CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Transkrypt

1 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Critipeme, 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji Critipeme, 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Critipeme, 1 g Każda fiolka zawiera 1 g cefepimu (Cefepimum) w postaci cefepimu dichlorowodorku jednowodnego. Critipeme, 2 g Każda butelka zawiera 2 g cefepimu (Cefepimum) w postaci cefepimu dichlorowodorku jednowodnego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji. Proszek barwy białej do bladożółtej. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Cefepim jest wskazany w leczeniu niżej wymienionych ciężkich zakażeń wywołanych przez patogeny wrażliwe na działanie cefepimu (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dorośli i młodzież w wieku powyżej 12 lat, o masie ciała 40 kg: zapalenie płuc powikłane zakażenia dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek) powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej zapalenie otrzewnej związane z dializą u pacjentów poddawanych ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (CAPD, ang. continuous peritoneal dialysis). Dorośli: ostre zakażenia dróg żółciowych. Dzieci w wieku od 2 miesięcy do 12 lat, o masie ciała 40 kg: zapalenie płuc powikłane zakażenia dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek) bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (patrz punkt 4.4). Leczenie pacjentów z bakteriemią, jeśli stwierdzono lub podejrzewa się, że występuje ona w związku z którymkolwiek z wymienionych wyżej zakażeń. Cefepim można stosować w empirycznym leczeniu dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 miesięcy do 12 lat z gorączką neutropeniczną, która przypuszczalnie występuje w wyniku zakażenia bakteryjnego. Stosowanie antybiotyku w monoterapii może nie być właściwe u pacjentów z dużym ryzykiem ciężkich zakażeń (np. pacjentów po niedawnym przeszczepieniu szpiku kostnego, 1 AT/H/0298/ /IB/009

2 z niedociśnieniem tętniczym w momencie rozpoznania, z chorobą rozrostową układu krwiotwórczego lub ciężką bądź długotrwałą neutropenią). Dane, które potwierdzałyby skuteczność monoterapii cefepimem u tych pacjentów, są niewystarczające. Może być wskazane leczenie skojarzone z antybiotykiem aminoglikozydowym lub glikopeptydowym, z uwzględnieniem indywidualnego profilu ryzyka pacjenta. Cefepim należy stosować razem z innymi lekami przeciwbakteryjnymi, jeśli w rozwoju zakażenia mogą brać udział patogeny spoza zakresu działania cefepimu. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące prawidłowego stosowania leków przeciwbakteryjnych. Cefepim można podawać dożylnie we wstrzyknięciu lub krótkotrwałej infuzji (trwającej 30 minut) albo domięśniowo w głębokim wstrzyknięciu w duży mięsień. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Po rozpuszczeniu cefepim można podawać dożylnie w powolnym wstrzyknięciu trwającym od 3 do 5 minut lub w krótkotrwałej infuzji trwającej około 30 minut albo domięśniowo w głębokim wstrzyknięciu w duży mięsień. Cefepimu w pojedynczej dawce 2 g nie należy podawać we wstrzyknięciu domięśniowym. Dawkowanie i sposób podawania zależą od rodzaju i ciężkości zakażenia, wrażliwości patogenu, czynności nerek i ogólnego stanu pacjenta. Prawidłowa czynność nerek Dorośli i młodzież z masą ciała powyżej 40 kg (w przybliżeniu w wieku powyżej 12 lat) Ciężkie zakażenia: bakteriemia zapalenie płuc powikłane zakażenia dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek) ostre zakażenia dróg żółciowych Dawka pojedyncza i przerwy między dawkami 2 g co 12 godzin 2 g co 8 godzin Bardzo ciężkie zakażenia: powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej leczenie empiryczne pacjentów z gorączką neutropeniczną Niemowlęta w wieku powyżej 1 miesiąca i dzieci do 12 lat i (lub) z masą ciała 40 kg, z prawidłową czynnością nerek Dawka pojedyncza [mg/kg mc.], przerwy między dawkami i czas trwania leczenia Ciężkie zakażenia: Bardzo ciężkie zakażenia: zapalenie płuc bakteriemia powikłane zakażenia dróg bakteryjne zapalenie opon moczowych (w tym mózgowo-rdzeniowych odmiedniczkowe zapalenie leczenie empiryczne nerek) pacjentów z gorączką Dzieci w wieku od 2 miesięcy, z masą ciała 40 kg Niemowlęta w wieku od 1 do mniej niż 2 miesięcy 50 mg/kg mc. co 12 godzin Cięższe zakażenia: 50 mg/kg mc. co 8 godzin przez 10 dni 30 mg/kg mc. co 12 godzin Cięższe zakażenia: 30 mg/kg mc. co 8 godzin przez neutropeniczną 50 mg/kg mc. co 8 godzin przez 7-10 dni 30 mg/kg mc. co 8 godzin przez 7-10 dni 2 AT/H/0298/ /IB/009

3 10 dni Doświadczenie dotyczące dzieci w wieku poniżej 2 miesięcy jest ograniczone. Zalecane dawkowanie 30 mg/kg mc. co 12 lub co 8 godzin ustalono na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych u dzieci w wieku powyżej 2 miesięcy i uznano je za właściwe dla niemowląt w drugim miesiącu życia. U dzieci o masie ciała >40 kg należy uwzględnić zalecenia dotyczące dawkowania u dorosłych. U pacjentów w wieku powyżej 12 lat, o masie ciała <40 kg należy uwzględnić zalecenia dotyczące dawkowania u młodszych pacjentów o masie ciała <40 kg. Nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 2 g co 8 godzin, jak u dorosłych. Doświadczenie dotyczące podawania dzieciom cefepimu we wstrzyknięciu domięśniowym jest jedynie ograniczone. Dane o wchłanianiu podawanego domięśniowo cefepimu u dzieci są ograniczone. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek podtrzymującą dawkę cefepimu należy zmodyfikować w celu skompensowania zmniejszonego wydalania. Dorośli i młodzież (w wieku >12 lat, z masą ciała powyżej 40 kg) U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek zalecana jest dawka początkowa 2 g cefepimu. Poniższa tabela przedstawia dawki podtrzymujące Klirens kreatyniny [ml/min] Zalecana dawka podtrzymująca Dawki pojedyncze i przerwy między dawkami Ciężkie zakażenia: bakteriemia zapalenie płuc powikłane zakażenia dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie Bardzo ciężkie zakażenia: powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej leczenie empiryczne pacjentów z gorączką neutropeniczną nerek) ostre zapalenie dróg żółciowych >50 (zwykła dawka, modyfikacja nie jest konieczna) 2 g co 12 godzin 2 g co 8 godzin g co 24 godziny 2 g co 12 godzin g co 24 godziny 2 g co 24 godziny 10 0,5 g co 24 godziny 1 g co 24 godziny Pacjenci poddawani dializie W ciągu 3-godzinnej hemodializy około 68% całkowitej, początkowej ilości cefepimu zostaje usunięte z organizmu. Z modelowania farmakokinetycznego wynika, że u pacjentów poddawanych dializie konieczne jest zmniejszenie dawki. Zalecane jest następujące dawkowanie: w 1. dniu dawka nasycająca 1 g, następnie 500 mg na dobę (z wyjątkiem pacjentów z gorączką neutropeniczną, w której zalecaną dawką jest 1 g na dobę). W dniu dializy cefepim należy podawać po zakończeniu sesji hemodializy. Jeśli to możliwe, cefepim należy podawać każdego dnia o tej samej porze. U pacjentów poddawanych ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej zaleca się następujące dawkowanie: 3 AT/H/0298/ /IB/009

4 - 1 g cefepimu co 48-godzin w leczeniu ciężkich zakażeń [bakteriemia, zapalenie płuc, powikłane zapalenie dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek), ostre zapalenie dróg żółciowych]; - 2 g cefepimu co 48 godzin w leczeniu bardzo ciężkich zakażeń (powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej, empiryczne leczenie pacjentów z gorączką neutropeniczną). Niemowlęta w wieku powyżej 1 miesiąca i dzieci do 12 lat z masą ciała 40 kg Dawka 50 mg/kg mc. u pacjentów w wieku powyżej 2 miesięcy do 12 lat (patrz punkt 5.2) i dawka 30 mg/kg mc. u niemowląt w drugim miesiącu życia są porównywalne z dawką 2 g u dorosłych, z uwzględnieniem takich samych zasad wydłużania odstępów między dawkami, jakie przedstawiono w poniższych tabelach. Dzieci w wieku powyżej 2 miesięcy, z masą ciała do 40 kg (w wieku około 12 lat) Dawki pojedyncze [mg/kg mc.] i przerwy między dawkami Klirens kreatyniny [ml/min] Ciężkie zakażenia: zapalenie płuc powikłane zakażenia dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek) Bardzo ciężkie zakażenia: bakteriemia bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych leczenie empiryczne pacjentów z gorączką neutropeniczną >50 (zwykła dawka, modyfikacja nie jest konieczna) 50 mg/kg mc. co 12 godzin 50 mg/kg mc. co 8 godzin mg/kg mc. co 24 godziny 50 mg/kg mc. co 12 godzin mg/kg mc. co 24 godziny 50 mg/kg mc. co 24 godziny 10 12,5 mg/kg mc. co 24 godziny 25 mg/kg mc. co 24 godziny Niemowlęta w drugim miesiącu życia Dawki pojedyncze [mg/kg mc.] i przerwy między dawkami Klirens kreatyniny [ml/min] Ciężkie zakażenia: zapalenie płuc powikłane zakażenia dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek) Bardzo ciężkie zakażenia: bakteriemia bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych leczenie empiryczne pacjentów z gorączką neutropeniczną >50 (zwykła dawka, modyfikacja nie jest konieczna) 30 mg/kg mc. co 12 godzin 30 mg/kg mc. co 8 godzin mg/kg mc. co 24 godziny 30 mg/kg mc. co 12 godzin mg/kg mc. co 24 godziny 30 mg/kg mc. co 24 godziny 10 7,5 mg/kg mc. co 24 godziny 15 mg/kg mc. co 24 godziny Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Ze względu na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek, u pacjentów w podeszłym wieku należy ostrożnie dobierać dawki i kontrolować czynność nerek. Jeśli u pacjentów występują zaburzenia czynności nerek, zaleca się modyfikację dawki (patrz punkt 4.4). Czas trwania leczenia Leczenie trwa zazwyczaj 7 do 10 dni. Z zasady cefepimu nie należy stosować krócej niż 7 dni i nie dłużej niż 14 dni. W empirycznym leczeniu gorączki neutropenicznej leczenie trwa zazwyczaj 7 dni lub do czasu ustąpienia neutropenii. Sposób podawania 4 AT/H/0298/ /IB/009

5 Po odpowiednim rozpuszczeniu cefepim można podawać w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym trwającym od 3 do 5 minut lub przez zestaw do infuzji, gdy pacjent otrzymuje jednocześnie w infuzji dożylnej inny zgodny roztwór albo w infuzji dożylnej trwającej 30 minut lub w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym w duży mięsień. Informacje dotyczące niezgodności oraz instrukcja rozpuszczania produktu przed podaniem znajduje się w punktach 6.2 i Przeciwwskazania Cefepim jest przeciwwskazany u pacjentów, u których w przeszłości wystapiła reakcja nadwrażliwości na cefepim, na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub na inne cefalosporyny albo inne antybiotyki beta-laktamowe (np. penicyliny, monobaktamy i karbapenemy). Ze względu na zawartość L-argininy, stosowanie produktu Critipeme jest przeciwwskazane u pacjentów z nadwrażliwością na L-argininę i z kwasicą. Z tego względu zalecana jest ostrożność u pacjentów z hiperkaliemią. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ostrzeżenia Reakcje nadwrażliwości Tak jak w przypadku każdego z antybiotyków beta-laktamowych, podczas stosowania cefepimu notowano ciężkie i czasami zakończone zgonem reakcje nadwrażliwości. W razie wystąpienia silnej reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać stosowanie cefepimu i wdrożyć odpowiednie postępowanie ratunkowe. Przed rozpoczęciem leczenia cefepimem należy przeprowadzić dokładny wywiad w celu ustalenia, czy u pacjenta występowały w przeszłości reakcje nadwrażliwości na cefepim, beta-laktamy lub inne produkty lecznicze. W 10% przypadków występuje zjawisko krzyżowej nadwrażliwości na penicylinę i cefalosporyny. Cefepim należy stosować ostrożnie u pacjentów z astmą lub skłonnością do alergii w wywiadzie. Po podaniu pierwszej dawki należy uważnie obserwować stan pacjenta. W razie wystąpienia reakcji alergicznej leczenie należy natychmiast przerwać. Należy wdrożyć odpowiednie postępowanie ratunkowe. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50 ml/min) lub z innymi stanami, które mogą zaburzać czynność nerek, dawkę cefepimu należy zmodyfikować w celu skompensowania zmniejszonego wydalania. Ze względu na to, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub z innymi stanami, które mogą zaburzać czynność nerek, standardowe dawkowanie może spowodować duże i długotrwale utrzymywujące się stężenie antybiotyku w surowicy, dawkę podtrzymującą cefepimu u tych pacjentów należy zmniejszyć. Dalsze dawkowanie zależy od nasilenia zaburzeń czynności nerek, ciężkości zakażenia i wrażliwości patogenów (patrz punkty 4.2 i 5.1). Po wprowadzeniu cefepimu do obrotu opisywano ciężkie działania niepożądane, w tym przemijającą encefalopatię (zaburzona świadomość ze splątaniem, omamami, stuporem i śpiączką), drgawki miokloniczne, napady drgawkowe (również niedrgawkowy stan padaczkowy) i (lub) niewydolność nerek (patrz punkt 4.8). W większości przypadków działania te występowały u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek otrzymujących cefepim w dawkach większych niż zalecane. Objawy toksycznego działania na układ nerwowy ustępowały na ogół po przerwaniu leczenia i (lub) po hemodializie, ale zdarzały się również przypadki zakończone zgonem. Podczas jednoczesnego stosowania cefepimu z innymi lekami o działaniu nefrotoksycznym (np. antybiotykami aminoglikozydowymi lub silnie działającymi lekami moczopędnymi) należy uważnie kontrolować czynność nerek. 5 AT/H/0298/ /IB/009

6 Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania Podczas stosowania niemal każdego z leków przeciwbakteryjnych, w tym cefepimu, obserwowano biegunkę związaną z zakażeniem Clostridium difficile (CDAD, ang. Clostridium difficile-associated diarrhoea), o nasileniu od lekkiego do zagrażającego życiu rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego. Możliwość CDAD należy rozważyć u wszystkich pacjentów, u których po leczeniu antybiotykiem wystąpi biegunka. Konieczna jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta, gdyż przypadki CDAD opisywano do 2 miesięcy po leczeniu lekami przeciwbakteryjnymi. W razie podejrzenia lub potwierdzenia rozpoznania CDAD, konieczne jest natychmiastowe odstawienie antybiotyku, który nie działa bezpośrednio przeciwko C. difficile. Podobnie, jak w przypadku innych antybiotyków, podczas stosowania cefepimu może nastąpić nasilony wzrost niewrażliwych drobnoustrojów. Jeśli w trakcie leczenia rozwinie się nadkażenie, należy wdrożyć odpowiednie postępowanie. Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku Spośród ponad 6400 dorosłych leczonych cefepimem w ramach badań klinicznych, 35% stanowili pacjenci w wieku powyżej 65 lat, z czego 16% miało ponad 75 lat. W badaniach klinicznych bezpieczeństwo stosowania i skuteczność cefepimu u pacjentów w podeszłym wieku otrzymujących dawki zwykle zalecane dla dorosłych były porównywalne z obserwowanymi u pozostałych pacjentów, jeśli nie mieli oni zaburzeń czynności nerek. Obserwowano tylko nieznaczne, w porównaniu z młodszymi pacjentami, wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji i mniejszy klirens nerkowy. Modyfikację dawki zaleca się, jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Cefepim jest wydalany głównie przez nerki, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ryzyko działania toksycznego jest większe. Ponieważ prawdopodobieństwo zaburzeń czynności nerek jest większe u pacjentów w podeszłym wieku, dawkę dla nich należy ustalać z zachowaniem ostrożności i kontrolować czynność nerek (patrz punkty 4.8 i 5.2). U pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek, otrzymującym zwykłe dawki cefepimu, występowały ciężkie działania niepożądane, w tym przemijająca encefalopatia (zaburzona świadomość ze splątaniem, omamami, stuporem i śpiączką), drgawki miokloniczne, napady drgawkowe (również niedrgawkowy stan padaczkowy) i (lub) niewydolność nerek (patrz punkt 4.8). Działanie przeciwbakteryjne cefepimu Ze względu na względnie ograniczony zakres działania przeciwbakteryjnego, cefepim nie jest odpowiednim antybiotykiem w leczeniu niektórych rodzajów zakażeń, chyba że patogen jest już znany i wiadomo, że jest wrażliwy lub przypuszcza się, że najbardziej prawdopodobny patogen (patogeny) będzie wrażliwy na działanie cefepimu (patrz punkt 5.1). Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych U pacjentów otrzymujących cefepim dwa razy na dobę stwierdzono dodatnie wyniki testu Coombsa, bez hemolizy. Cefalosporyny mogą powodować fałszywie dodatnie wyniki oznaczania glukozy w moczu metodą redukcyjną (z odczynnikiem Benedicta lub Fehlinga albo z użyciem tabletek Clinitest), ale nie metodą enzymatyczną (z wykorzystaniem oksydazy glukozowej). Dlatego badania w celu wykrycia glukozurii należy wykonywać metodą enzymatyczną. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań interakcji. Jednoczesne stosowanie antybiotyków o działaniu bakteriostatycznym może zakłócać działanie antybiotyków beta-laktamowych. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża 6 AT/H/0298/ /IB/009

7 Badania reprodukcji przeprowadzone na myszach, szczurach i królikach nie dowiodły szkodliwego działania na płody, ale nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Ponieważ wyniki badań wpływu na reprodukcję u zwierząt nie zawsze mają przełożenie na działania u ludzi, produkt leczniczy można stosować w czasie ciąży tylko w razie zdecydowanej konieczności. Karmienie piersią Cefepim przenika w bardzo małym stopniu do mleka kobiecego. Należy zachować ostrożność podczas stosowania cefepimu u kobiet karmiących piersią i ściśle kontrolować stan niemowlęcia. Płodność Nie obserwowano zaburzeń płodności u szczurów. Brak danych dotyczących wpływu cefepimu na płodność u ludzi. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak możliwe działania niepożądane, takie jak zaburzenia świadomości, zawroty głowy, stan splątania lub omamy, mogą zmienić zdolność wykonywania tych czynności (patrz punkty 4.4, 4.8 i 4.9). 4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane zaliczono do wymienionych niżej kategorii zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz terminologią i częstością, według MedDRA: bardzo często ( 1/10), często ( 1/100 do <1/10), niezbyt często ( 1/1000 do <1/100), rzadko ( 1/ do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostepnych danych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela Działania niepożądane notowane w badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu cefepimu do obrotu Klasyfikacja układów Częstość Określenie wg MedDRA i narządów Zakażenia i zarażenia Niezbyt często drożdżyca jamy ustnej, zapalenie pochwy pasożytnicze Rzadko drożdżyca Zaburzenia krwi i układu Bardzo często dodatni odczyn Coombsa chłonnego Często wydłużenie czasu protrombinowego, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny, niedokrwistość, eozynofilia Niezbyt często małopłytkowość, leukopenia, neutropenia Częstość nieznana niedokrwistość aplastyczna a, niedokrwistość hemolityczna a, agranulocytoza Zaburzenia układu Rzadko reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy immunologicznego Częstość nieznana wstrząs anafilaktyczny Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstość nieznana fałszywie dodatnie wyniki oznaczania glukozy w moczu Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana stan splątania, omamy Zaburzenia układu Niezbyt często ból głowy nerwowego Rzadko drgawki, parestezje, zaburzenia smaku, zawroty głowy Częstość nieznana śpiączka, stupor, encefalopatia, zaburzona świadomość, drgawki miokloniczne Zaburzenia naczyniowe Często zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia 7 AT/H/0298/ /IB/009

8 Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko Częstość nieznana Rzadko rozszerzenie naczyń krwionośnych krwotok a duszność Zaburzenia żołądka i jelit Często biegunka Niezbyt często rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego, zapalenie jelita grubego, nudności, wymioty Rzadko ból brzucha, zaparcie Częstość nieznana dolegliwości żołądkowo-jelitowe Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Często wysypka Niezbyt często rumień, pokrzywka, świąd Częstość nieznana toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka a, zespół Stevensa-Johnsona a, rumień wielopostaciowy a Niezbyt często Częstość nieznana Rzadko Często zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi niewydolność nerek, toksyczna nefropatia a świąd narządów płciowych reakcje w miejscu infuzji, ból w miejscu wstrzyknięcia, stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia gorączka, stan zapalny w miejscu infuzji dreszcze Niezbyt często Rzadko Badania diagnostyczne Często zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej a Działanie niepożądane uznawane zwykle za działanie związane z innymi substancjami z tej grupy. Dzieci Profil bezpieczeństwa cefepimu u niemowląt i u dzieci jest podobny do obserwowanego u dorosłych. W badaniach klinicznych najczęściej wystepującą reakcją niepożądaną, uznaną za związaną ze stosowaniem cefepimu, była wysypka. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, Warszawa tel.: , faks: , ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie W razie ciężkiego przedawkowania, zwłaszcza u pacjentów z oslabioną czynnością nerek, hemodializa może być pomocna w usunięciu cefepimu z organizmu. Zastosowanie dializy otrzewnowej nie przynosi korzyści. Niezamierzone przedawkowanie występowało, gdy pacjenci z zaburzeniami czynności nerek otrzymywali produkt w dużych dawkach (patrz punkty 4.2 i 4.4). Do objawów przedawkowania należy encefalopatia (zaburzenia świadomości, w tym splątanie, omamy, stupor i śpiączka), drgawki miokloniczne i napady drgawkowe (patrz punkt 4.8). 8 AT/H/0298/ /IB/009

9 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: cefalosporyny czwartej generacji. Kod ATC: J01DE01 Mechanizm działania Mechanizm działania cefepimu wynika z hamowania syntezy ściany komórkowej bakterii (w fazie wzrostu) na skutek hamowania aktywności białek wiążących penicylinę (PBP), np. transpeptydaz. Skutkiem jest działanie bakteriobójcze. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Skuteczność w znacznym stopniu zależy od czasu, w którym stężenie leku przekracza wartość MIC (minimalne stężenie hamujące) dla danego patogenu. Mechanizmy oporności Cefepim ma małe powinowactwo do kodowanych chromosomowo beta-laktamaz i znaczną odporność na hydrolizę przez większość beta-laktamaz. Oporność bakterii na cefepim może wynikać z jednego lub więcej przedstawionych niżej mechanizmów: - zmniejszone powinowactwo białek wiążących penicylinę (PBP) do cefepimu; - wytwarzanie beta-laktamaz, które są zdolne do skutecznej hydrolizy cefepimu (np. niektóre z kodowanych chromosomalnie beta-laktamaz o rozszerzonym spektrum substratowym); - nieprzepuszczalność zewnętrznej błony komórkowej ograniczająca dostęp cefepimu do białek wiążących penicylinę u bakterii Gram-ujemnych; - pompa usuwająca aktywnie substancję czynną z komórki bakteryjnej. Występuje częściowa lub pełna oporność krzyżowa bakterii na cefepim i inne cefalosporyny i penicyliny. Badanie cefepimu przeprowadza się stosując standardowe serie rozcieńczeń. Określono następujące minimalne stężenia hamujące (MIC) dla wrażliwych i opornych drobnoustrojów: Stężenia graniczne według EUCAST (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing), r. Patogen Wrażliwe Oporne Enterobacteriaceae 1 mg/l >4 mg/l Pseudomonas spp. 8 mg/l 1 >8 mg/l Staphylococcus spp. przypis 2 przypis 2 Streptococcus grupy A, B, C i G przypis 3 przypis 3 Streptococcus pneumoniae 1 mg/l 4 >2 mg/l Grupa Streptococcus viridans 0,5 mg/l >0,5 mg/l Haemophilus influenzae 0,25 mg/l 4 >0,25 mg/l Moraxella catarrhalis 4 mg/l >4 mg/l PK/PD stężenia graniczne (niezwiązane z gatunkiem drobnoustroju) 5 4 mg/l >8 mg/l 1 Stężenia graniczne odnoszą się do leczenia dużymi dawkami. 2 Dane na temat wrażliwości gronkowców na cefalosporyny określono na podstawie wrażliwości na cefoksytynę. Wyjątek stanowią ceftazydym, cefiksym i ceftybuten, dla których nie ma stężeń granicznych i których nie należy stosować w leczeniu zakażeń gronkowcowych. 3 Dane na temat wrażliwości paciorkowców grupy A, B, C i G na antybiotyki beta-laktamowe 9 AT/H/0298/ /IB/009

10 określono na podstawie wrażliwości na benzylopenicylinę. 4 Szczepy, dla których wartości MIC są większe od granicznego stężenia dla wrażliwych drobnoustrojów, spotyka się bardzo rzadko lub nie zostały one jeszcze opisane. Testy identyfikacyjne i testy wrażliwości na antybiotyk dla każdego z takich izolowanych szczepów należy powtórzyć i, w razie potwierdzenia wyników, przesłać wyodrębniony szczep do laboratorium referencyjnego. Do czasu udowodnienia odpowiedzi klinicznej dla potwierdzanych szczepów z MIC powyżej aktualnego stężenia granicznego świadczącego o oporności, należy je określać jako oporne. 5 Stężenia graniczne odnoszą się do dożylnej dawki dobowej wynoszącej 2 g dwa razy na dobę oraz do dużej dawki wynoszącej co najmniej 2 g trzy razy na dobę. Wrażliwość Rozpowszechnienie oporności danego szczepu drobnoustroju może różnić się w zależności od lokalizacji geograficznej i czasu, dlatego zaleca się przed rozpoczęciem leczenia uzyskanie lokalnych danych dotyczących wrażliwości szczepów. Cefepim działa zwykle na następujące drobnoustroje w warunkach in vitro (stan na styczeń 2016 r.). Gatunki zwykle wrażliwe Tlenowe bakterie Gram-dodatnie Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę) Streptococcus pneumoniae (w tym szczepy oporne na penicylinę) Streptococcus pyogenes Tlenowe bakterie Gram-ujemne Acinetobacter pittii Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Morganella morganii Proteus mirabilis % Proteus vulgaris Serratia liquefaciens Serratia marcescens Gatunki, wśród których może występować problem oporności nabytej Tlenowe bakterie Gram-dodatnie Staphylococcus aureus 3 Staphylococcus epidermidis + Staphylococcus haemolyticus + Staphylococcus hominis + Tlenowe bakterie Gram-ujemne Acinetobacter baumannii Enterobacter cloacae Escherichia coli % Klebsiella oxytoca % Klebsiella pneumoniae % Pseudomonas aeruginosa Gatunki z naturalną opornością Tlenowe bakterie Gram-dodatnie Enterococccus spp. Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (oporne na metycylinę) Tlenowe bakterie Gram-ujemne Legionella spp. Stenotrophomonas maltophilia 10 AT/H/0298/ /IB/009

11 Bakterie beztlenowe Bacteroides fragilis Clostridium difficile Inne drobnoustroje Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Mycoplasma spp. W czasie publikacji tej tabeli bieżące dane nie były dostępne. Wrażliwość przyjmuje się na podstawie podstawowej literatury, standardowych prac i wskazań terapeutycznych. + Współczynnik oporności wynosi ponad 50% w co najmniej jednym regionie. % Wytwarzające beta-laktamazę szczepy o rozszerzonym spektrum substartowym (ESBL) są zawsze oporne. 3 Współczynnik oporności w warunkach ambulatoryjnych wynosi <10%. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka cefepimu ma przebieg liniowy w zakresie dawek od 250 mg do 2 g podawanych dożylnie i od 500 mg do 2 g podawanych domięśniowo, niezależnie od czasu trwania leczenia. Wchłanianie Po dożylnym podawaniu zdrowym ochotnikom 2 g cefepimu w ciągu 30 minut największe stężenie w osoczu (C max) wynosiło 126 do 193 µg/ml, a po domięśniowym podaniu tej samej dawki 57,5 µg/ml. Dystrybucja Cefepim przenika łatwo do płynów ustrojowych i tkanek. W zakresie dawek od 250 mg do 2 g względna dystrybucja tkankowa cefepimu nie zmienia się w zależności od podanej dawki. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 18 l. Nie dowiedziono kumulacji leku u zdrowych osób, które przez 9 dni otrzymywały dożylnie cefepim w dawkach do 2 g co 8 godzin. Wiązanie cefepimu z białkami surowicy jest mniejsze niż 19% i nie zależy od steżenia leku w surowicy. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 2 godzin. Metabolizm Cefepim jest metabolizowany w niewielkim zakresie. Głównym metabolitem w moczu jest tlenek N-metylopirolidynowy, amina trzeciorzędowa, odpowiadająca tylko około 7% dawki. Wydalanie Średni całkowity klirens ustrojowy cefepimu wynosi 120 ml/min, a średni klirens nerkowy 110 ml/min, co wskazuje, że cefepim jest prawie wyłącznie wydalany przez nerki, głównie w procesie przesączania kłębuszkowego. Około 85% podanej dawki cefepimu jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej, co prowadzi do dużego stężenia cefepimu w moczu. Po podaniu dożylnym 500 mg cefepimu nie był on już wykrywany w osoczu po 12 godzinach, a w moczu po 16 godzinach. Pacjenci w podeszłym wieku Dystrybucję cefepimu badano u kobiet i mężczyzn w podeszłym wieku (>65 lat). Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność u pacjentów w podeszłym wieku były podobne jak u pozostałych dorosłych, ale u osób w podeszłym wieku obserwowano nieznaczne wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji i zmniejszenie wartości klirensu nerkowego. U pacjentów ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek konieczna jest modyfikacja dawki (patrz punkt 4.2 Zaburzenia czynności nerek. Dorośli i młodzież oraz punkt 4.4 Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku ). U pacjentów z mukowiscydozą i zaburzeniami czynności wątroby kinetyka cefepimu nie zmienia się po podaniu pojedynczej dawki 1 g. Modyfikacja dawki nie jest zatem konieczna. Dzieci i młodzież 11 AT/H/0298/ /IB/009

12 Farmakokinetykę cefepimu po podaniu w dawkach pojedynczych i wielokrotnych oceniano u pacjentów w wieku od 2 miesięcy do 16 lat, otrzymujących dawki 50 mg/kg mc. w infuzji dożylnej; wielokrotne dawki podawano co 8 lub 12 godzin przez co najmniej 48 godzin. Średnie stężenia cefepimu w osoczu po podaniu pierwszej dawki były podobne do steżeń w stanie stacjonarnym, a nieznaczną kumulację leku obserwowano jedynie po podaniu dodatkowych dawek. Wartości innych parametrów farmakokinetycznych były takie same u niemowląt i u dzieci po podaniu dawki początkowej i po uzyskaniu stanu stacjonarnego niezależnie od schematu dawkowania (co 12 czy co 8 godzin). Nie stwierdzono różnic w wartościach tych parametrów w zależności od wieku dzieci ani od płci. Po jednorazowym podaniu dożylnym średni klirens ustrojowy cefepimu wynosił 3,3 ml/min/kg, a średnia objętość dystrybucji 0,3 l/kg. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 1,7 godziny. W moczu wydalane jest w postaci niezmienionej 60,4% podanej dawki cefepimu. Cefepim wydalany jest głównie przez nerki, a średni klirens nerkowy wynosi 2,0 ml/min/kg. Zaburzenia czynności nerek Badania u pacentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu wykazały, że okres półtrwania w fazie eliminacji w przypadku zaburzeń czynności nerek jest znacząco wydłużony. U tych pacjentów występuje liniowa zależność między klirensem ustrojowym a klirensem kreatyniny. U pacjentów poddawanych dializie (hemodializie lub ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej) średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi, odpowiednio, 13 lub 19 godzin. Zaburzenia czynności wątroby Podanie pojedynczej dawki 1 g nie spowodowało zmian kinetyki cefepimu u pacjentów z mukowiscydozą i zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego nie jest konieczna modyfikacja dawki. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wprawdzie długotrwałe badania działania rakotwórczego nie zostały przeprowadzone na zwierzętach, to badania in vivo i in vitro wykazały, że cefepim nie ma właściwości genotoksycznych. Badania na zwierzętach wykazały, że dawki dobowe, które przekraczają do 10-krotnie dawki zalecane u ludzi, nie mają bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję, rozwój zarodka i płodu, czas trwania ciąży lub rozwój około- i pourodzeniowy. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-arginina 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ze względu na możliwość wystąpienia fizycznych bądź chemicznych niezgodności nie mieszać roztworów produktu Critipeme z następującymi antybiotykami: metronidazol, wankomycyna, gentamycyna, siarczan tobramycyny i siarczan netylmycyny. Jeśli wskazane jest leczenie skojarzone, leki te trzeba podawać osobno. Jeśli umożliwia to roztwór lub pojemnik, każdy produkt do podawania pozajelitowego należy przed podaniem obejrzeć, czy nie zawiera stałych cząstek. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie Okres ważności 30 miesięcy Sporządzony roztwór 12 AT/H/0298/ /IB/009

13 Wykazano, że produkt zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną do 24 godzin w temperaturze od 20 C do 25 C lub przez 7 dni w temperaturze nie większej niż od 2 C do 8 C. Z punktu widzenia czystości mikrobiologicznej produkt leczniczy należy użyć natychmiast, chyba że sposób otwarcia fiolki lub butelki i sporządzania roztworu wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Raz otwarty produkt można przechowywać maksymalnie przez 24 godziny w temperaturze nie większej niż od 2 C do 8 C. Za inny czas i warunki przechowywania odpowiedzialność ponosi użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Gotowy produkt Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 C. Przechowywać fiolkę lub butelkę w pudełku zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Sporządzony roztwór Warunki przechowywania, patrz punkt Rodzaj i zawartość opakowania Critipeme, 1 g Fiolki o pojemności 20 ml z bezbarwnego szkła (typu III), z korkiem z gumy halogenobutylowej oraz aluminiowym wieczkiem typu flip-off, w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: 1 i 10 fiolek. Critipeme, 2 g Butelki o pojemności 50 ml z bezbarwnego szkła (typu II), z korkiem z gumy halogenobutylowej oraz aluminiowym wieczkiem typu flip-off, w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: 1 i 10 butelek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt jest przeznaczony do jednorazowego użycia. Podanie dożylne Produkt Critipeme jest zgodny z następującymi roztworami do infuzji: jałowa woda do wstrzykiwań, 0,9% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań, 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań, 10% roztwór glukozy do wstrzykiwań, 1/6 M roztwór mleczanu sodu do wstrzykiwań, 5% roztwór glukozy z 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań, mleczanowy roztwór Ringera i 5% roztwór glukozy z mleczanowym roztworem Ringera do wstrzykiwań. Wstrzyknięcie dożylne W celu bezpośredniego podania produktu we wstrzyknięciu dożylnym zawartość fiolki lub butelki rozpuszcza się w 10 ml wody do wstrzykiwań, 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań lub 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, jak wskazano w poniższej tabeli. Moc Dodany rozpuszczalnik Uzyskana objętość Przybliżone stężenie [ml] [ml] [mg/ml] 1 g dożylnie 10,0 11, g dożylnie 10,0 12,8 160 Sporządzony roztwór wstrzykuje się powoli przez 3 do 5 minut albo bezpośrednio do żyły, albo poprzez zestaw do infuzji w czasie, gdy pacjent otrzymuje w infuzji dożylnej zgodny roztwór. 13 AT/H/0298/ /IB/009

14 Infuzja dożylna W celu podania infuzji dożylnej proszek rozpuszcza się w taki sposób, jak opisano dla bezpośredniego wstrzyknięcia dożylnego. Odpowiednią ilość sporządzonego roztworu dodaje się do pojemnika infuzyjnego, zawierającego zgodny roztwór do infuzji dożylnej. Sporządzony roztwór należy podawać przez około 30 minut. Podanie domięśniowe Roztwór produktu Critipeme jest zgodny z następującymi roztworami: woda do wstrzykiwań, 0,9% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań, 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań, woda do wstrzykiwań z parabenami lub alkoholem benzylowym. Wprawdzie roztwór produktu Critipeme można sporządzać z 0,5% lub 1% roztworem lidokainy, nie jest to na ogół konieczne, gdyż podanie domięśniowe jest bezbolesne lub wywołuje jedynie lekki ból. Wstrzyknięcie domięśniowe W celu wykonania wstrzyknięcia domięśniowego zawartość fiolki rozpuszcza się w 1,5 ml lub 3 ml odpowiedniego roztworu do wstrzykiwań, jak wskazano w poniższej tabeli: Dodany rozpuszczalnik Uzyskana objętość Przybliżone stężenie Moc [ml] [ml] [mg/ml] 1 g domięśniowo 3,0 4,4 230 Niezgodności, patrz punkt 6.2. Sporządzony roztwór należy obejrzeć. Stosować można tylko roztwór bez widocznych cząstek. Stosować wyłącznie przejrzyste roztwory. Roztwory cefepimu, jak innych cefalosporyn, mogą nabrać żółtego do bursztynowego zabarwienia, zależnie od warunków przechowywania. Nie ma to jednak ujemnego wpływu na działanie produktu leczniczego. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Sandoz GmbH Biochemiestrasse Kundl, Austria 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Critipeme, 1 g Pozwolenie nr Critipeme, 2 g Pozwolenie nr DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: r. 14 AT/H/0298/ /IB/009

15 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO r. 15 AT/H/0298/ /IB/009