CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Asaris, (100 g + 50 g)/dawk inhalacyjn, proszek do inhalacji Asaris, (250 g + 50 g)/dawk inhalacyjn, proszek do inhalacji Asaris, (500 g + 50 g)/dawk inhalacyjn, proszek do inhalacji 2. SK AD JAKO CIOWY I ILO CIOWY Ka da pojedyncza dawka produktu leczniczego Asaris zawiera: Asaris, (100 g + 50 g)/dawk inhalacyjn, proszek do inhalacji 100 mikrogramów flutykazonu propionianu (mikronizowanego) i 50 mikrogramów salmeterolu (w postaci salmeterolu ksynafonianu, mikronizowanego). Asaris, (250 g + 50 g)/dawk inhalacyjn, proszek do inhalacji 250 mikrogramów flutykazonu propionianu (mikronizowanego) i 50 mikrogramów salmeterolu (w postaci salmeterolu ksynafonianu, mikronizowanego). Asaris, (500 g + 50 g)/dawk inhalacyjn, proszek do inhalacji 500 mikrogramów flutykazonu propionianu (mikronizowanego) i 50 mikrogramów salmeterolu (w postaci salmeterolu ksynafonianu, mikronizowanego). Substancja pomocnicza o znanym dzia aniu: Ka da dawka produktu leczniczego Asaris, (100 g + 50 g), zawiera oko o 13,3 mg laktozy jednowodnej. Ka da dawka produktu leczniczego Asaris, (250 g + 50 g), zawiera oko o 13,2 mg laktozy jednowodnej. Ka da dawka produktu leczniczego Asaris, (500 g + 50 g), zawiera oko o 12,9 mg laktozy jednowodnej. Pe ny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTA FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji. 4. SZCZEGÓ OWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Astma oskrzelowa Asaris jest wskazany do systematycznego leczenia astmy oskrzelowej, gdy zalecane jest jednoczesne stosowanie d ugo dzia aj cego 2 -mimetyku i wziewnego kortykosteroidu: - u pacjentów, u których objawów astmy nie mo na opanowa mimo stosowania kortykosteroidu wziewnego oraz krótko dzia aj cego 2 -mimetyku, stosowanego dora nie, lub 1

- u pacjentów, u których objawy astmy mo na opanowa kortykosteroidem wziewnym i d ugo dzia aj cym 2 -mimetykiem. Uwaga: Produkt leczniczy Asaris w dawce: 100 g + 50 g, nie jest przeznaczony do stosowania w przypadku ci kiej astmy u doros ych i u dzieci. Przewlek a obturacyjna choroba p uc (POChP) Asaris w dawce: 500 g + 50 g, jest wskazany w objawowym leczeniu pacjentów z POChP z FEV 1 <60% warto ci nale nej (przed podaniem leku rozszerzaj cego oskrzela), z powtarzaj cymi si zaostrzeniami w wywiadzie, u których utrzymuj si istotne objawy choroby pomimo regularnego leczenia lekami rozszerzaj cymi oskrzela. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Asaris przeznaczony jest wy cznie do stosowania wziewnego. Asaris jest dost pny w nast puj cych mocach: Asaris, (100 g + 50 g)/dawk inhalacyjn, proszek do inhalacji Asaris, (250 g + 50 g)/dawk inhalacyjn, proszek do inhalacji Asaris, (500 g + 50 g)/dawk inhalacyjn, proszek do inhalacji Pacjenta nale y poinformowa, e w celu uzyskania po danej skuteczno ci Asaris nale y stosowa codziennie, nawet gdy objawy nie wyst puj. Pacjenta nale y poddawa regularnej kontroli lekarskiej. Dawka produktu leczniczego Asaris, któr otrzymuje pacjent jest dawk optymaln i mo e by zmieniona tylko na zalecenie lekarza. Nale y ustali najmniejsz dawk zapewniaj c skuteczn kontrol objawów. Po uzyskaniu poprawy stanu pacjenta, u którego stosowano najmniejsz dawk produktu leczniczego, z o onego z dwóch substancji, podawanego dwa razy na dob, nale y podj prób dalszego leczenia produktem leczniczym zawieraj cym tylko kortykosteroid wziewny. Jako post powanie alternatywne, u pacjentów wymagaj cych leczenia d ugo dzia aj cymi 2 - mimetykami, produkt leczniczy Asaris mo e by stosowany jeden raz na dob, je eli w opinii lekarza pozwoli to na zachowanie odpowiedniej kontroli objawów choroby. W przypadku danych z wywiadu wskazuj cych na to, e u pacjenta wyst puj dolegliwo ci nocne, dawk produktu leczniczego nale y podawa wieczorem, a w przypadku dolegliwo ci wyst puj cych g ównie w ci gu dnia, dawk produktu leczniczego nale y podawa rano. Dawk produktu leczniczego Asaris ustala si indywidualnie dla ka dego pacjenta w zale no ci od stopnia ci ko ci choroby, uwzgl dniaj c zawart w produkcie dawk flutykazonu propionianu. Nale y pami ta, e u pacjentów z astm, dawka flutykazonu propionianu jest w przybli eniu tak samo skuteczna, jak dwie dawki innego kortykosteroidu stosowanego wziewnie. Na przyk ad 100 g flutykazonu propionianu odpowiada w przybli eniu 200 g dipropionianu beklometazonu (zawieraj cego freon) lub budezonidu. Je eli u pacjenta konieczne jest stosowanie leku w dawkach, których podanie nie jest mo liwe z zastosowaniem produktu leczniczego Asaris, nale y mu przepisa odpowiednie dawki -agonisty i (lub) kortykosteroidu. Zalecane dawkowanie: Astma oskrzelowa 2

Doro li i m odzie w wieku od 12 lat: Jedna inhalacja produktu leczniczego Asaris, (100 g + 50 g)/dawk inhalacyjn, zawieraj ca 100 mikrogramów flutykazonu propionianu i 50 mikrogramów salmeterolu dwa razy na dob. lub Jedna inhalacja produktu leczniczego Asaris, (250 g + 50 g)/dawk inhalacyjn, zawieraj ca 250 mikrogramów flutykazonu propionianu i 50 mikrogramów salmeterolu dwa razy na dob. lub Jedna inhalacja produktu leczniczego Asaris, (500 g + 50 g)/dawk inhalacyjn, zawieraj ca 500 mikrogramów flutykazonu propionianu i 50 mikrogramów salmeterolu dwa razy na dob. Krótkotrwa e stosowanie produktu leczniczego Asaris mo e by rozwa ane jako pocz tkowe leczenie podtrzymuj ce u doros ych i m odzie y z przewlek, umiarkowan astm (pacjenci okre lani jako pacjenci z objawami wyst puj cymi w dzie, stosuj cy lek w razie potrzeby, z umiarkowanym do du ego ograniczeniem przep ywu w drogach oddechowych), u których szybka kontrola astmy ma du e znaczenie. W takich przypadkach, zalecan dawk pocz tkow jest jedna inhalacja 50 mikrogramów salmeterolu i 100 mikrogramów flutykazonu propionianu dwa razy na dob. Je eli tylko kontrola astmy zostanie osi gni ta, leczenie nale y zweryfikowa i rozwa y, czy pacjent mo e stosowa tylko wziewny kortykosteroid. Wa ne jest, aby regularnie ocenia stan pacjenta po rozpocz ciu stosowania kortykosteroidu tylko w postaci wziewnej. Nie wykazano wyra nych korzy ci w porównaniu do stosowania wziewnego flutykazonu propionianu jako pocz tkowego leczenia podtrzymuj cego, je li jeden lub dwa objawy z kryteriów okre laj cych ci ko nie wyst puj. Zazwyczaj u wi kszo ci pacjentów wziewne kortykosteroidy s lekami pierwszego rzutu. Asaris nie jest przeznaczony do stosowania w pocz tkowym leczeniu agodnej astmy. Asaris w dawce 100 g + 50 g, nie jest odpowiedni do stosowania u doros ych pacjentów i dzieci z ci k astm ; u pacjentów z ci k astm zalecane jest ustalenie odpowiedniej dawki wziewnego kortykosteroidu przed zastosowaniem leczenia skojarzonego. Dzieci w wieku od 4 lat: Jedna inhalacja produktu leczniczego Asaris, (100 g + 50 g)/dawk inhalacyjn, zawieraj ca 100 mikrogramów flutykazonu propionianu i 50 mikrogramów salmeterolu dwa razy na dob. Maksymalna dopuszczona do stosowania u dzieci dawka flutykazonu propionianu podawana z produktem leczniczym Asaris wynosi 100 g dwa razy na dob. Brak danych dotycz cych stosowania produktu leczniczego Asaris u dzieci w wieku poni ej 4 lat. POChP Doro li: Jedna inhalacja produktu leczniczego Asaris, (500 g + 50 g), zawieraj ca 500 mikrogramów flutykazonu propionianu i 50 mikrogramów salmeterolu dwa razy na dob. Szczególne grupy pacjentów: Nie ma konieczno ci dostosowania dawki u pacjentów w podesz ym wieku oraz u pacjentów z zaburzeniami czynno ci nerek. Brak danych dotycz cych stosowania produktu leczniczego zawieraj cego flutykazonu propionian i salmeterol u pacjentów z zaburzeniami czynno ci w troby. Sposób u ycia aparatu do inhalacji: 3

Otworzy aparat do inhalacji i ustawi dawk. W o y ustnik do ust, zamkn usta. Wykona wdech i zamkn aparat do inhalacji. 4.3 Przeciwwskazania Nadwra liwo na któr kolwiek substancj czynn lub na substancj pomocnicz wymienion w punkcie 6.1. 4.4 Specjalne ostrze enia i rodki ostro no ci dotycz ce stosowania Podczas leczenia astmy oskrzelowej nale y uwzgl dnia zasady leczenia stopniowanego, a reakcj pacjenta na leczenie nale y monitorowa poprzez kliniczn ocen objawów choroby, jak i badania czynno ci p uc. Produktu leczniczego Asaris nie nale y stosowa do leczenia ostrych objawów astmy. W tym celu konieczne jest zastosowanie szybko i krótko dzia aj cego leku rozszerzaj cego oskrzela. Pacjent powinien zawsze mie przy sobie produkt leczniczy stosowany w agodzeniu ostrych napadów astmy. Nie nale y rozpoczyna leczenia produktem leczniczym Asaris u pacjentów w czasie zaostrzenia astmy lub gdy nast pi o znacz ce lub ostre pogorszenie przebiegu choroby. W trakcie leczenia produktem leczniczym Asaris mog wyst pi zaostrzenia choroby podstawowej lub powa ne objawy niepo dane zwi zane z astm. Pacjenta nale y poinformowa, e je li po rozpocz ciu stosowania produktu Asaris nast pi pogorszenie objawów astmy lub nie b d one prawid owo kontrolowane, to nale y kontynuowa leczenie oraz zasi gn porady lekarskiej. Zwi kszenie cz sto ci stosowania krótko dzia aj cych leków rozszerzaj cych oskrzela w celu z agodzenia objawów wiadczy o pogorszeniu kontroli choroby; lekarz powinien zweryfikowa leczenie takiego pacjenta. Nag e i szybko post puj ce nasilenie objawów astmy oskrzelowej jest stanem mog cym stanowi zagro enie ycia, dlatego taki pacjent wymaga pilnej konsultacji lekarskiej. Nale y rozwa y zwi kszenie dawki kortykosteroidów. Stan pacjenta nale y oceni równie w sytuacji, je li dotychczas stosowana dawka produktu leczniczego Asaris nie zapewnia odpowiedniej kontroli astmy. W przypadku uzyskania prawid owej kontroli objawów astmy, nale y rozwa y stopniowe zmniejszanie dawki produktu leczniczego Asaris. Nale y regularnie ocenia stan zdrowia pacjentów, u których zmniejszono dawk produktu leczniczego Asaris. Nale y stosowa najmniejsz skuteczn dawk produktu leczniczego Asaris (patrz punkt 4.2). U pacjentów leczonych z powodu astmy lub POChP nale y rozwa y dodatkowe zastosowanie leków zawieraj cych kortykosteroidy. Nie nale y nagle przerywa leczenia produktem leczniczym Asaris u pacjentów chorych na astm ze wzgl du na ryzyko wyst pienia zaostrzenia choroby. Dawk produktu leczniczego nale y zmniejsza stopniowo pod kontrol lekarza. Przerwanie leczenia u pacjentów chorych na POChP mo e tak e powodowa nasilenie objawów choroby i powinno odbywa si pod nadzorem lekarza. Podobnie jak w przypadku innych stosowanych wziewnie produktów leczniczych zawieraj cych kortykosteroidy, Asaris nale y stosowa z ostro no ci u pacjentów z gru lic p uc. Asaris mo e rzadko powodowa zaburzenia rytmu serca, np. cz stoskurcz nadkomorowy, skurcze dodatkowe i migotanie przedsionków oraz niewielkie i przemijaj ce zmniejszenie st enia potasu w surowicy krwi, je li stosowany jest w du ych dawkach terapeutycznych. Dlatego Asaris nale y 4

stosowa ostro nie u pacjentów z ci kimi zaburzeniami czynno ci uk adu kr enia, w tym z zaburzeniami rytmu serca, z cukrzyc, z nadczynno ci tarczycy i z nieleczon hipokaliemi lub u pacjentów ze sk onno ci do wyst powania ma ych st e jonów potasowych w surowicy. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki zwi kszenia st enia glukozy we krwi (patrz punkt 4.8). Nale y wzi to pod uwag przepisuj c produkt leczniczy pacjentom z cukrzyc w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków podawanych wziewnie, mo e wyst pi paradoksalny skurcz oskrzeli objawiaj cy si wistami bezpo rednio po przyj ciu leku. Nale y natychmiast przerwa podawanie produktu leczniczego Asaris, oceni stan pacjenta i w razie konieczno ci zastosowa inne leczenie. Ka da dawka produktu leczniczego Asaris, (100 g + 50 g), zawiera oko o 13,3 mg laktozy jednowodnej. Ka da dawka produktu leczniczego Asaris, (250 g + 50 g), zawiera oko o 13,2 mg laktozy jednowodnej. Ka da dawka produktu leczniczego Asaris, (500 g + 50 g), zawiera oko o 12,9 mg laktozy jednowodnej. U osób z nietolerancj laktozy taka ilo laktozy nie powoduje zwykle adnych problemów. Nale y zachowa ostro no w przypadku zmiany dotychczas stosowanego leczenia steroidem dzia aj cym ogólnoustrojowo na leczenie produktem leczniczym Asaris, szczególnie u pacjentów, u których podejrzewa si niewydolno kory nadnerczy na skutek wcze niejszego leczenia steroidem dzia aj cym ogólnoustrojowo. Dzia ania ogólnoustrojowe mog wyst pi podczas stosowania kortykosteroidów wziewnych, szczególnie je li stosowane s du e dawki przez d ugi okres. Wyst pienie tych dzia a jest znacznie mniej prawdopodobne ni podczas doustnego stosowania kortykosteroidów. Mo liwe dzia ania ogólnoustrojowe obejmuj : zespó Cushinga, cushingoidalne rysy twarzy, zahamowanie czynno ci kory nadnerczy, zmniejszenie g sto ci mineralnej ko ci, za m, jaskr i du o rzadziej, szereg objawów psychicznych lub zmian zachowania, w tym nadmiern aktywno psychoruchow, zaburzenia snu, l k, depresj lub agresj (szczególnie u dzieci). Dlatego wa ne jest, aby regularnie ocenia stan pacjenta i dawk kortykosteroidu wziewnego zmniejszy do najmniejszej dawki zapewniaj cej skuteczn kontrol objawów astmy. D ugotrwa e leczenie du ymi dawkami kortykosteroidów wziewnych mo e powodowa zahamowanie czynno ci kory nadnerczy i ostry prze om nadnerczowy. Bardzo rzadkie przypadki zahamowania czynno ci kory nadnerczy i ostrego prze omu nadnerczowego by y równie opisywane w przypadku stosowania dawek od 500 do 1000 mikrogramów flutykazonu propionianu. Sytuacje, w których mo e wyst pi ostry prze om nadnerczowy, zwi zane s z takimi stanami, jak: uraz, zabieg chirurgiczny, zaka enie lub szybkie zmniejszenie dawki leku. Objawy nie s zazwyczaj charakterystyczne i mog to by : utrata aknienia, bóle brzucha, zmniejszenie masy cia a, zm czenie, ból g owy, nudno ci, wymioty, niedoci nienie t tnicze, spl tanie, hipoglikemia i drgawki. W okresie nara enia na stres lub przed planowanym zabiegiem chirurgicznym nale y rozwa y dodatkowe doustne podanie kortykosteroidów. Korzy ci z leczenia flutykazonu propionianem obejmuj zminimalizowanie zapotrzebowania na steroidy doustne. U pacjentów, u których wcze niej stosowane leczenie steroidami doustnymi zamieniono na leczenie wziewne flutykazonu propionianem nale y liczy si z ryzykiem wyst pienia objawów niewydolno ci kory nadnerczy przez d u szy okres. Ryzyko to mo e tak e dotyczy pacjentów, u których w przesz o ci stosowano du e dawki steroidów. Mo liwo zaburzenia czynno ci kory nadnerczy nale y zawsze uwzgl dni w stanach nag ych i sytuacjach zwi zanych ze stresem, i rozwa y podanie odpowiedniej dawki uzupe niaj cej kortykosteroidów. Przed planowanymi zabiegami chirurgicznymi mo e by konieczna konsultacja specjalistyczna w celu oceny stopnia niewydolno ci kory nadnerczy. 5

Rytonawir mo e znacznie zwi ksza st enie flutykazonu propionianu w osoczu. Dlatego nale y unika jednoczesnego stosowania flutykazonu propionianu z rytonawirem, chyba e potencjalna korzy dla pacjenta przewy sza ryzyko wyst pienia ogólnoustrojowych dzia a niepo danych kortykosteroidów. Podczas jednoczesnego stosowania flutykazonu propionianu z innymi silnymi inhibitorami CYP3A mo e równie zwi kszy si ryzyko wyst pienia ogólnoustrojowych dzia a niepo danych (patrz punkt 4.5). W badaniu TORCH zaobserwowano zwi kszenie cz sto ci wyst powania infekcji dolnych dróg oddechowych (szczególnie zapalenia p uc i oskrzeli) u pacjentów z POChP otrzymuj cych produkt leczniczy zawieraj cy flutykazonu propionian i salmeterol w dawce: 500 mikrogramów + 50 mikrogramów w porównaniu do tych, którzy otrzymywali placebo, a tak e w badaniach SCO40043 i SCO1000250 porównuj cych mniejsze od zatwierdzonych w POChP dawki produktu leczniczego zawieraj cego flutykazonu propionian i salmeterol w dawce: 250 mikrogramów + 50 mikrogramów podawane 2 razy na dob z salmeterolem w dawce 50 mikrogramów podawanym 2 razy na dob (patrz punkt 4.8 i 5.1). Podobne przypadki zapalenia p uc obserwowano w grupach pacjentów otrzymuj cych produkt leczniczy zawieraj cy flutykazonu propionian i salmeterol we wszystkich badaniach. W badaniu TORCH, niezale nie od sposobu leczenia, najwi ksze ryzyko wyst pienia zapalenia p uc wyst powa o u pacjentów starszych, u pacjentów z niskim wska nikiem masy cia a BMI (<25 kg/m 2 pc.) oraz u pacjentów z bardzo ci k postaci choroby (FEV 1 <30% warto ci nale nej). Nale y szczególnie wnikliwie obserwowa pacjentów z POChP, czy nie wyst puje u nich zapalenie p uc lub inne infekcje dolnych dróg oddechowych, poniewa kliniczne objawy tych infekcji oraz zaostrzenia POChP cz sto si nak adaj. Je li u pacjenta z ci k postaci POChP stwierdzi si zapalenie p uc, nale y ponownie oceni leczenie produktem leczniczym Asaris. Dane pochodz ce z du ego klinicznego badania (wieloo rodkowe badanie kliniczne dotycz ce stosowania salmeterolu w astmie (Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART) sugeruj, e u pacjentów o pochodzeniu afroameryka skim wyst puje zwi kszone ryzyko powa nych objawów zwi zanych z uk adem oddechowym lub zgonu w sytuacji, kiedy stosuj salmeterol w porównaniu do placebo (patrz punkt 5.1). Nie wiadomo, czy by o to spowodowane czynnikami farmakogenetycznymi czy innymi czynnikami. Pacjentów o pochodzeniu afryka skim lub afrokaraibskim nale y poinformowa, e je li w trakcie leczenia produktem leczniczym Asaris nasil si objawy astmy lub nie b d one prawid owo kontrolowane, to nale y kontynuowa leczenie oraz zasi gn porady lekarskiej. Jednoczesne ogólne stosowanie ketokonazolu znamiennie zwi ksza ekspozycj ogólnoustrojow na salmeterol. Mo e to prowadzi do zwi kszenia cz sto ci wyst powania objawów ogólnoustrojowego dzia ania leku (np. wyd u enia odst pu QTc i ko atania serca). Dlatego te nale y unika jednoczesnego stosowania salmeterolu z ketokonazolem lub innymi silnymi inhibitorami CYP3A4, chyba e korzy ci przewa aj nad potencjalnym zwi kszeniem ryzyka wyst pienia ogólnoustrojowych dzia a niepo danych salmeterolu (patrz punkt 4.5). Dzieci i m odzie U dzieci i m odzie y w wieku poni ej 16 lat przyjmuj cych du e dawki flutykazonu propionianu (zwykle 1000 mikrogramów na dob ) istnieje szczególne ryzyko wyst pienia dzia a ogólnoustrojowych. Dzia ania ogólnoustrojowe mog wyst pi podczas stosowania kortykosteroidów wziewnych, szczególnie je li s one stosowane w du ych dawkach przez d ugi okres. Mo liwe dzia ania ogólnoustrojowe obejmuj : zespó Cushinga, cushingoidalne rysy twarzy, zahamowanie czynno ci kory nadnerczy, ostry prze om nadnerczowy i spowolnienie wzrostu u dzieci i m odzie y, i du o rzadziej, zespó objawów psychicznych lub zmian zachowania, w tym nadmiern aktywno psychoruchow, zaburzenia snu, l k, depresj lub agresj. Zaleca si, aby w czasie d ugotrwa ego leczenia wziewnym kortykosteroidem regularnie kontrolowa wzrost u dzieci. Dawk kortykosteroidu wziewnego nale y zmniejszy do najmniejszej dawki zapewniaj cej skuteczn kontrol objawów astmy. 6

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zarówno leki wybiórczo, jak i niewybiórczo blokuj ce receptory -adrenergiczne nie powinny by stosowane u pacjentów z astm, chyba e istniej inne przyczyny uzasadniaj ce ich zastosowanie. Jednoczesne stosowanie innych leków dzia aj cych na receptory -adrenergiczne mo e potencjalnie spowodowa dzia anie addycyjne. Flutykazonu propionian W normalnych warunkach po podaniu wziewnym, w osoczu krwi wyst puj ma e st enia flutykazonu propionianu w wyniku nasilonego metabolizmu pierwszego przej cia oraz du ego klirensu osoczowego, zale nego od aktywno ci izoenzymu 3A4 cytochromu P 450 w przewodzie pokarmowym i w trobie. Dlatego znacz ce klinicznie interakcje flutykazonu propionianu s ma o prawdopodobne. Badania interakcji flutykazonu propionianu podawanego donosowo zdrowym ochotnikom wykaza y, e rytonawir (bardzo silny inhibitor izoenzymu 3A4 cytochromu P 450) podawany w dawce 100 mg dwa razy na dob, zwi ksza kilkaset razy st enie flutykazonu propionianu w osoczu, w wyniku czego dochodzi do znacz cego zmniejszenia st enia kortyzolu w surowicy. Informacja o tej interakcji nie ma znaczenia w odniesieniu do podawanego wziewnie flutykazonu propionianu, ale mo na spodziewa si znacznego zwi kszenia st enia flutykazonu propionianu w osoczu. Odnotowano przypadki zespo u Cushinga i zahamowania czynno ci kory nadnerczy. Dlatego nale y unika stosowania takiego skojarzenia leków, chyba e korzy przewy sza ryzyko wyst pienia ogólnoustrojowych dzia a niepo danych glikokortykosteroidów. W ma ym badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników ketokonazol (niewiele s abszy od rytonawiru inhibitor CYP3A), spowodowa zwi kszenie ekspozycji na flutykazonu propionian o 150% po podaniu wziewnym pojedynczej dawki. To spowodowa o wi ksze zmniejszenie st enia kortyzolu w osoczu, w porównaniu do podania samego flutykazonu propionianu. Jednoczesne stosowanie z innymi silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak itrakonazol, mo e tak e spowodowa zwi kszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na flutykazonu propionian i ryzyka wyst pienia ogólnoustrojowych dzia a niepo danych. Zalecana jest ostro no i nale y unika, je li to mo liwe, d ugotrwa ego stosowania z takimi lekami. Salmeterol Silne inhibitory CYP3A4 Jednoczesne podawanie ketokonazolu (400 mg raz na dob, doustnie) i salmeterolu (50 mikrogramów dwa razy na dob, wziewnie) przez 7 dni u 15 zdrowych osób powodowa o znaczne zwi kszenie st enia salmeterolu w surowicy (1,4-krotne zwi kszenie C max i 15-krotne zwi kszenie AUC). Mo e to prowadzi do zwi kszenia cz sto ci wyst powania objawów ogólnoustrojowych podczas leczenia salmeterolem (np. wyd u enia odst pu QTc i ko atania serca) w porównaniu do leczenia salmeterolem lub ketokonazolem oddzielnie (patrz punkt 4.4). Nie zaobserwowano klinicznie znacz cych zmian ci nienia t tniczego krwi, cz sto ci bicia serca, st enia glukozy i st enia potasu we krwi. Jednoczesne podawanie z ketokonazolem nie powodowa o wyd u enia okresu pó trwania salmeterolu ani nie zwi kszy o kumulacji po podaniu wielokrotnym. Nale y unika jednoczesnego stosowania leku z ketokonazolem, chyba e korzy ci przewa aj nad potencjalnym zwi kszeniem ryzyka wyst pienia ogólnoustrojowych dzia a niepo danych salmeterolu. Wydaje si prawdopodobne, e podobne ryzyko interakcji dotyczy równie innych silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazolu, telitromycyny, rytonawiru). Inhibitory CYP3A4 o umiarkowanej sile dzia ania Jednoczesne podawanie erytromycyny (500 mg trzy razy na dob, doustnie) i salmeterolu (50 mikrogramów dwa razy na dob, wziewnie) przez 6 dni u 15 zdrowych osób powodowa o ma e, 7

nieistotne statystycznie zwi kszenie ekspozycji na salmeterol (1,4-krotne zwi kszenie C max i 1,2-krotne zwi kszenie AUC). Jednoczesne podawanie z erytromycyn nie by o zwi zane z wyst pieniem ci kich dzia a niepo danych. 4.6 Wp yw na p odno, ci i laktacj P odno Brak danych dotycz cych wp ywu na p odno u ludzi. Jednak e badania przeprowadzone na zwierz tach nie wykaza y wp ywu salmeterolu lub flutykazonu propionianu na p odno. Ci a Dane otrzymane z ograniczonej liczby zastosowa produktu w okresie ci y (300-1000 kobiet w ci y) nie wskazuj, e salmeterol i flutykazonu propionian wywo uj wady rozwojowe lub dzia aj szkodliwie na p ód/noworodka. Badania na zwierz tach wykaza y szkodliwy wp yw na rozrodczo po podaniu agonistów receptorów beta2-adrenergicznych i glikokortykosteroidów (patrz punkt 5.3). Stosowanie produktu leczniczego Asaris u kobiet w ci y nale y ograniczy do przypadków, gdy w opinii lekarza oczekiwana korzy dla matki przewy sza potencjalne ryzyko dla p odu. U kobiet w ci y nale y stosowa najmniejsz skuteczn dawk flutykazonu propionianu zapewniaj c odpowiedni kontrol objawów astmy. Karmienie piersi Nie wiadomo, czy salmeterol i flutykazonu propionian lub ich metabolity przenikaj do mleka kobiecego. Badania wykaza y, e salmeterol i flutykazonu propionian oraz ich metabolity przenikaj do mleka samic szczurów w okresie laktacji. Nie mo na wykluczy ryzyka dla noworodków oraz niemowl t karmionych piersi. Nale y podj decyzj, czy przerwa karmienie piersi, czy przerwa leczenie produktem Asaris, bior c pod uwag korzy ci dla dziecka wynikaj ce z karmienia piersi oraz korzy ci dla matki wynikaj ce z leczenia produktem Asaris. 4.7 Wp yw na zdolno prowadzenia pojazdów i obs ugiwania maszyn Nie przeprowadzono bada dotycz cych wp ywu na zdolno prowadzenia pojazdów i obs ugiwania maszyn. 4.8 Dzia ania niepo dane Poniewa produkt leczniczy Asaris zawiera salmeterol i flutykazonu propionian, mo na oczekiwa rodzaju i nasilenia dzia a niepo danych typowych dla ka dego ze sk adników produktu leczniczego. Nie stwierdzono wyst powania dodatkowych dzia a niepo danych wynikaj cych z jednoczesnego stosowania obu leków. Dzia ania niepo dane salmeterolu i flutykazonu propionianu s wymienione poni ej w zale no ci od uk adów i narz dów oraz cz sto ci wyst powania. Cz sto ci wyst powania s okre lone jako: bardzo cz sto ( 1/10), cz sto ( 1/100 do <1/10), niezbyt cz sto ( 1/1000 do <1/100), rzadko ( 1/10 000 do <1/1000) i cz sto nieznana (cz sto nie mo e by okre lona na podstawie dost pnych danych). Cz sto ci wyst powania dzia a niepo danych pochodzi y z badania klinicznego. Cz sto wyst powania podczas stosowania placebo nie by a brana pod uwag. 8

Klasyfikacja uk adów i narz dów Zaka enia i zara enia paso ytnicze Zaburzenia uk adu immunologicznego Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia metabolizmu i od ywiania Objaw niepo dany Kandydoza jamy ustnej i gard a Zapalenie p uc Zapalenie oskrzeli Reakcje nadwra liwo ci, w tym: skórne reakcje nadwra liwo ci obrz k naczynioruchowy (g ównie obrz k twarzy, jamy ustnej i gard a), objawy ze strony uk adu oddechowego (duszno ) objawy ze strony uk adu oddechowego (skurcz oskrzeli), reakcje anafilaktyczne, w tym wstrz s anafilaktyczny Zespó Cushinga, cushingoidalne rysy twarzy, zahamowanie czynno ci kory nadnerczy, spowolnienie wzrostu u dzieci i m odzie y, zmniejszenie g sto ci mineralnej ko ci Hipokaliemia Hiperglikemia Cz sto wyst powania Cz sto Cz sto 1,3,5 Cz sto 1,3 Rzadko Rzadko Niezbyt cz sto Rzadko Rzadko Rzadko 4 Cz sto 3 Rzadko 4 Zaburzenia psychiczne Zaburzenia uk adu nerwowego Niepokój Zaburzenia snu i zmiany zachowania, w tym nadpobudliwo psychoruchowa i dra liwo (g ównie u dzieci) Depresja, agresja, (g ównie u dzieci) Bóle g owy Dr enia Niezbyt cz sto Rzadko Nieznana Bardzo cz sto 1 Niezbyt cz sto Zaburzenia oka Za ma, jaskra Rzadko Zaburzenia serca Ko atanie serca Tachykardia Zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie przedsionków, cz stoskurcz nadkomorowy oraz skurcze dodatkowe) Niezbyt cz sto Niezbyt cz sto Rzadko 9

Zaburzenia uk adu Zapalenie cz ci nosowej gard a oddechowego, klatki piersiowej i Podra nienie gard a ródpiersia Chrypka, bezg os Zapalenie zatok Paradoksalny skurcz oskrzeli Bardzo cz sto 2,3 Niezbyt cz sto Cz sto Cz sto 1,3 Rzadko 4 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mi niowoszkieletowe i tkanki cznej atwiejsze siniaczenie Cz sto 1,3 Kurcze mi ni Niezbyt cz sto Z amania pourazowe Cz sto 1,3 Bóle stawów Cz sto Bóle mi ni Cz sto 1 Opisywane cz sto w grupie placebo. 2 Opisywane bardzo cz sto w grupie placebo. 3 Opisywane w trakcie 3-letniej obserwacji u pacjentów z POChP. 4 Patrz punkt 4.4 5 Patrz punkt 5.1 Opis wybranych dzia a niepo danych Odnotowane objawy niepo dane wyst puj ce podczas leczenia 2 -mimetykami, takie jak: dr enia mi ni, ko atanie serca i bóle g owy, by y przemijaj ce i ulega y z agodzeniu w czasie regularnego stosowania. Ze wzgl du na obecno flutykazonu propionianu, u niektórych pacjentów mo e wyst pi chrypka i kandydoza jamy ustnej i gard a. W celu zmniejszenia mo liwo ci wyst pienia zarówno chrypki, jak i kandydozy jamy ustnej i gard a, nale y p uka wod jam ustn po inhalacji leku. Objawow kandydoz nale y leczy miejscowymi lekami przeciwgrzybiczymi, kontynuuj c leczenie produktem leczniczym Asaris. Dzieci i m odzie Mo liwe objawy ogólnoustrojowe to: zespó Cushinga, cushingoidalne rysy twarzy, zahamowanie czynno ci kory nadnerczy, spowolnienie wzrostu u dzieci i m odzie y (patrz punkt 4.4). U dzieci mo e równie wyst pi niepokój, zaburzenia snu i zmiany zachowania, w tym nadpobudliwo psychoruchowa i dra liwo. Zg aszanie podejrzewanych dzia a niepo danych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zg aszanie podejrzewanych dzia a niepo danych. Umo liwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzy ci do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby nale ce do fachowego personelu medycznego powinny zg asza wszelkie podejrzewane dzia ania niepo dane za po rednictwem Departamentu Monitorowania Niepo danych Dzia a Produktów Leczniczych Urz du Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa 10

Tel: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl 4.9 Przedawkowanie Brak danych z bada klinicznych dotycz cych przedawkowania produktu leczniczego Asaris, jednak dane dotycz ce przedawkowania obu substancji czynnych produktu leczniczego podane s poni ej. Objawy przedawkowania salmeterolu to: dr enia, ból g owy i tachykardia. Jako odtrutk zaleca si kardioselektywne -adrenolityki, które nale y stosowa ostro nie u pacjentów ze skurczem oskrzeli w wywiadzie. Je li leczenie produktem leczniczym Asaris musi by przerwane z powodu objawów przedawkowania 2 -agonisty zawartego w produkcie, nale y kontynuowa leczenie odpowiedni dawk steroidu. Ponadto mo e wyst pi hipokaliemia. W takim przypadku nale y rozwa y podanie potasu. Objawy ostrego przedawkowania flutykazonu propionianu: Zastosowanie wziewne wi kszych ni zalecane dawek flutykazonu propionianu mo e powodowa przemijaj ce zahamowanie czynno ci kory nadnerczy. Sytuacja ta nie wymaga intensywnego leczenia, poniewa czynno kory nadnerczy powraca do normy w ci gu kilku dni. Mo e to by zweryfikowane przez oznaczenie st enia kortyzolu w osoczu. D ugotrwa e stosowanie wziewne wi kszych ni zalecane dawek flutykazonu propionianu: patrz tak e punkt 4.4. Ryzyko niewydolno ci kory nadnerczy. Mo e by konieczne monitorowanie rezerwy nadnerczowej. W przypadku przedawkowania flutykazonu propionianu, mo e by nadal kontynuowane leczenie produktem leczniczym Asaris w dawce zapewniaj cej kontrol objawów. 5. W A CIWO CI FARMAKOLOGICZNE 5.1 W a ciwo ci farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki dzia aj ce na receptory adrenergiczne i inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych. Kod ATC: R 03 AK 06. Flutykazonu propionian i salmeterol - badania kliniczne w astmie oskrzelowej Trwaj ce 12 miesi cy badanie GOAL (Uzyskanie optymalnej kontroli choroby - ang. Gaining Optimal Asthma ControL), przeprowadzono u 3416 pacjentów doros ych i m odzie y choruj cych na przewlek astm oskrzelow. Celem badania by o porównanie bezpiecze stwa stosowania i skuteczno ci produktu leczniczego zawieraj cego flutykazonu propionian i salmeterol z monoterapi wziewnym kortykosteroidem (propionianem flutykazonu) oraz odpowied na pytanie, czy cele leczenia astmy s osi galne. Leczenie prowadzono wed ug zasady zwi kszania dawek leków (ang. stepped-up), co 12 tygodni a do osi gni cia pe nej kontroli (ang. total control) lub osi gni cia najwi kszej dopuszczalnej dawki leku. Badanie GOAL wykaza o, e kontrol astmy uzyskano u wi kszej liczby pacjentów stosuj cych produkt leczniczy zawieraj cy flutykazonu propionian i salmeterol w porównaniu z monoterapi kortykosteroidem wziewnym i ta kontrola choroby zosta a osi gni ta podczas stosowania mniejszej dawki kortykosteroidu. W przypadku stosowania produktu leczniczego zawieraj cego flutykazonu propionian i salmeterol dobra kontrola astmy zosta a osi gni ta szybciej, ni w przypadku stosowania wziewnego kortykosteroidu w monoterapii. Czas leczenia do osi gni cia pierwszego tygodnia dobrze kontrolowanej astmy u 50% pacjentów wynosi 16 dni w przypadku produktu leczniczego 11

zawieraj cego flutykazonu propionian i salmeterol w porównaniu do 37 dni w grupie stosuj cej wziewny kortykosteroid. W porównaniu do pacjentów chorych na astm nie stosuj cych steroidów czas do uzyskania tygodnia dobrej kontroli astmy wynosi 16 dni, w przypadku leczenia produktem leczniczym zawieraj cym flutykazonu propionian i salmeterol w porównaniu do 23 dni w przypadku leczenia wziewnym kortykosteroidem. Zebrane wyniki badania przedstawiono w tabeli: Odsetek pacjentów, którzy uzyskali dobr kontrol (*WC - Well controlled) lub pe n kontrol (**TC - Totally Controlled) astmy w ci gu 12 miesi cy Rodzaj leczenia Salmeterol + FP FP (przed w czeniem do badania) WC TC WC TC Bez WKS (tylko SABA) 78% 50% 70% 40% Ma a dawka WKS ( 500 g BDP lub równowa na dawka innego WKS na dob ) rednia dawka WKS (>500-1000 g BDP lub równowa na dawka innego WKS na dob ) Zebrane wyniki ze wszystkich 3 rodzajów leczenia 75% 44% 60% 28% 62% 29% 47% 16% 71% 41% 59% 28% WKS - wziewny kortykosteroid; SABA - krótko dzia aj cy 2 -mimetyk; BDP - beklometazon; FP - flutykazonu propionian; * dobra kontrola (*WC - Well controlled): sporadyczne objawy lub stosowanie SABA lub mniej ni 80% warto ci nale nej w badaniach czynno ci p uc, bez nocnych przebudze, bez zaostrze, bez objawów niepo danych zmuszaj cych do zmiany leczenia ** pe na kontrola (**TC - Totally Controlled): bez objawów, bez stosowania SABA, wi ksza ni 80% warto ci nale nej w badaniach czynno ci p uc, bez nocnych przebudze, bez zaostrze, bez objawów niepo danych zmuszaj cych do zmiany leczenia Wyniki tego badania sugeruj, e produkt leczniczy zawieraj cy flutykazonu propionian i salmeterol w dawce: 100 mikrogramów + 50 mikrogramów, stosowany dwa razy na dob mo e by rozwa any jako pocz tkowe leczenie podtrzymuj ce u pacjentów z umiarkowan, przewlek astm, u których szybka kontrola astmy wydaje si istotna (patrz punkt 4.2). W podwójnie lepym, randomizowanym badaniu dwóch równoleg ych grup z udzia em 318 pacjentów w wieku 18 lat i starszych z astm przewlek oceniano bezpiecze stwo stosowania i tolerancj dwóch inhalacji produktu leczniczego zawieraj cego flutykazonu propionian i salmeterol dwa razy na dob (podwójna dawka) przez 2 tygodnie. Badanie wykaza o, e stosowanie podwójnej dawki produktu leczniczego zawieraj cego flutykazonu propionian i salmeterol (ka dej z dost pnych mocy) przez 14 dni powodowa o nieznaczne zwi kszenie cz sto ci wyst powania zdarze niepo danych, zwi zanych ze stosowaniem beta-agonisty (dr enia mi niowe: 1 pacjent [1%] vs 0, ko atanie serca: 6 [3%] vs 1 [<1%], skurcze mi ni: 6 [3%] vs 1 [<1%]) oraz podobn cz sto wyst powania zdarze niepo danych zwi zanych ze stosowaniem wziewnych kortykosteroidów (np. grzybica jamy ustnej: 6 [6%] vs 16 [8%], chrypka: 2 [2%] vs 4 [2%]) w stosunku do stosowania jednej inhalacji dwa razy na dob. Nieznaczne zwi kszenie zdarze niepo danych zwi zanych ze stosowaniem beta-agonisty powinno by wzi te pod uwag, je li podwojenie dawki produktu zawieraj cego flutykazonu propionian i salmeterol jest rozwa ane przez lekarza u doros ych pacjentów wymagaj cych dodatkowego, krótkiego (do 14 dni) leczenia kortykosteroidami. 12

Badanie kliniczne produktu leczniczego zawieraj cego flutykazonu propionian i salmeterol w POChP Badanie TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health) by o 3-letnim badaniem, które mia o na celu ocen wp ywu produktu leczniczego zawieraj cego flutykazonu propionian i salmeterol w dawce 500 g + 50 g podawanego 2 razy na dob, salmeterolu podawanego za pomoc aparatu do inhalacji w dawce 50 g 2 razy na dob, flutykazonu propionianu podawanego za pomoc aparatu do inhalacji w dawce 500 g 2 razy na dob lub placebo na ca kowit miertelno pacjentów chorych na POChP. Do badania byli w czeni pacjenci z umiarkowan i ci k postaci POChP (pocz tkowa warto FEV 1 przed podaniem leku poni ej 60% warto ci nale nej). Badanie mia o charakter podwójnie za lepionej próby. W trakcie badania dozwolone by o stosowanie rutynowej terapii POChP z wyj tkiem innych wziewnych glikokortykosteroidów, d ugo dzia aj cych 2 -mimetyków oraz przewlekle podawanych glikokortykosteroidów dzia aj cych ogólnoustrojowo. Po 3 latach oceniano prze ywalno wszystkich pacjentów z POChP bez wzgl du na to, czy brali oni udzia w badaniu a do jego zako czenia. Pierwszorz dowym punktem ko cowym by o zmniejszenie ca kowitej miertelno ci w ci gu 3 lat stosowania produktu leczniczego zawieraj cego flutykazonu propionian i salmeterol w porównaniu do placebo. Placebo N = 1524 Salmeterol 50 N = 1521 FP 500 N = 1534 Salmeterol i flutykazonu propionian 50 + 500 N = 1533 Ca kowita miertelno w ci gu 3 lat Liczba zgonów (%) 231 (15,2%) 205 (13,5%) 246 (16,0%) 193 (12,6%) Hazard wzgl dny w porównaniu z placebo (Przedzia ufno ci) warto p N/A 0,879 (0,73; 1,06) 0,180 1,060 (0,89; 1,27) 0,525 0,825 (0,68; 1,00) 0,052 1 Hazard wzgl dny produktu zawieraj cego salmeterol i flutykazonu propionian 50 + 500 w porównaniu z salmeterolem i flutykazonu propionianem (Przedzia ufno ci) warto p N/A 0,932 (0,77; 1,13) 0,481 0,774 (0,64; 0,93) 0,007 N/A 1. warto p skorygowana przez dwie przej ciowe analizy porównuj ce pierwotn skuteczno w oparciu o analiz lograngow po rozdzieleniu na grupy wed ug palenia papierosów. U pacjentów leczonych produktem leczniczym zawieraj cym flutykazonu propionian i salmeterol zaobserwowano zwi kszenie prze ywalno ci w porównaniu do placebo w 3-letniej obserwacji, jednak e nie osi gn a ona warto ci istotnej statystycznie, okre lonej na poziomie p 0,05. Odsetek pacjentów, u których nast pi zgon w ci gu 3 lat z powodu POChP, wynosi 6% w grupie otrzymuj cej placebo, 6,1% w grupie otrzymuj cej salmeterol, 6,9% w grupie otrzymuj cej flutykazonu propionian oraz 4,7% w grupie otrzymuj cej flutykazonu propionian i salmeterol. 13

Produkt leczniczy zawieraj cy flutykazonu propionian i salmeterol istotnie zmniejsza liczb umiarkowanych i ci kich zaostrze wyst puj cych w ci gu roku w porównaniu do salmeterolu, flutykazonu propionianu i placebo ( rednia liczba w grupie otrzymuj cej flutykazonu propionian i salmeterol 0,85 w porównaniu do 0,97 w grupie otrzymuj cej salmeterol, 0,93 w grupie otrzymuj cej flutykazonu propionian i 1,13 w grupie otrzymuj cej placebo). Przek ada si to na zmniejszenie cz sto ci wyst powania umiarkowanych i ci kich zaostrze o 25% (95% przedzia ufno ci (PU): 19% do 31%; p<0,001) w porównaniu do placebo, o 12% w porównaniu do salmeterolu (95% PU: 5% do 19%, p=0,002) i o 9% w porównaniu do flutykazonu propionianu (95% PU: 1% do 16%, p=0,024). Podobnie salmeterol zmniejsza istotnie cz sto wyst powania zaostrze o 15% (95% PU: 7% do 22%; p<0,001) w porównaniu do placebo, a flutykazonu propionian znamiennie zmniejsza cz sto zaostrze o 18% (95% PU: 11% do 24%; p<0,001) w porównaniu do placebo. Jako ycia oceniana za pomoc kwestionariusza szpitala w. Jerzego (SGRQ - St George s Respiratory Questionnaire) poprawi a si u ka dego pacjenta stosuj cego aktywne leczenie w porównaniu do placebo. rednia poprawa jako ci ycia w ci gu 3 lat terapii produktem leczniczym zawieraj cym flutykazonu propionian i salmeterol wynosi a -3,1 jednostek (95% PU: -4,1 do -2,1; p<0,001) w porównaniu do placebo, -2,2 jednostek (p<0,001) w porównaniu do salmeterolu oraz -1,2 jednostki (p=0,017) w porównaniu do flutykazonu propionianu. Zmniejszenie warto ci o 4 jednostki uwa ane jest za istotne klinicznie. Oszacowane prawdopodobie stwo wyst pienia w ci gu 3 lat zapalenia p uc, zg aszanego jako zdarzenie niepo dane, wynosi o w przypadku placebo 12,3%, w przypadku salmeterolu 13,3%, w przypadku flutykazonu 18,3% oraz w przypadku flutykazonu propionianu i salmeterolu 19,6%. Hazard wzgl dny dla produktu leczniczego zawieraj cego flutykazonu propionian i salmeterol wynosi 1,64 (95% PU: 1,33 do 2,01, p<0,001) w porównaniu do placebo. Nie stwierdzono zwi kszenia liczby zgonów zwi zanych z zapaleniem p uc. Liczba zgonów w trakcie terapii, które zosta y zakwalifikowane jako spowodowane przez zapalenie p uc, jest nast puj ca w poszczególnych grupach: placebo - 7, salmeterol - 9, flutykazonu propionian - 13, flutykazonu propionian i salmeterol - 8. Nie stwierdzono znamiennej ró nicy w prawdopodobie stwie z amania ko ci (5,1% w przypadku placebo, 5,1% w przypadku salmeterolu, 5,4% w przypadku flutykazonu propionianu i 6,3% w przypadku produktu leczniczego zawieraj cego flutykazonu propionian i salmeterol; hazard wzgl dny w przypadku produktu leczniczego zawieraj cego flutykazonu propionian i salmeterol w porównaniu do placebo 1,22, 95% PU: 0,87 do 1,72, p=0,248). Badania kliniczne kontrolowane placebo, trwaj ce 6 i 12 miesi cy, wykaza y, e regularne stosowanie produktu leczniczego zawieraj cego flutykazonu propionian i salmeterol w dawce: 500 g + 50 g poprawi o czynno p uc, zmniejszy o uczucie duszno ci i zapotrzebowanie na leki stosowane do przerywania napadów duszno ci. Wieloo rodkowe badanie kliniczne dotycz ce stosowania salmeterolu w astmie (ang. Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial, SMART) Badanie SMART by o wieloo rodkowym, randomizowanym, podwójnie za lepionym, kontrolowanym placebo, 28-tygodniowym badaniem w uk adzie grup równoleg ych, przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych. W badaniu w jednej grupie pacjentów z astm oskrzelow, do której przydzielono losowo 13 176 osób, do typowego leczenia astmy dodano salmeterol (w dawce 50 µg dwa razy na dob ), a w drugiej grupie, do której przydzielono losowo 13 179 osób, do typowego leczenia astmy dodano placebo. Kwalifikowano pacjentów choruj cych na astm w wieku powy ej 12 lat, je li przed badaniem stosowali leki przeciwastmatyczne (z wyj tkiem d ugo dzia aj cych ( 2 -mimetyków). Stosowanie wziewnych glikokortykosteroidów by o okre lane na pocz tku, ale nie by o konieczne ich stosowanie w trakcie ca ego badania. Pierwszorz dowy punkt ko cowy obejmowa sum liczby zgonów zwi zanych z uk adem oddechowym wraz z liczb stanów zagro enia ycia zwi zanych z uk adem oddechowym. Kluczowe wnioski z badania SMART (pierwszorz dowe punkty ko cowe) 14

Grupa pacjentów Liczba zdarze pierwszorz dowego punktu ko cowego / liczba pacjentów salmeterol placebo Ryzyko wzgl dne (95% przedzia ufno ci) Wszyscy pacjenci 50/13 176 36/13 179 1,40 (0,91; 2,14) Pacjenci stosuj cy wziewne glikokortykosteroidy Pacjenci nie stosuj cy wziewnych glikokortykosteroidów 23/6 127 19/6 138 1,21 (0,66; 2,23) 27/7 049 17/7 041 1,60 (0,87; 2,93) Pacjenci pochodzenia afroameryka skiego 20/2 366 5/2 319 4,10 (1,54; 10,90) (Ryzyko znamienne statystycznie na poziomie 95% zaznaczone jest pogrubion czcionk ) Kluczowe wnioski z badania SMART wed ug stosowania wziewnych glikokortykosteroidów na pocz tku badania (drugorz dowe punkty ko cowe) Liczba zdarze drugorz dowego punktu ko cowego / liczba pacjentów salmeterol placebo Hazard wzgl dny (95% przedzia ufno ci) Zgony zwi zane z zaburzeniami uk adu oddechowego Pacjenci stosuj cy wziewne glikokortykosteroidy Pacjenci nie stosuj cy wziewnych glikokortykosteroidów 10/6127 5/6138 2,01 (0,69; 5,86) 14/7049 6/7041 2,28 (0,88; 5,94) Suma zgonów zwi zanych z astm oraz zdarze zagra aj cych yciu Pacjenci stosuj cy wziewne glikokortykosteroidy Pacjenci nie stosuj cy wziewnych glikokortykosteroidów 16/6127 13/6138 1,24 (0,60; 2,58) 21/7049 9/7041 2,39 (1,10; 5,22) Zgony zwi zane z astm Pacjenci stosuj cy wziewne glikokortykosteroidy 4/6127 3/6138 1,35 (0,30; 6,04) Pacjenci nie stosuj cy wziewnych glikokortykosteroidów 9/7049 0/7041 * (*=brak mo liwo ci analizy statystycznej, gdy liczba zdarze w grupie placebo wynosi 0. Ryzyko znamienne statystycznie na poziomie 95% zaznaczone jest pogrubion czcionk. Drugorz dowe punkty ko cowe wymienione w powy szej tabeli osi gn y znamienno statystyczn w odniesieniu do ca ej populacji. Drugorz dowe punkty ko cowe obejmuj ce: sum zgonów z ka dego powodu wraz ze zdarzeniami zagra aj cymi yciu, ca kowit liczb zgonów oraz liczb hospitalizacji z dowolnego 15

powodu, nie osi gn y dla ca ej populacji ró nicy znamiennej statystycznie.) Mechanizm dzia ania: Asaris zawiera salmeterol i flutykazonu propionian, substancje o ró nych mechanizmach dzia ania. Odpowiednie mechanizmy dzia ania obydwu substancji s podane poni ej. Salmeterol: Salmeterol jest wybiórczym, d ugo dzia aj cym (12 godzin) agonist receptorów beta2- adrenergicznych, o d ugim a cuchu bocznym, który wi e si z miejscem pozareceptorowym. Salmeterol powoduje rozszerzenie oskrzeli trwaj ce d u ej, przynajmniej 12 godzin, w porównaniu do dzia ania zalecanych dawek zwykle stosowanych krótko dzia aj cych 2 -agonistów. Flutykazonu propionian: Flutykazonu propionian podawany wziewnie w zalecanych dawkach, wywiera dzia anie przeciwzapalne w obr bie p uc, którego wynikiem jest zmniejszenie nasilenia objawów i cz sto ci zaostrze astmy oskrzelowej; wywo uje mniej dzia a niepo danych ni kortykosteroidy podawane ogólnie. 5.2 W a ciwo ci farmakokinetyczne W czasie jednoczesnego podawania wziewnego flutykazonu propionianu i salmeterolu w a ciwo ci farmakokinetyczne ka dej substancji czynnej s podobne do w a ciwo ci farmakokinetycznych obserwowanych w przypadku podawania tych substancji oddzielnie. W a ciwo ci farmakokinetyczne mog by zatem rozpatrywane na podstawie prze ledzenia w a ciwo ci farmakokinetycznych obu substancji oddzielnie. Salmeterol: Salmeterol dzia a miejscowo w p ucach i dlatego st enia w osoczu nie s wska nikiem jego dzia ania terapeutycznego. Z powodu technicznych trudno ci w oznaczeniu st enia salmeterolu w osoczu, wynikaj cych z bardzo ma ych st e leku (oko o 200 pg/ml lub mniej) podczas jego stosowania wziewnego w dawkach terapeutycznych, istnieje niewiele danych dotycz cych w a ciwo ci farmakokinetycznych salmeterolu. Flutykazonu propionian: Ca kowita biodost pno flutykazonu propionianu po jednorazowym podaniu wziewnym u zdrowych osób wynosi oko o 5-11% dawki nominalnej, w zale no ci od typu u ytego inhalatora. U pacjentów z astm lub POChP obserwowano mniejsz ekspozycj ogólnoustrojow na stosowany wziewnie flutykazonu propionian. Wch anianie ogólnoustrojowe odbywa si g ównie z p uc, pocz tkowo jest szybkie, a nast pnie powolne. Pozosta a cz wziewnej dawki jest po ykana i dostaje si do przewodu pokarmowego, ale ekspozycja ogólnoustrojowa jest minimalna (<1%) wskutek s abej rozpuszczalno ci leku w wodzie i metabolizmu pierwszego przej cia. Istnieje liniowa zale no pomi dzy dawk leku a ekspozycj ogólnoustrojow. Losy flutykazonu propionianu w organizmie s okre lane przez du y klirens osoczowy (1150 ml/min), du obj to dystrybucji w stanie stacjonarnym (oko o 300 l) i okres pó trwania oko o 8 godzin. Lek wi e si z bia kami osocza w 91%. 16

Flutykazonu propionian jest szybko usuwany z kr enia ogólnoustrojowego. G ówn drog jest metabolizm do nieaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego; reakcja ta jest katalizowana przez izoenzym 3A4 cytochromu P450. Inne niezidentyfikowane metabolity znaleziono równie w kale. Klirens nerkowy flutykazonu jest pomijalny. Mniej ni 5% dawki wydalane jest z moczem, g ównie w postaci metabolitów. Wi ksza cz dawki jest wydalana z ka em w postaci metabolitów i niezmienionego leku. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpiecze stwie Jedyne dane dotycz ce bezpiecze stwa stosowania produktu leczniczego u ludzi pochodz z bada przeprowadzonych na zwierz tach i oparte s na dzia aniu farmakologicznym salmeterolu ksynafonianu i flutykazonu propionianu podawanych oddzielnie. W badaniach wp ywu na rozrodczo przeprowadzonych na zwierz tach, glikokortykosteroidy powodowa y powstawanie wad rozwojowych (rozszczep podniebienia, zniekszta cenia szkieletu). Jednak e nie wydaje si, aby te wyniki bada na zwierz tach odnosi y si do ludzi stosuj cych zalecane dawki produktu leczniczego. Badania na zwierz tach z zastosowaniem salmeterolu ksynafonianu wykazywa y toksyczny wp yw na zarodek i p ód tylko po ekspozycji na du e dawki. W nast pstwie jednoczesnego podawania salmeterolu ksynafonianu i flutykazonu propionianu, u szczurów stwierdzono przemieszczenie t tnicy p pkowej i nieca kowite kostnienie ko ci potylicznej po zastosowaniu takich dawek glikokortykosteroidów, które powoduj nieprawid owo ci. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna, która zawiera bia ka mleka. 6.2 Niezgodno ci farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres wa no ci 18 miesi cy 6.4 Specjalne rodki ostro no ci podczas przechowywania Przechowywa w temperaturze poni ej 30ºC, w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgoci. 6.5 Rodzaj i zawarto opakowania Blister OPA/Aluminium/PCV/Aluminium/PET/papier umieszczony w inhalatorze zaopatrzonym w ustnik i licznik dawek. Inhalator w tekturowym pude ku. 1 inhalator zawiera 60 dawek. 6.6 Specjalne rodki ostro no ci dotycz ce usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Aparat do inhalacji uwalnia proszek, który jest wdychany do p uc. Aparat do inhalacji zaopatrzony jest w ustnik i licznik dawek. 17

Szczegó owa instrukcja dotycz ca stosowania - patrz Ulotka dla pacjenta. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJ CY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU POLFARMEX S.A. ul. Józefów 9 99-300 Kutno tel.: +48 24 357 44 44 fax: 24 357 45 45 e-mail: polfarmex@polfarmex.pl 8. NUMERY POZWOLE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 20803- Asaris (100 g + 50 g)/dawk inhalacyjn 20804- Asaris (250 g + 50 g)/dawk inhalacyjn 20805- Asaris (500 g + 50 g)/dawk inhalacyjn 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZED U ENIA POZWOLENIA 20.12.2012 r. 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZ CIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 18