie rękawiczek. Etap 1. Przygotowanie Można stosować alternatywnie jedną z następujących metod podgrzewania: blok grzejny Techne DB- 3 Dri Block lub łaźnię wodną: Włączyć blok grzejny Techne DB-3 Dri Block i ustawić na temperaturę 75-76 C. Sprawdzić ustawienie temperatury, kontrolując termometr(y) na każdej wkładce bloku grzejnego. Jeśli stosowana jest łaźnia wodna, włączyć łaźnię i pozostawić do uzyskania temperatury 58 C (55-60 C). Potwierdzić ustawioną temperaturę, sprawdzając wskazanie termometru. Uwaga: chociaż łaźnia wodna i blok grzejny są ustawione na różne temperatury, to temperatura zawartości fiolki pozostaje w tym samym zakresie (55-60 C). Wyjąć kartonik z komponentami leku Myocet z lodówki. Etap 2. Odtworzenie chlorowodorku doksorubicyny Pobrać 20 ml chlorku sodu do wstrzykiwań (0,9%), bez środków konserwujących (opakowanie leku Myocet nie zawiera chlorku sodu) i wstrzyknąć do każdej fiolki z chlorowodorkiem doksorubicyny Myocet przeznaczonym do użycia. Dobrze wstrząsnąć odwróconą fiolkę, aby upewnić się, że doksorubicyna całkowicie rozpuściła się. Etap 3. Podgrzewanie w łaźni wodnej lub na suchym bloku grzejnym Podgrzewać fiolkę z odtworzoną pierwotną postacią chlorowodorku doksorubicyny na bloku grzejnym Techne DB-3 Dri Block przy wskazaniu termometru 75-76 C przez 10 minut (nie przekraczać 15 minut). W przypadku stosowania łaźni wodnej podgrzewać chlorowodorek doksorubicyny Myocet w fiolce przy wskazaniu termometru 55-60 C przez 10 minut (nie przekraczać 15 minut). Podczas podgrzewania przejść do etapu 4. Etap 4. Uzyskanie odpowiedniego ph liposomów Pobrać 1,9 ml liposomów Myocet. Wstrzyknąć do fiolki z buforem Myocet w celu uzyskania odpowiedniego ph liposomów. Może być konieczne wyrównanie ciśnienia. Dobrze wymieszać. Etap 5. Dodanie liposomów po uzyskaniu odpowiedniego ph do doksorubicyny Za pomocą strzykawki pobrać całą zawartość fiolki z liposomami o odpowiednim ph z fiolki z buforem Myocet. Wyjąć fiolkę z odtworzoną postacią pierwotną chlorowodorku doksorubicyny Myocet z łaźni wodnej lub bloku grzejnego. ENERGICZNIE WSTRZĄSNĄĆ. Ostrożnie umieścić zestaw wentylacyjny wyposażony w filtr hydrofobowy. Następnie NATYCHMIAST (w ciągu 2 minut) 11

wstrzyknąć liposomy o odpowiednim ph do podgrzewanej fiolki z odtworzoną pierwotną postacią chlorowodorku doksorubicyny Myocet. Wyjąć zestaw wentylacyjny. ENERGICZNIE WSTRZĄSNĄĆ. ODCZEKAĆ PRZYNAJMNIEJ 10 MINUT PRZED UŻYCIEM LEKU, PRZECHOWUJĄC GO W TEMPERATURZE POKOJOWEJ. Blok grzejny Techne DB-3 Dri Block jest zatwierdzony do przygotowania leku Myocet. Należy zastosować trzy wkładki, z których każda ma dwa otwory o średnicy 43,7 mm. W celu zapewnienia prawidłowej temperatury zaleca się stosowanie termometru zanurzeniowego o długości 35 mm. Odtworzona postać preparatu Myocet zawiera 50 mg chlorowodorku doksorubicyny/25 ml koncentratu dyspersji liposomalnej do infuzji (2 mg/ml). Po odtworzeniu postaci pierwotnej produkt należy rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań (w/v) lub w 5% glukozie (w/v) do wstrzykiwań do uzyskania końcowej objętości od 40 ml do 120 ml na 50 mg odtworzonej postaci preparatu Myocet, tak aby uzyskać końcowe stężenie od 0,4 mg/ml do 1,2 mg/ml doksorubicyny. Po odtworzeniu dyspersja liposomalna do infuzji zawierająca doksorubicynę w liposomach powinna być czerwono-pomarańczowa, opalizująca i jednorodna. Przed podaniem wszystkie roztwory parenteralne należy bejrzeć pod kątem obecności cząstek stałych i odbarwień. Nie stosować preparatu, jeżeli obecne są cząstki stałe. Procedura prawidłowego usuwania Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Cephalon Europe 5 Rue Charles Martigny 94700 Maisons Alfort Francja 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/00/141/001 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 13-07-2000/26-07-2005 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 12

ANEKS II A. WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII B. WARUNKI POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 13

A. WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII Nazwa i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie serii St Mary s Pharmaceutical Unit Quadrant Centre Cardiff Business Park, Llanishan, Cardiff, Wales CF14 5RA Wielka Brytania B. WARUNKI POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Produkt leczniczy wydawany na podstawie zastrzeżonej recepty (Patrz Aneks I: Charakterystyka Produktu Leczniczego, 4.2) INNE WARUNKI Podmiot posiadający niniejsze pozwolenie na dopuszczenie do obrotu musi powiadomić Komisję Europejską o planach związanych z obrotem produktem leczniczym posiadającym pozwolenie na mocy tej decyzji. Po przedłużeniu Pozwolenia na Dopuszczenie do Obrotu, i jeżeli CHMP nie postawi innych wymagań, podmiot odpowiedzialny posiadający zezwolenie na dopuszczenie do obrotu podawać będzie corocznie periodyczne raporty aktualizacyjne dotyczące bezpieczeństwa (PSUR). 14

ANEKS III OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA 15

A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ 16

INFORMACJE ZAMIESZCZONE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH LUB, JEŚLI NE MA, NA OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH Kartonik o zawartości 2 zestawów 3 fiolek 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Myocet 50 mg, proszek i składniki do sporządzania koncentratu dyspersji liposomalnej do infuzji Doksorubicyna w liposomach 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH) 50 mg chlorowodorku doksorubicyny 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Substancje pomocnicze: Myocet chlorowodorek doksorubicyny laktoza Myocet liposomy Fosfatydylocholina z jaja, cholesterol, kwas cytrynowy, sodu wodorotlenek, woda do wstrzykiwań Myocet bufor sodu węglan, woda do wstrzykiwań 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Proszek i składniki do sporządzania koncentratu dyspersji liposomalnej do infuzji Zawartość kartonika: 2 zestawy, z których każdy zawiera: 1 fiolkę chlorowodorku doksorubicyny Myocet 1 fiolkę liposomów Myocet 1 fiolkę buforu Myocet 5. SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA Do podania dożylnego po odtworzeniu postaci pierwotnej i rozcieńczeniu. Przed użyciem należy zapoznać się z treścią ulotki. 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. 17

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE Wyłącznie do jednorazowego użycia. 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności MM/RRRR 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce. 10. SPECJALNE OSTRZEŻENIA DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE Produkt cytotoksyczny. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Cephalon Europe 5 Rue Charles Martigny 94700 Maisons Alfort Francja 12. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/00/141/001 13. NUMER SERII Nr serii XXXX 14. KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Lek wydawany na receptę. 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 18

INFORMACJE ZAMIESZCZONE NA OPAKOWANIU BEZPOŚREDNIM 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Myocet 50 mg, proszek i składniki do sporządzania koncentratu dyspersji liposomalnej do infuzji Doksorubicyna w liposomach 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH) 50 mg chlorowodorku doksorubicyny 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Substancje pomocnicze: Myocet chlorowodorek doksorubicyny laktoza Myocet liposomy Fosfatydylocholina z jaja, cholesterol, kwas cytrynowy, sodu wodorotlenek,, woda do wstrzykiwań Myocet bufor węglan sodu, woda do wstrzykiwań 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Proszek i składniki do sporządzania koncentratu dyspersji liposomalnej do infuzji Zawartość kartonika: 1 fiolka chlorowodorku doksorubicyny Myocet 1 fiolka liposomów Myocet 1 fiolka buforu Myocet 5. SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA Do podania dożylnego po odtworzeniu postaci pierwotnej i rozcieńczeniu. Przed użyciem należy zapoznać się z treścią ulotki. 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE Wyłącznie do jednorazowego użycia. 19

8. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności MM/RRRR 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce. 10. SPECJALNE OSTRZEŻENIA DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE Produkt cytotoksyczny. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Cephalon Europe 5 Rue Charles Martigny 94700 Maisons Alfort Francja 12. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/00/141/001 13. NUMER SERII Nr serii XXXX 14. KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Lek wydawany na receptę. 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 20

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH MYOCET CHLOROWODOREK DOKSORUBICYNY, FIOLKA 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA (DROGI) PODANIA, JEŚLI WYMAGANE Myocet chlorowodorek doksorubicyny Podanie dożylne 2. SPOSÓB PODAWANIA Przed użyciem należy zapoznać się z treścią ulotki 3. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności MM/RRRR 4. NUMER SERII Nr serii XXXX 5. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY JEDNOSTEK 50 mg 21

NALEPKA/ZRYWALNA CZĘŚĆ ETYKIETY DLA ODTWORZONEGO CHLOROWODORKU DOKSORUBICYNY MYOCET W FIOLCE ZAWIERAJĄCEJ ODTWORZONY GOTOWY KONCENTRAT DO SPORZĄDZANIA DYSPERSJI DO INFUZJI 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA (DROGI) PODANIA, JEŚLI WYMAGANE Myocet 50 mg, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji Doksorubicyna w liposomach 2. SPOSÓB PODAWANIA Przed użyciem należy zapoznać się z treścią ulotki Data przygotowania: Przygotowano o godzinie: Przygotował: 22

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH MYOCET LIPOSOMY 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA (DROGI) PODANIA, JEŚLI WYMAGANE Myocet liposomy 2. SPOSÓB PODAWANIA Przed użyciem należy zapoznać się z treścią ulotki 3. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności MM/RRRR 4. NUMER SERII Nr serii XXXX 5. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY JEDNOSTEK 1,9 ml 23

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH MYOCET BUFOR 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA (DROGI) PODANIA, JEŚLI WYMAGANE Myocet bufor 2. SPOSÓB PODAWANIA Przed użyciem należy zapoznać się z treścią ulotki 3. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności MM/RRRR 4. NUMER SERII Nr serii XXXX 5. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY JEDNOSTEK 3 ml 24

B. ULOTKA DLA PACJENTA 25

ULOTKA DLA PACJENTA Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - Należy zwrócić się do lekarza lub szpitalnego farmaceuty, gdy potrzebna jest rada lub dodatkowa informacja. - Lek został przepisany ściśle określonej osobie i nie należy go przekazywać innym, gdyż może im zaszkodzić, nawet jeśli objawy ich choroby są takie same. Spis treści ulotki: 1. Co to jest Myocet i w jakim celu się go stosuje. 2. Zanim zastosuje się Myocet. 3. Jak stosować Myocet. 4. Możliwe działania niepożądane. 5. Przechowywanie leku Myocet. Myocet 50 mg, proszek i składniki do sporządzania koncentratu dyspersji liposomalnej do infuzji Doksorubicyna w liposomach - Substancją czynną jest chlorowodorek doksorubicyny 50 mg. - Pozostałe składniki to laktoza (Myocet, fiolka z chlorowodorkiem doksorubicyny), fosfatydylocholina z jaja, cholesterol, kwas cytrynowy, sodu wodorotlenek, oraz woda do wstrzykiwań (Myocet, fiolka z liposomami), węglan sodu i woda do wstrzykiwań (Myocet, fiolka z buforem). Podmiot odpowiedzialny: Cephalon Europe 5 Rue Charles Martigny 94700 Maisons Alfort Francja Wytwórca: St Mary s Pharmaceutical Unit Quadrant Centre Cardiff Business Park Llanishan Cardiff Wales CF14 5RA Wielka Brytania 1. CO TO JEST MYOCET I W JAKIM CELU SIĘ GO STOSUJE Lek Myocet zawiera proszek i składniki do sporządzenia koncentratu dyspersji liposomalnej do infuzji. Jest dostępny jako zestaw trzech fiolek: Myocet chlorowodorek doksorubicyny, Myocet liposomy i Myocet bufor. Substancja czynna ma postać liofilizowanego proszku do jednorazowego użycia. Po wymieszaniu zawartości fiolek powstaje opalizująca dyspersja liposomów o czerwonopomarańczowej barwie. Lek Myocet jest dostępny w kartonikach zawierających 2 zestawy obejmujące po trzy komponenty. 26

Myocet jest preparatem doksorubicyny o działaniu przeciwnowotworowym, w mikroskopijnych cząsteczkach tłuszczu nazywanych liposomami. Doksorubicyna należy do grupy leków przeciwnowotworowych nazywanych antracyklinami. Uszkadza komórki guza. Myocet w skojarzeniu z cyklofosfamidem jest stosowany jako lek pierwszego rzutu w leczeniu raka piersi z przerzutami u kobiet. 2. ZANIM ZASTOSUJE SIĘ MYOCET Pacjentka powinna poinformować swojego lekarza, jeżeli: jest uczulona na doksorubicynę lub którykolwiek ze składników leku Myocet jest w ciąży lub podejrzewa, że może być w ciąży lub karmi piersią u pacjentki występowała wcześniej choroba układu sercowo-naczyniowego (np. ataki serca, niewydolność serca lub wysokie ciśnienie krwi przez długi okres czasu) ma problemy z wątrobą Nie stosować leku Myocet, jeśli: u pacjentki stwierdzono uczulenie na doksorubicynę lub którykolwiek z pozostałych składników leku Myocet Środki ostrożności i ostrzeżenia dotyczące stosowania leku Myocet Doksorubicyna może powodować zaburzenia krwi i dolegliwości ze strony serca, dlatego pacjentka będzie dokładnie monitorowana. Doksorubicyna jest substancją drażniącą i należy zachować specjalne środki ostrożności podczas infuzji leku Myocet. Jeśli dojdzie do wycieku leku Myocet z miejsca infuzji do skóry i otaczających tkanek, lekarz natychmiast musi przerwać infuzję. W tym miejscu należy przez 30 minut przykładać lód. Następnie infuzja leku Myocet będzie podana do innej żyły. Myocet może powodować działania niepożądane związane z infuzją, takie jak uderzenie gorąca, gorączka, dreszcze, bóle głowy i ból pleców. Można tego uniknąć wydłużając czas podawania infuzji. Stosowanie leku Myocet z jedzeniem i piciem Nie są znane interakcje z jedzeniem i piciem. Ciąża i karmienie piersią Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Myocet należy poinformować lekarza, jeśli pacjentka jest w ciąży, podejrzewa, że może być w ciąży lub karmi piersią. Leku Myocet nie można stosować w czasie ciąży, a kobiety otrzymujące Myocet nie powinny karmić piersią. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia lekiem Myocet oraz w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu terapii. Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn: Lek powoduje zawroty głowy. Jeśli występują zawroty głowy lub pacjent czuje się niepewnie, nie należy prowadzić pojazdu mechanicznego ani obsługiwać maszyn. Stosowanie innych leków: Należy poinformować lekarza o wszystkich przyjmowanych ostatnio lekach, nawet tych, które wydawane są bez recepty. Myocet może powodować interakcje z substancjami, które powodują interakcje z doksorubicyną. Do takich substancji należą: cyklosporyna, fenobarbital, streptozycyna, fenytoina, warfaryna. 27

3. JAK STOSOWAĆ MYOCET Dawka leku Myocet zostanie obliczona na podstawie powierzchni ciała pacjentki. Podczas podawania leku Myocet w terapii skojarzonej z cyklofosfamidem ogólnie zalecana dawka wynosi 60-75 mg/m 2 pc. Lekarz prowadzący obliczy dokładnie w oparciu o indywidualne okoliczności, ile leku należy przyjmować. Może też zdecydowa, że należy zmniejszyć dawkę. Myocet jest podawany przez personel medyczny w infuzji dożylnej po odtworzeniu pierwotnej postaci leku i jej rozcieńczeniu. Infuzja będzie podawana w jednym dniu co 3 tygodnie. Liczba infuzji będzie zależeć od okoliczności związanych z choroba pacjenta lub odpowiedzią na lek. Możliwe są ponowne cykle leczenia lekiem Myocet. Leczenie zwykle trwa około 3-6 miesięcy. 4. MOŻLIWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Jak każdy lek, Myocet może powodować działania niepożądane. Do bardzo pospolitych działań niepożądanych należą zaburzenia krwi, przy czym zmniejszienie liczby określonych komórek w krwi może powodować: zmniejszenie odporności na zakażenie albo gorączkę, oprzyszczkowe zapalenie jamy ustnej albo ból gardła i owrzodzenie jamy ustnej, częstsze występowanie siniaków, zmęczenie, brak energii, zawroty głowy. Lekarz prowadzący będzie regularnie monitorować krew pacjenta pod kątem takich zmian i zdecyduje, czy konieczne jest zastosowanie specjalnego leczenia. Inne pospolite działania niepożądane mogą obejmować: biegunkę, wymioty i nudności, utratę włosów. Inne działania niepożądane mogące wystąpić mniej często to: zadyszka i obrzmienie nóg w kostce z powodu niewydolności serca, zakłócenia rytmu serca, zbyt niskie stężenie potasu w krwi (co może przejawić się jako osłabienie i skurcze), trudności z oddychaniem, kaszel, ból w klatce piersiowej, mdłości, odpluwanie krwią, coughing blood, obrzmienie, zaczerwienienie i pęczerze na skórze w miejscu wstrzyknięcia, ból żołądka z otwartej rany na wyściąłce żołądka, co nazywane jest niekiedy wrzodami żołądka, oraz ból i obrzmienie przełyku, gorączka i dreszcze (w tym zapalenie płuc, trudności z oddychaniem i kaszel), osłabienie i ból mięśni, zmiana koloru skóry i/lub oczy na żółty, również zwana żółtaczką, zmiana częstości oddawania moczu, bóle przy oddawaniu moczu i krew w moczu, zaparcie, uczucie pragnienia i utrata apetytu, problemy ze skórą, m. in. świąd, obrzmienie i bolesność skóry wokół mieszków włosowych i zmiany płytek paznokciowych, zaburzenia chodu, trudności mowy, ból pleców, krwawienie z nosa, pobudzenie, senność a niekiedy bezsenność. 28

Podczas infuzji w szpitalu mogą wystąpić reakcje alergiczne, podczas których zauważyć można co następuje: zadyszkę, ucisk w klatce piersiowej i wokół gardła, gorączkę i dreszcze, obrzmienie twarzy, zawroty głowy, uczucie pustki w głowie, zmęczenie, ból głowy, ból pleców, uderzenie krwi do głowy. W przypadku wystąpienia innych objawów niepożądanych nie wymienionych w tej ulotce, należy poinformować o nich lekarza lub farmaceutę. 5. PRZECHOWYWANIE LEKU MYOCET Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. Przechowywać w lodówce (2ºC 8ºC). Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produktu nie zastosuje się natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania leku przed zastosowaniem, które zwykle nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze 2-8 C, jeśli odtworzenie postaci pierwotnej i rozcieńczenie nie zostało wykonane w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Leku nie należy używać po upływie terminu ważności, który przeczytać można na etykiecie i na kartoniku. Preparatu Myocet nie należy używać w przypadku zaobserwowania zmiany koloru preparatu, osadów albo innych znaków szczególnych. Data zatwierdzenia ulotki:. 29

Poniższe informacje przeznaczone są wyłącznie dla pracowników służby zdrowia: INSTRUKCJA PRZYGOTOWANIA Myocet 50 mg, proszek i składniki do sporządzania koncentratu dyspersji liposomalnej do infuzji Doksorubicyna w liposomach Uwaga! Przed przygotowaniem leku należy dokładnie zapoznać się z całą treścią niniejszej instrukcji. 1. POSTAĆ LEKU Myocet jest dostępny jako zestaw trzech fiolek: (1) Myocet chlorowodorek doksorubicyny, (2) Myocet liposomy i (3) Myocet bufor. Oprócz tych trzech komponentów do odtworzenia pierwotnej postaci chlorowodorku doksorubicyny potrzebny jest 0,9% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań (w/v). Przed podaniem musi być odtworzona postać pierwotna leku Myocet. 2. ZALECENIA DOTYCZĄCE ZASAD BEZPIECZEŃSTWA PODCZAS PRZYGOTOWYWANIA Należy przestrzegać normalne procedury prawidłowego przygotowywania i usuwania produktów leczniczych przeciwnowotworowych, a mianowicie: Personel powinien odbyć szkolenie dotyczące odtwarzania postaci pierwotnej produktu leczniczego. Osoby w ciąży powinny być wykluczone z prac związanych z produktem leczniczym. Osoby mające kontakt z produktem leczniczym podczas odtwarzania jego postaci pierwotnej powinny nosić ubrania ochronne, w tym maski, okulary i rękawiczki. Wszystkie przedmioty związane z podaniem produktu leczniczego lub czyszczeniem, w tym rękawiczki powinny być umieszczone w worku na odpady wysoce niebezpieczne, przeznaczonym do spalenia w wysokiej temperaturze. Odpady płynne można spłukiwać dużą ilością wody. Po przypadkowym kontakcie leku ze skórą lub okiem należy natychmiast te miejsca przemywać obfitą ilością wody. 3. PRZYGOTOWANIE PRODUKTU LECZNICZEGO DO PODANIA DOŻYLNEGO Podczas przygotowania leku Myocet musi być ściśle przestrzegana technika aseptyczna, ponieważ produkt nie zawiera środków konserwujących. 3.1 Przygotowanie leku Myocet Etap 1. Przygotowanie Można stosować alternatywnie jedną z następujących metod podgrzewania: blok grzejny Techne DB-3 Dri lub łaźnię wodną: Włączyć blok grzejny Techne DB-3 Dri Block i ustawić na temperaturę 75-76 C. Sprawdzić ustawienie temperatury, kontrolując termometr(y) na każdej wkładce bloku grzejnego. Jeśli stosowana jest łaźnia wodna, włączyć łaźnię i pozostawić do uzyskania temperatury 58 C (55-60 C). Potwierdzić ustawioną temperaturę sprawdzając wskazanie termometru. Uwaga: chociaż łaźnia wodna i blok grzejny są ustawione na różne temperatury, to temperatura zawartości fiolki pozostaje w tym samym zakresie (55-60 C). 30

Wyjąć kartonik z komponentami leku Myocet z lodówki. Etap 2. Odtworzenie chlorowodorku doksorubicyny Pobrać 20 ml chlorku sodu do wstrzykiwań (0,9%), bez środków konserwujących, (opakowanie leku Myocet nie zawiera chlorku sodu) i wstrzyknąć do każdego chlorowodorku doksorubicyny Myocet przeznaczonego do użycia. Dobrze wstrząsnąć odwróconą fiolkę, aby upewnić się, że całkowicie rozpuściła się doksorubicyna. Etap 3. Podgrzewanie w łaźni wodnej lub na suchym bloku grzejnym Podgrzewać fiolkę z odtworzoną pierwotną postacią chlorowodorku doksorubicyny na bloku grzejnym Techne DB-3 Dri Block przy wskazaniu termometru 75-76 C przez 10 minut (nie przekraczać 15 minut). W przypadku stosowania łaźni wodnej podgrzewać chlorowodorek doksorubicyny Myocet w fiolce przy wskazaniu termometru 55-60 C przez 10 minut (nie przekraczać 15 minut). Podczas podgrzewania przejść do etapu 4. Etap 4. Uzyskanie odpowiedniego ph liposomów Pobrać 1,9 ml liposomów Myocet. Wstrzyknąć do fiolki z buforem Myocet w celu uzyskania odpowiedniego ph liposomów. Może być konieczne wyrównanie ciśnienia. Dobrze wymieszać. Etap 5. Dodanie liposomów po uzyskaniu odpowiedniego ph do doksorubicyny Za pomocą strzykawki pobrać całą zawartość fiolki z liposomami o odpowiednim ph z fiolki z buforem Myocet. Wyjąć fiolkę z odtworzoną postacią pierwotną chlorowodorku doksorubicyny Myocet z łaźni wodnej lub bloku grzejnego. ENERGICZNIE WSTRZĄSNĄĆ. Ostrożnie umieścić zestaw wentylacyjny wyposażony w filtr hydrofobowy. Następnie NATYCHMIAST (w ciągu 2 minut) wstrzyknąć liposomy o odpowiednim ph do podgrzewanej fiolki z odtworzoną pierwotną postacią chlorowodorku doksorubicyny Myocet. Wyjąć zestaw wentylacyjny. ENERGICZNIE WSTRZĄSNĄĆ. ODCZEKAĆ PRZYNAJMNIEJ 10 MINUT PRZED UŻYCIEM PRZECHOWUJĄC LEK W TEMPERATURZE POKOJOWEJ. Blok grzejny Techne DB-3 Dri Block jest zatwierdzony do przygotowania leku Myocet. Należy zastosować trzy wkładki, z których każda ma dwa otwory o średnicy 43,7 mm. W celu zapewnienia prawidłowej temperatury zaleca się stosowanie termometru zanurzeniowego o długości 35 mm. Odtworzona postać leku Myocet zawiera 50 mg chlorowodorku doksorubicyny/25 ml koncentratu dyspersji liposomalnej do infuzji (2 mg/ml). Po odtworzeniu postaci pierwotnej produkt należy rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań (w/v) lub 5% roztworem glukozy (w/v) do wstrzykiwań do uzyskania końcowej objętości od 40 ml do 120 ml na 50 mg odtworzonej postaci leku Myocet, tak aby uzyskać końcowe stężenie od 0,4 do 1,2 mg/ml doksorubicyny. Po odtworzeniu dyspersja liposomalna do infuzji zawierająca doksorubicynę w liposomach powinna być czerwono-pomarańczowa, opalizująca i jednorodna. Przed podaniem wszystkie produkty lecznicze podawane parenteralnie należy obejrzć pod kątem obecności cząstek stałych i odbarwień. Nie stosować leku, jeżeli obecne są cząstki stałe. Wykazano, że po odtworzeniu postaci pierwotnej lek Myocet zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną w temperaturze pokojowej do 8 godzin lub gdy jest przechowywany w lodówce (w temp. 2-8 ο C) do 5 dni. 31

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli nie jest zastosowany natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania leku przed zastosowaniem, które zwykle nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze 2-8 C, jeśli odtworzenie postaci pierwotnej i rozcieńczenie nie zostało wykonane w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Myocet powinien być podawany w infuzji dożylnej przez 1 godzinę. Uwaga! Nie wolno podawać leku Myocet domięśniowo lub podskórnie, ani w postaci bezpośredniego wstrzyknięcia (bolus). 4. USUWANIE Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. 32