CHOROBY DEMIELINIZACYJNE I ZWYRODNIENIOWE
|
|
- Roman Sowiński
- 8 lat temu
- Przeglądów:
Transkrypt
1 CHOROBY DEMIELINIZACYJNE I ZWYRODNIENIOWE Aktualn Neurol 2007, 7 (3), p Marcin Ja³osiñski 1, Izabela Jatczak 1, Andrzej G³¹biñski 1,2 Received: Accepted: Published: Natalizumab: nowa droga w terapii stwardnienia rozsianego Natalizumab: a new way of multiple sclerosis therapy 1 Zak³ad Neurologii Doœwiadczalnej i Klinicznej 2 Klinika Neurologii i Epileptologii Uniwersytetu Medycznego w odzi Adres do korespondencji: Dr hab. n. med., prof. nadzw. Andrzej G³¹biñski, Klinika Neurologii i Epileptologii Uniwersytetu Medycznego w odzi, ul. eromskiego 113, ódÿ, aglabinski@poczta.onet.pl Praca finansowana ze œrodków w³asnych Streszczenie Natalizumab (Tysabri ) jest pierwszym dostêpnym komercyjnie lekiem bêd¹cym selektywnym antagonist¹ integryn. Integryny s¹ glikoproteinami nale ¹cymi do grupy moleku³ adhezyjnych i odgrywaj¹cymi istotn¹ rolê w procesie adhezji komórkowej. Natalizumab wi¹ e siê z podjednostk¹ α4 integryn α4β1 i α4β7 obecnych na powierzchni prawie wszystkich leukocytów. Zablokowanie oddzia³ywania pomiêdzy integryn¹ i jej ligandem zapobiega transmigracji leukocytów przez œródb³onek do miejsca rozwoju reakcji zapalnej. Skutecznoœæ leczenia stwardnienia rozsianego (SM) natalizumabem by³a oceniana w dwóch wielooœrodkowych, randomizowanych i kontrolowanych placebo badaniach klinicznych trzeciej fazy. By³y to badania AFFIRM (Natalizumab Safety and Efficacy in RR-MS) oraz SENTINEL [Safety and Efficacy of Natalizumab in Combination with Avonex (IFN-β-1α) in Patients with MS]. W pierwszym badaniu analizowano skutecznoœæ natalizumabu w monoterapii SM, w drugim oceniano jego skutecznoœæ w po³¹czeniu z leczeniem IFN-β-1α. Wykazano, i terapia natalizumabem wp³ywa³a korzystnie na wszystkie analizowane parametry koñcowe obu badañ. Zaobserwowano istotny statystycznie spadek iloœci rzutów SM oraz spadek ryzyka progresji tej choroby. Udowodniono równie korzystny wp³yw leczenia natalizumabem na obraz NMR oœrodkowego uk³adu nerwowego. Po 2 latach terapii zaobserwowano spadek iloœci plak Gd+, zmniejszenie liczby nowych plak oraz powiêkszaj¹cych siê plak hiperintensywnych w obrazach T2-zale nych. Ze wzglêdu na wyst¹pienie groÿnego powik³ania pod postaci¹ postêpuj¹cej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) rejestracja natalizumabu zosta³a zawieszona w czerwcu 2004 r. Dok³adna analiza wyników badañ trzeciej fazy spowodowa³a przywrócenie rejestracji natalizumabu w czerwcu 2006 r. Ustalone zosta³y szczegó³owe kryteria w³¹czenia pacjentów do tego leczenia w celu zminimalizowania ryzyka wyst¹pienia powa nych efektów ubocznych. S OWA KLUCZOWE: natalizumab, stwardnienie rozsiane, leczenie immunomodulacyjne, moleku³y adhezyjne, integryny Summary Natalizumab (Tysabri ) is the first approved for therapy, commertially available selective antagonist of integrins. Integrins are glycoproteins belonging to adhesion molecules family, which play an important role in the process of cell adhesion. Natalizumab binds to α4 chain of integrins α4β1 and α4β7 present on the surface of almost all subpopulations of leukocytes. Blockade of interaction between integrin and its ligand prevents leukocyte transmigration through endothelium to the tissue site of inflammation. The clinical efficacy of natalizumab in remitting-relapsing MS was analyzed in two multicenter, randomized and placebo con- 195
2 trolled third phase clinical trials: AFFIRM (Natalizumab Safety and Efficacy in RR-MS) and SENTINEL [Safety and Efficacy of Natalizumab in Combination with Avonex (IFN-β-1α) in Patients with MS). In AFFIRM trial natalizumab was evaluated in monotherapy, in SENTINEL study as add on therapy to IFN-β-1α. Both trials confirmed that natalizumab is beneficial in all analyzed endpoints. There was statistically significant decrease of relapse number and the risk of the disease progression. There was also beneficial influence of natalizumab therapy on the central nervous system (CNS) MRI parameters. After two years of therapy the number of gadolinium-enhanced MS plaques, as well as the number of the new and enlarging hyperintensive T2 plaques, was decreased. Because of the rare but serious side effect (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) the registration of natalizumab was suspended in June Detailed analysis of the results of both third phase clinical trials led to reapproval of natalizumab to therapy in June The strict criteria of patients inclusion to natalizumab therapy were established to minimize the risk of the serious side effects. KEY WORDS: natalizumab, multiple sclerosis, immunomodulation treatment, adhesive molecules, integrines 196 Natalizumab (Tysabri ) jest pierwszym dostêpnym komercyjnie lekiem bêd¹cym selektywnym antagonist¹ integryn. Integryny nale ¹ do grupy moleku³ adhezyjnych odgrywaj¹cych istotn¹ rolê w procesie adhezji leukocytów do œródb³onka naczyñ krwionoœnych. Celem dzia³ania tej grupy leków jest hamowanie procesu migracji komórek zapalnych z krwi do tkanek, gdzie rozwija siê zapalenie (1). INTEGRYNY Integryny s¹ integralnymi glikoproteinami b³ony komórkowej nale ¹cymi do grupy moleku³ adhezyjnych i odgrywaj¹cymi istotn¹ rolê w procesie adhezji komórkowej. Integryny s¹ heterodimerami zbudowanymi z podjednostek α i β (2). Leukocyty wykazuj¹ ekspresjê 13 ró nych integryn. Do chwili obecnej wykazano, e piêæ z tych glikoprotein bierze czynny udzia³ w œcis³ej adhezji leukocytów do komórek œródb³onka naczyniowego. S¹ to 3 integryny z grupy β2 (CD18): antygen zwi¹zany z czynnoœci¹ limfocytów (lymphocyte function-associated antygen-1, LFA-1), integryny CD11a/CD18/CD11b/CD18 i CD11c/CD18 oraz 2 integryny α4: antygen bardzo póÿny (very late antygen, VLA-4) i integryna α4β7. Ekspresja integryn β2 ograniczona jest tylko do leukocytów (3). Ligandem dla LFA-1 s¹ cz¹steczki adhezji miêdzykomórkowej ICAM (ICAM-1, -2, -3, intercellular adhesion molecules, CD54). Cz¹steczka CD11b/CD18 oddzia³uje z cz¹steczk¹ ICAM-1 obecn¹ na komórkach œródb³onka (4). Ligandami dla CD11c/CD18 s¹ ICAM-2 i cz¹steczka adhezji komórkowej naczyñ VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1). W interakcjach leukocytów z bia³kami macierzy pozakomórkowej g³ówn¹ rolê odgrywaj¹ integryny β1 (CD29). Najwa niejszym przedstawicielem podrodziny β1 jest cz¹steczka VLA-4 (very late activating antygen-1) (5), która bierze czynny udzia³ w bezpoœredniej adhezji leukocytów do komórek œródb³onka. Integryna α4β1 ulega ekspresji na prawie wszystkich limfocytach, monocytach, eozynofilach i komórkach NK (natural killers) (4,6). Najwa niejszym ligandem dla tej integryny jest cz¹steczka VCAM-1 (CD106). Jej ekspresja na komórkach endothelium zwiêksza siê pod wp³ywem cytokin prozapalnych wydzielanych np. w przebiegu stwardnienia rozsianego (SM). Oddzia³ywanie VLA-4 z jej ligandem VCAM-1 umo liwia leukocytom pokonanie bariery krew-mózg i przemieszczenie siê do parenchymy mózgu podczas rozwoju plak w oœrodkowym uk³adzie nerwowym (OUN) chorych na SM. Integryna α4β7 wystêpuje na aktywowanych makrofagach, limfocytach, komórkach NK, komórkach sutka i eozynofilach. Heterodimer α4β7 po po³¹czeniu z jego ligandem adresyn¹ b³on œluzowych MAdCAM-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule-1) (7), która wystêpuje na œródb³onku naczyñ b³on œluzowych m.in. jelit, umo liwia kolonizacjê limfocytów w kêpkach Peyera (8) i jelitowej blaszce w³aœciwej (9). Integryna ta po po- ³¹czeniu z VCAM-1 poœredniczy w adhezji leukocytów do aktywowanego œródb³onka (10,11). Zwiêkszona ekspresja integryny α4β7 i jej ligandu MAdCAM-1 wystêpuje w jelicie podczas zapalenia i dlatego uwa a siê, e cz¹steczki te bior¹ udzia³ w patogenezie takich chorób, jak wrzodziej¹ce zapalenie okrê nicy i choroba Crohna (12). ETAPY PROCESU WYNACZYNIENIA LEUKOCYTÓW Œródb³onek naczyñ krwionoœnych sta³ siê ostatnio jednym z g³ównych obiektów badañ nad niektórymi chorobami o pod³o u autoimmunologicznym. Wykazano, i odgrywa on istotn¹ rolê w patogenezie takich chorób, jak SM, choroba Crohna czy wrzodziej¹ce zapalenie jelita grubego. W chorobach tych rozwijaj¹ siê oko³onaczyniowe nacieki zapalne o pod³o u autoimmunologicznym. Komórki œródb³onka naczyniowego decyduj¹ o liczbie i typie leukocytów, które mog¹ przez nie migrowaæ do otaczaj¹cej tkanki, gdzie rozwija siê proces zapalny. Dotychczasowe badania potwierdzaj¹, e proces wynaczynienia leukocytów odbywa siê w kilku nastêpuj¹cych po sobie etapach (9). Etapy te to: 1. toczenie siê leukocytów po œródb³onku zale ne od moleku³ adhezyjnych z grupy selektyn;
3 2. aktywacja migruj¹cych komórek, w której g³ówn¹ rolê odgrywaj¹ cytokiny, zw³aszcza ich du a grupa o w³aœciwoœciach chemotaktycznych (chemokiny); 3. œcis³a adhezja zale na g³ównie od integryn, innej grupy moleku³ adhezyjnych; 4. diapedeza, czyli przechodzenie komórki migruj¹cej przez endothelium. Wstêpem do opuszczenia naczynia przez leukocyt jest jego marginalizacja. Jest to proces polegaj¹cy na przemieszczeniu siê leukocytów z g³ównego strumienia krwi w pobli e œciany naczynia krwionoœnego. Przebiega on w naczyniach pozaw³osowatych, których œcianê stanowi¹ jedynie komórki œródb³onka, bez wystêpuj¹cej pod nimi warstwy miêœniowej, co pozwala leukocytom ³atwiej przechodziæ do otaczaj¹cej tkanki. Zjawisko toczenia siê leukocytów (rolling) jest nastêpstwem ich marginalizacji. Na powierzchni leukocytu pojawiaj¹ siê receptory, które mog¹ wi¹zaæ siê z selektynami obecnymi na powierzchni komórek œródb³onka. Efektem tego wi¹zania jest chwilowe przy³¹czenie siê komórki do œródb³onka. Napór wyp³ywaj¹cego z naczynia w³osowatego osocza i innych komórek krwi powoduje jednak, e to po³¹czenie jest zrywane, a sama komórka lekko siê obraca. Nastêpnie dochodzi do tworzenia kolejnego wi¹zania miêdzy receptorami obecnymi na powierzchni leukocytu a odpowiednimi selektynami le ¹cymi dalej na œródb³onku. W efekcie ca³y proces znowu siê powtarza i leukocyt zaczyna toczyæ siê po œródb³onku. Wyró nia siê trzy zasadnicze rodzaje selektyn: L (leukocytarne CD62L), E (endotelialne CD62E) i P (p³ytkowe CD62P, które pojawiaj¹ siê te na powierzchni komórek œródb³onka). Ekspresja selektyn P i E wystêpuje kilka do kilkunastu godzin po aktywacji komórek œródb³onka naczyñ mózgu cytokinami TNF, IL-1 i LPS. W procesie toczenia siê poœrednicz¹: glikoproteinowy ligand-1 dla selektyny P (P-selectin glycoprotein ligand-1, PSGL-1) obecny na wszystkich leukocytach oraz selektyna P, a tak e integryna α4. Aby leukocyty mog³y toczyæ siê po œródb³onku, wymagana jest odpowiednia potranslacyjna modyfikacja PSGL-1. Wstêpna rekrutacja leukocytów uzale niona jest od oddzia³ywañ miêdzy PSGL-1 a selektynami P i E (13). Kolejnym etapem procesu wynaczynienia leukocytów jest ich aktywacja zale na przede wszystkim od chemokin. Chemokiny s¹ ma³ocz¹steczkowymi, zasadowymi bia³kami nale ¹cymi do rodziny cytokin. Posiadaj¹ one m.in. zdolnoœæ stymulowania ukierunkowanej migracji komórek zapalnych in vivo oraz in vitro. Ta w³aœciwoœæ chemokin powoduje, e s¹ one wa nymi mediatorami procesów zapalnych o ró nych pod³o ach. Chemokiny unieruchomione w œwietle naczynia krwionoœnego na powierzchni komórek œródb³onka bior¹ czynny udzia³ w procesie aktywacji integryn. Dochodzi wówczas do zwiêkszonego zgrupowania integryn na b³onie komórkowej leukocytów i do zmiany ich konformacji w celu zwiêkszenia powinowactwa z cz¹steczkami adhezji komórkowej CAM (cell adhesion molecules) (3,14-16). Umo liwiaj¹ one w ten sposób œcis³¹ adhezjê okreœlonych subpopulacji leukocytów maj¹cych na swojej powierzchni odpowiednie receptory rozpoznaj¹ce odpowiadaj¹ce im ligandy na komórkach œródb³onka. W badaniach in vitro stwierdzono, e strumieñ przep³ywaj¹cej krwi ma istotny wp³yw na aktywacjê integryn przez chemokiny (17). Ponadto chemokiny stymuluj¹ poruszanie siê leukocytów w kierunku najbli szego po³¹czenia komórek œródb³onka w celu zapocz¹tkowania procesu diapedezy (17,18). Stwierdzono, e leukocyty, przedostaj¹c siê przez œródb³onek do przestrzeni oko³onaczyniowej, zwiêkszaj¹ liczbê niektórych receptorów dla chemokin na swojej powierzchni po to, aby szybko zareagowaæ na chemokiny obecne w tkance poza œwiat³em naczynia krwionoœnego (19). Kolejnym etapem w procesie wynaczynienia leukocytów jest ich œcis³a adhezja do œciany naczynia. Etap ten jest mo liwy dziêki po³¹czeniu integryn obecnych na powierzchni leukocytów z ich ligandami na powierzchni komórek œródb³onka. W wyniku œcis³ej adhezji dochodzi do zmian w cytoszkielecie leukocytów. Efektem tego jest zmiana kszta³tu komórki z kulistego na p³aski, co pozwala leukocytowi silnie przylegaæ do œródb³onka. Leukocyt przestaje wówczas toczyæ siê i ju nie jest nara ony na silny pr¹d przep³ywaj¹cej krwi. Ponadto wytwarza on nibynó ki umo liwiaj¹ce mu pe³zanie po œródb³onku i dotarcie do miejsca, w którym miêdzy komórkami œródb³onka wystêpuj¹ przerwy, co zapocz¹tkowuje proces diapedezy. Ostatnim etapem procesu wynaczynienia leukocytów jest diapedeza. Jest to proces, w którym leukocyty przeciskaj¹ siê pomiêdzy komórkami œródb³onka lub rzadko przechodz¹ bezpoœrednio przez same komórki œródb³onka do otaczaj¹cej tkanki (20). Przemieszczanie siê leukocytów uzale nione jest z jednej strony od ich aktywnoœci. Wydzielaj¹ one enzymy proteolityczne, m.in. metaloproteinazy (matrix metalloproteinases, MMPs) i proteazy serynowe, w celu roz³o enia bia³ek b³ony podstawnej i macierzy pozakomórkowej. Z drugiej strony jest to proces zale ny równie od komórek samego œródb³onka. W rezultacie dochodzi do rozluÿnienia po³¹czeñ miêdzykomórkowych, a komórki œródb³onka, rozsuwaj¹c siê, przepuszczaj¹ miêdzy sob¹ migruj¹ce leukocyty. MECHANIZM DZIA ANIA NATALIZUMABU Natalizumab jest rekombinowanym przeciwcia³em monoklonalnym produkowanym w komórkach mysiego szpiczaka. Jego sekwencja jest w 80% ludzka, mysi jest jedynie region rozpoznaj¹cy podjednostkê α4 integryn. Masa cz¹steczkowa natalizumabu wynosi 149 kda. Jest on zaliczany do grupy immunomodulatorów, czyli leków wp³ywaj¹cych na immunologiczn¹ odpowiedÿ organizmu. Natalizumab wi¹ e siê z podjednostk¹ α4 197
4 198 integryn α4β1 (very late activating antygen, VLA-4) i α4β7 obecnych na powierzchni prawie wszystkich leukocytów z wyj¹tkiem neutrofili, uniemo liwiaj¹c w ten sposób ³¹czenie siê tych cz¹steczek z ich ligandami (21). Ligandami dla rodziny α4 integryn s¹ moleku³y VCAM-1 (obecna na aktywowanych komórkach œródb³onka naczyñ) i MAdCAM-1 (obecna na komórkach œródb³onka naczyñ b³on œluzowych m.in. jelit). Zablokowanie oddzia³ywania pomiêdzy integryn¹ i jej ligandem zapobiega transmigracji leukocytów przez œródb³onek do miejsca rozwoju reakcji zapalnej (22). W warunkach in vitro natalizumab, wi¹ ¹c siê z ³añcuchem α4 integryn, nie pozwala na przy³¹czenie siê do nich takich ligandów, jak osteopontyna i fibronektyna z alternatywnie sk³adan¹ domen¹ zawieraj¹c¹ segment-1 (connecting segment-1, CS-1). Fibronektyna jest g³ównym glikoproteinowym sk³adnikiem macierzy zewn¹trzkomórkowej, a osteopontyna wytwarzana jest przez komórki parenchymy mózgu. In vivo natalizumab poprzez po³¹czenie siê z integryn¹ α4 nie pozwala na jej oddzia³ywanie z ligandami obecnymi w macierzy zewn¹trzkomórkowej i na komórkach parenchymy. Uniemo liwia on w ten sposób dalsz¹ rekrutacjê komórek zapalnych oraz zmniejsza immunologiczn¹ aktywnoœæ komórek ju aktywowanych. W SM natalizumab dzia³a poprzez blokowanie oddzia- ³ywania integryny α4β1 z jej ligandem VCAM-1 (23). Ponadto integryna ta mo e ³¹czyæ siê równie z bia³kami macierzy zewn¹trzkomórkowej. Zablokowanie oddzia- ³ywañ α4β1 z fibronektyn¹ (z alternatywnie sk³adan¹ domen¹ zawieraj¹c¹ segment-1) i/lub osteopontyn¹ mo e dodatkowo przyczyniaæ siê do hamowania reakcji zapalnej w OUN w przebiegu SM. Uwa a siê równie, e natalizumab mo e hamowaæ proces aktywacji limfocytów T w drugorzêdowych narz¹dach limfatycznych i ich reaktywacjê w OUN. Natalizumab okaza³ siê równie doœæ skutecznym lekiem w terapii choroby Crohna, pomimo tego, e oddzia³ywuje on przede wszystkim z leukocytami jednoj¹drowymi. Lek ten, blokuj¹c oddzia³ywanie integryny α4β7 z MAdCAM-1, uniemo liwia przemieszczanie siê limfocytów T do jelita i tym samym zapobiega produkcji cytokin i chemokin niezbêdnych do rekrutacji neutrofili do miejsc zapalenia (24). Ponadto zablokowanie cz¹steczki α4β7 znajduj¹cej siê na limfocytach T pamiêci hamuje ich przemieszczanie siê do b³ony œluzowej jelita. OCENA SKUTECZNOŒCI NATALIZUMABU W TERAPII STWARDNIENIA ROZSIANEGO Skutecznoœæ leczenia natalizumabem by³a oceniana w dwóch wielooœrodkowych, randomizowanych i kontrolowanych placebo badaniach klinicznych trzeciej fazy. Jednym z nich by³o badanie AFFIRM (Natalizumab Safety and Efficacy in RR-MS) analizuj¹ce skutecznoœæ natalizumabu w monoterapii SM, drugim badanie SENTINEL [Safety and Efficacy of Natalizumab in Combination with Avonex (IFN-β-1a) in Patients with MS], w którym oceniano skutecznoœæ terapii natalizumabem w po³¹czeniu z leczeniem IFNβ-1a (25). Kryteria w³¹czenia do badania AFFIRM (26) obejmowa- ³y m.in.: 1. EDSS 0,0-5,0; 2. minimum jeden rzut choroby w ci¹gu ostatnich 12 miesiêcy; 3. obecnoœæ typowych zmian w NMR. Badani pacjenci otrzymywali 300 mg natalizumabu do- ylnie lub placebo (w stosunku 2:1) co 4 tygodnie przez okres 116 tygodni. W badaniu tym podstawowymi parametrami oceny by³y iloœæ rzutów w ci¹gu roku oraz progresja choroby w skali EDSS w ci¹gu 2 lat. Ponadto oceniano w obrazach MRI obecnoœci plak wychwytuj¹cych gadolinê, iloœci nowych plak lub zwiêkszenie objêtoœci plak ju istniej¹cych w obrazach T2-zale nych, iloœæ zmian hipointensywnych w obrazach T1-zale - nych, iloœæ pacjentów bez rzutu choroby oraz progresjê choroby mierzon¹ w skali MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite) (27). Do badania AFFIRM w³¹czono 942 pacjentów, z czego 627 otrzymywa³o natalizumab a 315 placebo. Œredni czas od rozpoznania choroby wynosi³ 2 lata. Wykazano, i monoterapia natalizumabem wp³ywa³a korzystnie na wszystkie analizowane parametry koñcowe. W ci¹gu 2 lat stosowania leku zaobserwowano istotny statystycznie roczny spadek iloœci rzutów o 68% (p<0,001) w porównaniu z grup¹ kontroln¹ oraz spadek ryzyka progresji choroby o 42% (p<0,001) w porównaniu z grup¹ otrzymuj¹c¹ placebo. Podobnie wykazano, i terapia natalizumabem zwiêksza³a odsetek pacjentów bez rzutów choroby (67% vs 41%; p<0,001) (21). Udowodniono równie korzystny wp³yw leczenia natalizumabem na obraz NMR. Po 2 latach terapii zaobserwowano spadek iloœci plak Gd+ o 92% (0,1 vs 1,2; p<0,001), zmniejszenie liczby nowych plak oraz hiperintensywnych w obrazach T2-zale nych plak powiêkszaj¹cych siê o 83% (1,9 vs 11,0; p<0,001) (28). Badanie SENTINEL obejmowa³o pacjentów z SM leczonym domiêœniowymi iniekcjami interferonu beta-1a (IFNβ-1a). Pacjenci ci byli randomizowani w stosunku 1:1, po³owa pacjentów otrzymywa³a IFNβ-1a z natalizumabem (300 mg), druga po³owa IFNβ-1a z placebo, grupê kontroln¹ stanowili pacjenci otrzymuj¹cy wy³¹cznie IFNβ-1a. Iniekcje natalizumabu wykonywane by³y co miesi¹c przez 116 tygodni. Kryteriami w³¹czenia by³y: 1. EDSS 0,0-5,0; 2. czas leczenia IFNβ-1a minimum 1 rok przed randomizacj¹; 3. minimum 1 rzut choroby w ci¹gu 1 roku przed randomizacj¹; 4. obecnoœæ typowych zmian w NMR. Analizowane podstawowe i wtórne parametry koñcowe by³y w tym badaniu identyczne jak w badaniu AFFIRM (27).
5 1. Brak skutecznoœci terapii SM interferonem beta czy octanem glatirameru. 2. Odpowiedni okres od podania ostatniej dawki leku immunosupresyjnego lub immunomodulacyjnego (tzw. wash-out period) (np. dla IFN-β 6 tygodni, dla azatiopryny 3 miesi¹ce, dla mitoksantronu 6 miesiêcy). 3. Nieobecnoœæ infekcji: grzybiczych (Candida, Aspergillus) w ci¹gu 6 miesiêcy przed w³¹czeniem leczenia; wirusowych (szczególnie herpetycznych) w ci¹gu 3 miesiêcy przed w³¹czeniem leczenia; innych infekcji oportunistycznych (szczególnie pr¹tkami gruÿlicy) w ci¹gu minimum 3 miesiêcy przed w³¹czeniem leczenia; wirusem HIV. 4. Badania laboratoryjne: iloœæ krwinek bia³ych: neutrofile: >1500 komórek/µl, limfocyty: >1000 komórek/µl; liczba limfocytów T: CD4 + : >500 komórek/µl, CD8 + : >250 komórek/µl; liczba limfocytów B: CD19 + nie ma znaczenia we w³¹czaniu do terapii natalizumabem. 5. Nie ma bezwzglêdnej koniecznoœci oznaczania obecnoœci przeciwcia³ anty-jc czy obecnoœci JC DNA przed w³¹czeniem pacjenta do terapii natalizumabem. Tabela 1. Kryteria w³¹czenia do terapii natalizumabem Do badania w³¹czono 1171 pacjentów, z czego 589 otrzymywa³o IFNβ-1a z natalizumabem, 582 chorych otrzymywa³o IFNβ-1a z placebo. Œredni czas trwania SM wynosi³ 5 lat. Po 2 latach terapii wykazano, i dodanie natalizumabu do IFNβ-1a powodowa³o redukcjê rocznego wspó³czynnika rzutów o 55% (p<0,001) w porównaniu z placebo oraz zmniejsza³o ryzyko utrwalonego inwalidztwa o 24% (p=0,02). Wykazano równie, e dwuletnia terapia ³¹czona (IFNβ-1a + natalizumab) zmniejsza³a istotnie iloœæ nowych i powiêkszaj¹cych siê plak w obrazach T2-zale nych o 83% (0,9 vs 5,4; p<0,001), jak równie iloœæ plak aktywnych wzmacniaj¹cych siê gadolin¹ o 89% (0,1 vs 0,9; p<0,001) (25,27). EFEKTY UBOCZNE STOSOWANIA NATALIZUMABU Najczêstszymi objawami niepo ¹danymi po natalizumabie by³y bóle g³owy, nudnoœci, wymioty, pokrzywka i dreszcze. Obecnoœæ tych objawów nie powodowa³a wy³¹czenia pacjentów z badañ klinicznych. W badaniu AFFIRM iloœæ ciê kich infekcji nie ró ni³a siê istotnie miêdzy pacjentami otrzymuj¹cymi natalizumab a tymi, którzy otrzymywali placebo (3,2% vs 2,6%). Reakcje anafilaktyczne po infuzji leku zaobserwowano u 5 pacjentów z badania AFFIRM (27). W badaniu SENTINEL czêstoœæ powa niejszych infekcji by³a równie podobna w obu grupach. Najpowa niejszym powik³aniem w przebiegu terapii natalizumabem by³a postêpuj¹ca wieloogniskowa leukoencefalopatia (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML). PML stwierdzono u 3 pacjentów leczonych natalizumabem: 2 z nich z rozpoznanym SM by³o leczonych równie IFNβ-1a, 1 pacjent otrzymywa³ natalizumab z powodu choroby Crohna (29). Patomechanizm rozwoju PML wœród pacjentów leczonych anty-vla-4 pozostaje nadal niejasny. Wirus JC rezyduje w komórkach nab³onkowych cewek nerkowych i w szpiku kostnym. Wykazano, i w przypadku wyst¹pienia objawów PML sekwencja DNA wirusa by³a identyczna z t¹, któr¹ maj¹ wirusy rezyduj¹ce w szpiku kostnym, a nie z t¹, któr¹ wykazuj¹ wirusy nerkowe. Dlatego te najprawdopodobniej do objawów PML przyczynia siê ta komponenta dzia³ania natalizumabu, która dzia³a na limfocyty B (29). W trakcie opisywanych badañ klinicznych oceniano równie wystêpowanie przeciwcia³ przeciwko natalizumabowi. By³o ono stwierdzane w obu badaniach, niezale - nie od ich fazy i czasu trwania. W badaniach AFFIRM i SENTINEL stwierdzano obecnoœæ przeciwcia³ odpowiednio u 9% i 12% leczonych (30). Przeciwcia³a przetrwa³e definiowane jako wystêpuj¹ce w dwóch oznaczeniach wykonywanych w odstêpie minimum 42 dni stwierdzono u 6% pacjentów w obu badaniach. Obecnoœæ przeciwcia³ przeciwko natalizumabowi prowadzi do obni enia efektywnoœci tego leku (31). ZASADY LECZENIA NATALIZUMABEM Ze wzglêdu na wyst¹pienie tak groÿnego powik³ania, jak PML, w czerwcu 2004 r. FDA (Food and Drug Admini- 1. TYSABRI jest dostêpny wy³¹cznie i pod szczególnym nadzorem w ramach programu TOUCH TM. 2. TYSABRI mo e byæ przepisywany pacjentom wy³¹cznie przez lekarzy zarejestrowanych w programie TOUCH TM. 3. Tylko centra kliniczne zarejestrowane i autoryzowane w ramach programu TOUCH TM mog¹ podawaæ pacjentom TYSABRI. 4. Tylko apteki zarejestrowane w ramach programu TOUCH TM mog¹ sprzedawaæ lek autoryzowanym centrom klinicznym. 5. Lek mog¹ otrzymywaæ tylko ci pacjenci, którzy s¹ zarejestrowani w programie TOUCH TM. 6. Wszyscy lekarze, farmaceuci, pracownicy autoryzowanych centrów klinicznych oraz pacjenci s¹ kszta³ceni w zakresie ryzyka terapii TYSABRI. Tabela 2. G³ówne za³o enia programu TOUCH TM 199
6 200 stration) w USA wycofa³a rejestracjê natalizumabu. Od momentu wycofania tego leku z rynku ca³y czas trwa³y jednak intensywne prace nad przywróceniem go do kolejnych badañ klinicznych, gdy wyniki badañ AFFIRM i SENTINEL by³y bardzo obiecuj¹ce. Po dok³adnej analizie danych zebranych od wszystkich chorych leczonych natalizumabem ryzyko wyst¹pienia PML oceniono na 1:1000. Analiza ta spowodowa³a przywrócenie rejestracji natalizumabu do leczenia SM w czerwcu 2006 r. Ze wzglêdu na ww. powik³ania leczenia natalizumabem zosta³y ustalone szczegó³owe kryteria w³¹czenia pacjentów do tego leczenia (32,33). Powy sze kryteria powinny byæ uwzglêdnione zawsze u tych pacjentów, którzy leczeni byli wczeœniej takimi lekami, jak: mitoksantron, azatiopryna, cyklofosfamid, metotreksat czy mykofenolan mofetilu (33). Do programu TOUCH TM kwalifikuje siê wy³¹cznie pacjentów, którzy spe³niaj¹ poni sze kryteria: 1. Pacjent musi byæ zarejestrowany w programie TOUCH TM. 2. Pacjent musi rozumieæ ryzyko zwi¹zane z przyjmowaniem leku, w³¹cznie z mo liwoœci¹ wyst¹pienia PML. 3. Pacjent musi wype³niæ formularz rejestracyjny oraz podpisaæ œwiadom¹ zgodê na udzia³ w badaniu i potwierdzenie tego, i zosta³ poinformowany o mo liwych powik³aniach. 4. W przypadku przyjmowania leku pacjent musi informowaæ swojego lekarza o ka dych niepo ¹danych dzia³aniach leku. 5. Pacjent musi informowaæ o ka dej zmianie lekarza prowadz¹cego terapiê czy zmianie miejsca infuzji leku. Obecnie w kilkunastu oœrodkach w USA odbywaj¹ siê nowe badania kliniczne natalizumabu. Ich wyniki nie s¹ jeszcze znane, jak równie nie ma jeszcze danych dotycz¹cych efektów wprowadzenia programu TOUCH TM. PIŒMIENNICTWO: BIBLIOGRAPHY: 1. Sheremata W.A., Vollmer T.L., Stone L.A. i wsp.: A safety and pharmacokinetic study of intravenous natalizumab in patients with MS. Neurology 1999; 52: Hynes R.O.: Integrins: versatility, modulation, and signaling in cell adhesion. Cell 1992; 69: Marlin S.D., Springer T.A.: Purified intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) is a ligand for lymphocyte function-associated antigen 1 (LFA-1). Cell 1987; 51: Ben-Horin S., Bank I.: The role of very late antigen-1 in immune-mediated inflammation. Clin. Immunol. 2004; 113: Hemler M.E., Elices M.J., Parker C., Takada Y.: Structure of the integrin VLA-4 and its cell-cell and cell-matrix adhesion functions. Immunol. Rev. 1990; 114: Elices, M.J., Osborn L., Takada Y. i wsp.: VCAM-1 on activated endothelium interacts with the leukocyte integrin VLA-4 at a site distinct from the VLA-4/fibronectin binding site. Cell 1990; 60: Wagner N., Löhler J., Kunkel E.J. i wsp.: Critical role for beta7 integrins in formation of the gut-associated lymphoid tissue. Nature 1996; 382: Hu M.C., Crowe D.T., Weissman I.L., Holzmann B.: Cloning and expression of mouse integrin beta p (beta 7): a functional role in Peyer s patch-specific lymphocyte homing. Proc. Natl Acad. Sci. USA 1992; 89: Muller W.A.: Leukocyte-endothelial cell interactions in the inflammatory response. Lab. Invest. 2002; 82: Berlin C., Berg E.L., Briskin M.J. i wsp.: Alpha 4 beta 7 integrin mediates lymphocyte binding to the mucosal vascular addressin MAdCAM-1. Cell 1993; 74: Strauch U.G., Lifka A., Gosslar U. i wsp.: Distinct binding specificities of integrins alpha 4 beta 7 (LPAM-1), alpha 4 beta 1 (VLA-4), and alpha IEL beta 7. Int. Immunol. 1994; 6: Danese S., Semeraro S., Marini M. i wsp.: Adhesion molecules in inflammatory bowel disease: therapeutic implications for gut inflammation. Dig. Liver Dis. 2005; 37: Piccio L., Rossi B., Colantonio L. i wsp.: Efficient recruitment of lymphocytes in inflamed brain venules requires expression of cutaneous lymphocyte antigen and fucosyltransferase-vii. J. Immunol. 2005; 174: Hughes P.E., Pfaff M.: Integrin affinity modulation. Trends Cell Biol. 1998; 8: Johnston B., Butcher E.C.: Chemokines in rapid leukocyte adhesion triggering and migration. Semin. Immunol. 2002; 14: Laudanna C., Kim J.Y., Constantin G., Butcher E.: Rapid leukocyte integrin activation by chemokines. Immunol. Rev. 2002; 186: Cinamon G., Shinder V., Alon R.: Shear forces promote lymphocyte migration across vascular endothelium bearing apical chemokines. Nat. Immunol. 2001; 2: Schenkel A.R., Mamdouh Z., Muller W.A.: Locomotion of monocytes on endothelium is a critical step during extravasation. Nat. Immunol. 2004; 5: Schreiber T.H., Schinder V., Cain D.W. i wsp.: Shear flow-dependent integration of apical and subendothelial chemokines in T-cell transmigration: implications for locomotion and the multistep paradigm. Blood 2007; 109: Engelhardt B., Wolburg H.: Mini-review: Transendothelial migration of leukocytes: through the front door or around the side of the house? Eur. J. Immunol. 2004; 34: Stüve O., Bennett J.L.: Pharmacological properties, toxicology and scientific rationale for the use of natalizumab (Tysabri) in inflammatory diseases. CNS Drug Rev. 2007; 13: Simmons D.L.: Anti-adhesion therapies. Curr. Opin. Pharmacol. 2005; 5: Kent S.J., Karlik S.J., Cannon C. i wsp.: A monoclonal antibody to alpha 4 integrin suppresses and reverses active experimental allergic encephalomyelitis. J. Neuroimmunol. 1995; 58: Sandborn W.J., Yednock. T.A.: Novel approaches to treating inflammatory bowel disease: targeting alpha-4 integrin. Am. J. Gastroenterol. 2003; 98: Rudick R.A., Stuart W.H., Calabresi P.A. i wsp.: Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. N. Engl. J. Med. 2006; 354: Dorsey E.R., Thompson J.P., Noyes K. i wsp.: Quantifying the risks and benefits of natalizumab in relapsing multiple sclerosis. Neurology 2007; 68:
7 27. Polman C.H., O Connor P.W., Havrdova E. i wsp.: A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N. Engl. J. Med. 2006; 354: O Connor P.W., Goodman A., Willmer-Hulme A.J. i wsp. Randomized multicenter trial of natalizumab in acute MS relapses: clinical and MRI effects. Neurology 2004; 62: Ransohoff R.M.: Thinking without thinking about natalizumab and PML. J. Neurol. Sci. 2007; 259: Rudick R.A., Sandrock A.: Natalizumab: alpha 4-integrin antagonist selective adhesion molecule inhibitors for MS. Expert Rev. Neurother. 2004; 4: Stüve O., Marra C.M., Jerome K.R. i wsp.: Immune surveillance in multiple sclerosis patients treated with natalizumab. Ann. Neurol. 2006; 59: Sweet B.V.: Natalizumab update. Am. J. Health Syst. Pharm. 2007; 64: Gold R., Jawad A., Miller D.H. i wsp.: Expert opinion: guidelines for the use of natalizumab in multiple sclerosis patients previously treated with immunomodulating therapies. J. Neuroimmunol. 2007; 187: Zasady prenumeraty kwartalnika Aktualnoœci Neurologiczne 1. Prenumeratê mo na rozpocz¹æ od ka dego numeru pisma. Prenumeruj¹cy otrzyma zamówione numery kwartalnika poczt¹ na podany adres. 2. Pojedynczy egzemplarz kwartalnika kosztuje 25 z³. Przy zamówieniu rocznej prenumeraty (4 kolejne numery) koszt ca³orocznej prenumeraty wynosi 80 z³. Koszt ca³orocznej prenumeraty zagranicznej wynosi 25 dolarów. 3. Istnieje mo liwoœæ zamówienia numerów archiwalnych (do wyczerpania nak³adu). Cena numeru archiwalnego 25 z³. 4. Prenumeraty mo na dokonaæ za pomoc¹ za³¹czonego blankietu. Zamówienie proszê przes³aæ poczt¹ lub faksem. 5. Istnieje równie mo liwoœæ zamówienia prenumeraty przez Internet. Druk zamówienia znajduje siê na stronie 201
FARMAKOTERAPIA STWARDNIENIA ROZSIANEGO TERAŹNIEJSZOŚĆ I PRZYSZŁOŚĆ
FARMAKOTERAPIA STWARDNIENIA ROZSIANEGO TERAŹNIEJSZOŚĆ I PRZYSZŁOŚĆ Prof. dr hab. med. Halina Bartosik - Psujek Katedra i Klinika Neurologii Uniwersytet Medyczny w Lublinie LEKI I RZUTU PREPARATY INTERFERONU
Terapie o długotrwałym wpływie na chorobę (modyfikujące chorobę)
Rozdział 3 Terapie o długotrwałym wpływie na chorobę (modyfikujące chorobę) Celem leczenia pacjentów chorych na stwardnienie rozsiane jest zapobieżenie nawrotom oraz stałemu postępowi choroby. Dokumentowanie
Leczenie biologiczne co to znaczy?
Leczenie biologiczne co to znaczy? lek med. Anna Bochenek Centrum Badawcze Współczesnej Terapii C B W T 26 Październik 2006 W oparciu o materiały źródłowe edukacyjnego Grantu, prezentowanego na DDW 2006
DE-WZP.261.11.2015.JJ.3 Warszawa, 2015-06-15
DE-WZP.261.11.2015.JJ.3 Warszawa, 2015-06-15 Wykonawcy ubiegający się o udzielenie zamówienia Dotyczy: postępowania prowadzonego w trybie przetargu nieograniczonego na Usługę druku książek, nr postępowania
Młodzieńcze spondyloartropatie/zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych (mspa-era)
www.printo.it/pediatric-rheumatology/pl/intro Młodzieńcze spondyloartropatie/zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych (mspa-era) Wersja 2016 1. CZYM SĄ MŁODZIEŃCZE SPONDYLOARTROPATIE/MŁODZIEŃCZE
REGULAMIN WSPARCIA FINANSOWEGO CZŁONKÓW. OIPiP BĘDĄCYCH PRZEDSTAWICIELAMI USTAWOWYMI DZIECKA NIEPEŁNOSPRAWNEGO LUB PRZEWLEKLE CHOREGO
Załącznik nr 1 do Uchwały Okręgowej Rady Pielęgniarek i Położnych w Opolu Nr 786/VI/2014 z dnia 29.09.2014 r. REGULAMIN WSPARCIA FINANSOWEGO CZŁONKÓW OIPiP BĘDĄCYCH PRZEDSTAWICIELAMI USTAWOWYMI DZIECKA
LECZENIE NIEDOKRWISTOŚCI W PRZEBIEGU PRZEWLEKŁEJ NIEWYDOLNOŚCI
Załącznik nr 14 do Zarządzenia Nr 41/2009 Prezesa NFZ z dnia 15 września 2009 roku Nazwa programu: LECZENIE NIEDOKRWISTOŚCI W PRZEBIEGU PRZEWLEKŁEJ NIEWYDOLNOŚCI NEREK ICD-10 N 18 przewlekła niewydolność
PRZYJĘCIE NA LECZENIE DO SZPITALA
PRZYJĘCIE NA LECZENIE DO SZPITALA (Część 3 Ustawy o zdrowiu psychicznym z 1983 roku [Mental Health Act 1983]) 1. Imię i nazwisko pacjenta 2. Imię i nazwisko osoby sprawującej opiekę nad pacjentem ( lekarz
ROZPORZÑDZENIE MINISTRA ZDROWIA 1) z dnia 23 grudnia 2002 r. w sprawie niepo àdanych odczynów poszczepiennych.
Dziennik Ustaw Nr 241 15978 Poz. 2097 2097 ROZPORZÑDZENIE MINISTRA ZDROWIA 1) z dnia 23 grudnia 2002 r. w sprawie niepo àdanych odczynów poszczepiennych. Na podstawie art. 19 ust. 3 ustawy z dnia 6 wrzeênia
TEST dla stanowisk robotniczych sprawdzający wiedzę z zakresu bhp
TEST dla stanowisk robotniczych sprawdzający wiedzę z zakresu bhp 1. Informacja o pracownikach wyznaczonych do udzielania pierwszej pomocy oraz o pracownikach wyznaczonych do wykonywania działań w zakresie
AKTUALNE POGLĄDY NA MECHANIZMY WARUNKUJĄCE KRĄŻENIE KOMÓREK IMMUNOLOGICZNIE AKTYWNYCH I ICH INTERAKCJE Z TKANKĄ ŁĄCZNĄ
KOSMOS 1992, 41 (4): 341-347 ANDRZEJ GÓRSKI Zakład Immunologii Instytutu Transplantologii Akademii Medycznej Warszawa AKTUALNE POGLĄDY NA MECHANIZMY WARUNKUJĄCE KRĄŻENIE KOMÓREK IMMUNOLOGICZNIE AKTYWNYCH
probiotyk o unikalnym składzie
~s~qoy[jg probiotyk o unikalnym składzie ecovag, kapsułki dopochwowe, twarde. Skład jednej kapsułki Lactobacillus gasseri DSM 14869 nie mniej niż 10 8 CFU Lactobacillus rhamnosus DSM 14870 nie mniej niż
HAŚKO I SOLIŃSKA SPÓŁKA PARTNERSKA ADWOKATÓW ul. Nowa 2a lok. 15, 50-082 Wrocław tel. (71) 330 55 55 fax (71) 345 51 11 e-mail: kancelaria@mhbs.
HAŚKO I SOLIŃSKA SPÓŁKA PARTNERSKA ADWOKATÓW ul. Nowa 2a lok. 15, 50-082 Wrocław tel. (71) 330 55 55 fax (71) 345 51 11 e-mail: kancelaria@mhbs.pl Wrocław, dnia 22.06.2015 r. OPINIA przedmiot data Praktyczne
warsztató OMNM ar n medk oafał ptaszewskii mgr goanna tieczorekjmowiertowskai mgr Agnieszka jarkiewicz
warsztató OMNM ar n medk oafał ptaszewskii mgr goanna tieczorekjmowiertowskai mgr Agnieszka jarkiewicz } Pacjent w badaniu klinicznym a NFZ } Kalkulacja kosztów } Współpraca z zespołem badawczym jak tworzyć
Licencję Lekarską PZPN mogą uzyskać osoby spełniające następujące wymagania:
Uchwała nr III/46 z dnia 19 marca 2014 roku Zarządu Polskiego Związku Piłki Nożnej w sprawie zasad przyznawania licencji dla lekarzy pracujących w klubach Ekstraklasy, I i II ligi oraz reprezentacjach
WZORU UŻYTKOWEGO EGZEMPLARZ ARCHIWALNY. d2)opis OCHRONNY. (19) PL (n)62894. Centralny Instytut Ochrony Pracy, Warszawa, PL
RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej d2)opis OCHRONNY WZORU UŻYTKOWEGO (21) Numer zgłoszenia: 112772 (22) Data zgłoszenia: 29.11.2001 EGZEMPLARZ ARCHIWALNY (19) PL (n)62894 (13)
ABC hepatologii dziecięcej - modyfikacja leczenia immunosupresyjnego u pacjenta z biegunką po transplantacji wątroby
ABC hepatologii dziecięcej - modyfikacja leczenia immunosupresyjnego u pacjenta z biegunką po transplantacji wątroby Mikołaj Teisseyre Klinika Gastroenterologii, Hepatologii, Zaburzeń Odżywiania i Pediatrii
Zapytanie ofertowe nr 3
I. ZAMAWIAJĄCY STUDIUM JĘZYKÓW OBCYCH M. WAWRZONEK I SPÓŁKA s.c. ul. Kopernika 2 90-509 Łódź NIP: 727-104-57-16, REGON: 470944478 Zapytanie ofertowe nr 3 II. OPIS PRZEDMIOTU ZAMÓWIENIA Przedmiotem zamówienia
Producent P.P.F. HASCO-LEK S.A nie prowadził badań klinicznych mających na celu określenie skuteczności produktów leczniczych z ambroksolem.
VI.2 Podsumowanie danych o bezpieczeństwie stosowania produktów leczniczych z ambroksolem VI.2.1 Omówienie rozpowszechnienia choroby Wskazania do stosowania: Ostre i przewlekłe choroby płuc i oskrzeli
Na podstawie art.4 ust.1 i art.20 lit. l) Statutu Walne Zebranie Stowarzyszenia uchwala niniejszy Regulamin Zarządu.
Na podstawie art.4 ust.1 i art.20 lit. l) Statutu Walne Zebranie Stowarzyszenia uchwala niniejszy Regulamin Zarządu Regulamin Zarządu Stowarzyszenia Przyjazna Dolina Raby Art.1. 1. Zarząd Stowarzyszenia
KWALIFIKACJA I WERYFIKACJA LECZENIA DOUSTNEGO STANÓW NADMIARU ŻELAZA W ORGANIZMIE
Opis świadczenia KWALIFIKACJA I WERYFIKACJA LECZENIA DOUSTNEGO STANÓW NADMIARU ŻELAZA W ORGANIZMIE 1. Charakterystyka świadczenia 1.1 nazwa świadczenia Kwalifikacja i weryfikacja leczenia doustnego stanów
Regulamin Zarządu Pogórzańskiego Stowarzyszenia Rozwoju
Regulamin Zarządu Pogórzańskiego Stowarzyszenia Rozwoju Art.1. 1. Zarząd Pogórzańskiego Stowarzyszenia Rozwoju, zwanego dalej Stowarzyszeniem, składa się z Prezesa, dwóch Wiceprezesów, Skarbnika, Sekretarza
Adres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: www.namyslow.pl
Page 1 of 5 Adres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: www.namyslow.pl Namysłów: Zakup i dostawa gadżetów promocyjnych z nadrukiem i/lub grawerem.
Przepisy regulujące kwestię przyznawania przez Ministra Zdrowia stypendium ministra:
Informacja na temat składania wniosków o Stypendium Ministra Zdrowia dla studentów uczelni medycznych za osiągnięcia w nauce i wybitne osiągnięcia sportowe, w roku akademickim 2011/2012 Ministerstwo Zdrowia,
POSTANOWIENIA DODATKOWE DO OGÓLNYCH WARUNKÓW GRUPOWEGO UBEZPIECZENIA NA ŻYCIE KREDYTOBIORCÓW Kod warunków: KBGP30 Kod zmiany: DPM0004 Wprowadza się następujące zmiany w ogólnych warunkach grupowego ubezpieczenia
Komunikat 16 z dnia 2015-05-07 dotyczący aktualnej sytuacji agrotechnicznej
Komunikat 16 z dnia 2015-05-07 dotyczący aktualnej sytuacji agrotechnicznej www.sad24.com Wszystkie poniższe informacje zostały przygotowane na podstawie obserwacji laboratoryjnych oraz lustracji wybranych
Adres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: www.wup.pl/index.php?
1 z 6 2013-10-03 14:58 Adres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: www.wup.pl/index.php?id=221 Szczecin: Usługa zorganizowania szkolenia specjalistycznego
EMA potwierdza zalecenia mające na celu jak największe ograniczenie ryzyka wystąpienia zakażenia mózgu PML w trakcie stosowania leku Tysabri
25/04/2016 EMA/266665/2016 EMA potwierdza zalecenia mające na celu jak największe ograniczenie ryzyka wystąpienia zakażenia mózgu PML w trakcie stosowania leku Tysabri U pacjentów z grupy zwiększonego
Skuteczność i regeneracja 48h albo zwrot pieniędzy
REGULAMIN AKCJI PROMOCYJNEJ Skuteczność i regeneracja 48h albo zwrot pieniędzy 1. ORGANIZATOR, CZAS TRWANIA AKCJI PROMOCYJNEJ, PROGRAM AKCJI 1.1 Organizatorem akcji promocyjnej prowadzonej pod nazwą Skuteczność
REGULAMIN Konkursu ofert
REGULAMIN Konkursu ofert poprzedzającego zawarcie umowy o udzielenie świadczeń zdrowotnych w zakresie: badań laboratoryjnych ( antygenu HBs, test potwierdzenia antygenu HBs, przeciwciała anty Western Blot)
Seminarium 1: 08. 10. 2015
Seminarium 1: 08. 10. 2015 Białka organizmu ok. 15 000 g białka osocza ok. 600 g (4%) Codzienna degradacja ok. 25 g białek osocza w lizosomach, niezależnie od wieku cząsteczki, ale zależnie od poprawności
Prezentacja dotycząca sytuacji kobiet w regionie Kalabria (Włochy)
Prezentacja dotycząca sytuacji kobiet w regionie Kalabria (Włochy) Położone w głębi lądu obszary Kalabrii znacznie się wyludniają. Zjawisko to dotyczy całego regionu. Do lat 50. XX wieku przyrost naturalny
PROGRAMU PARTNERSKIEGO BERG SYSTEM
Regulamin PROGRAMU PARTNERSKIEGO BERG SYSTEM 1. Organizatorem Programu Partnerskiego BERG SYSTEM" jest KONEKT Sp. z o.o. z siedzibą w: 15-532 Białystok, ul. Wiewiórcza 111; NIP 966 210 20 23; REGON 363632084;
ZAPYTANIE OFERTOWE NR 1
dnia 16.03.2016 r. ZAPYTANIE OFERTOWE NR 1 W związku z realizacją w ramach Wielkopolskiego Regionalnego Programu Operacyjnego na lata 2014-2020 Tytuł projektu: Wzrost konkurencyjności przedsiębiorstwa
REGULAMIN KONKURSU..Pilanie dbaj¹ o zasady i zawsze segreguj¹ odpady"
REGULAMIN KONKURSU..Pilanie dbaj¹ o zasady i zawsze segreguj¹ odpady" 1 Postanowienia ogólne ORGANIZATORZY Organizatorem konkursu jest Miejski Zak³ad Oczyszczania Wysypisko z siedzib¹ w Pile, ul. Kusociñskiego
8 osób na 10 cierpi na choroby przyzębia!
8 osób na 10 cierpi na choroby przyzębia! Wiemy jak Państwu pomóc Jesteśmy po to, aby Państwu doradzić! Czym jest zapalenie przyzębia (periodontitis)? Przyzębie to zespół tkanek otaczających ząb i utrzymujących
USTAWA. z dnia 26 czerwca 1974 r. Kodeks pracy. 1) (tekst jednolity)
Dz.U.98.21.94 1998.09.01 zm. Dz.U.98.113.717 art. 5 1999.01.01 zm. Dz.U.98.106.668 art. 31 2000.01.01 zm. Dz.U.99.99.1152 art. 1 2000.04.06 zm. Dz.U.00.19.239 art. 2 2001.01.01 zm. Dz.U.00.43.489 art.
PRAWA ZACHOWANIA. Podstawowe terminy. Cia a tworz ce uk ad mechaniczny oddzia ywuj mi dzy sob i z cia ami nie nale cymi do uk adu za pomoc
PRAWA ZACHOWANIA Podstawowe terminy Cia a tworz ce uk ad mechaniczny oddzia ywuj mi dzy sob i z cia ami nie nale cymi do uk adu za pomoc a) si wewn trznych - si dzia aj cych na dane cia o ze strony innych
Zestawienie wartości dostępnej mocy przyłączeniowej źródeł w sieci RWE Stoen Operator o napięciu znamionowym powyżej 1 kv
Zestawienie wartości dostępnej mocy przyłączeniowej źródeł w sieci RWE Stoen Operator o napięciu znamionowym powyżej 1 kv stan na: lipiec 2016 r. RWE Stoen Operator Sp. z o.o. 28/06/2016 STRONA 1 Podstawa
Adres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: www.gddkia.gov.pl
1 z 6 2012-03-08 14:33 Adres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: www.gddkia.gov.pl Rzeszów: Wynajem i obsługa przenośnych toalet przy drogach
PROCEDURA REKRUTACJI DZIECI DO PRZEDSZKOLA NR 2 PROWADZONEGO PRZEZ URZĄD GMINY WE WŁOSZAKOWICACH NA ROK SZKOLNY 2014/2015
Załącznik do Zarządzenia Nr 1./2014 Dyrektora Przedszkola nr 2 z dnia 20.02. 2014r. PROCEDURA REKRUTACJI DZIECI DO PRZEDSZKOLA NR 2 PROWADZONEGO PRZEZ URZĄD GMINY WE WŁOSZAKOWICACH NA ROK SZKOLNY 2014/2015
Impulse-Line. Terapia polem magnetycznym
Impulse-Line Terapia polem magnetycznym 1. Wprowadzenie Szanowny kliencie, z urz dzeniem Impulse Line z pulsacyjnym polem magnetycznym nabyli cie nowoczesny, wydajny i jednocze nie łatwy w u yciu system.
Rola przeciwciał neutralizujących w terapiach SM (ciągle dyskutowana) Konrad Rejdak
Rola przeciwciał neutralizujących w terapiach SM (ciągle dyskutowana) Konrad Rejdak Katedra i Klinika Neurologii Uniwersytet Medyczny w Lublinie Immunogeniczność preparatów biologicznych Rossman, 2004
Terapeutyczne Programy Zdrowotne 2009 Leczenie stwardnienia rozsianego
Nazwa programu: LECZENIE STWARDNIENIA ROZSIANEGO ICD-10 G.35 - stwardnienie rozsiane Dziedzina medycyny: neurologia Załącznik nr 9 do Zarządzenia Nr 16/2009 Prezesa NFZ z dnia 10 marca 2009 roku I. Cel
Tkanka łączna. Komórki i bogata macierz. Funkcje spaja róŝne typy innych tkanek zapewnia podporę narządom ochrania wraŝliwe części organizmu
Komórki i bogata macierz Substancja międzykomórkowa przenosi siły mechaniczne Tkanka łączna Funkcje spaja róŝne typy innych tkanek zapewnia podporę narządom ochrania wraŝliwe części organizmu Tkanka łączna
PROGRAM STYPENDIALNY GMINY DOBRZYCA
Załącznik do Uchwały nr XLVI/328/2014 Rady Miejskiej Gminy Dobrzyca z dnia 30 czerwca 2014r. PROGRAM STYPENDIALNY GMINY DOBRZYCA 1 Cele i formy realizacji programu 1. Tworzy się Program Stypendialny Gminy
Gminny Program Profilaktyki i Rozwiązywania Problemów Alkoholowych i Przeciwdziałania Narkomanii na rok 2015 w Gminie Opinogóra Górna.
Gminny Program Profilaktyki i Rozwiązywania Problemów Alkoholowych i Przeciwdziałania Narkomanii na rok 2015 w Gminie Opinogóra Górna. Gminny Program profilaktyki i Rozwiązywania Problemów Alkoholowych
1. Od kiedy i gdzie należy złożyć wniosek?
1. Od kiedy i gdzie należy złożyć wniosek? Wniosek o ustalenie prawa do świadczenia wychowawczego będzie można składać w Miejskim Ośrodku Pomocy Społecznej w Puławach. Wnioski będą przyjmowane od dnia
Przetwornica napiêcia sta³ego DC2A (2A max)
9 Warszawa ul. Wolumen 6 m. tel. ()596 email: biuro@jsel.pl www.jselektronik.pl Przetwornica napiêcia sta³ego DA (A max) DA W AŒIWOŒI Napiêcie wejœciowe do V +IN V, V6, V, V, 5V, 6V, 7V5, 9V, V, V wejœcie
U M OWA DOTACJ I <nr umowy>
U M OWA DOTACJ I na dofinansowanie zadania pn.: zwanego dalej * zadaniem * zawarta w Olsztynie w dniu pomiędzy Wojewódzkim Funduszem Ochrony Środowiska i Gospodarki Wodnej
PROGRAM NR 2(4)/T/2014 WSPIERANIE AKTYWNOŚCI MIĘDZYNARODOWEJ
PROGRAM NR 2(4)/T/2014 WSPIERANIE AKTYWNOŚCI MIĘDZYNARODOWEJ IMiT 2014 1 1. CELE PROGRAMU Program ma na celu podnoszenie kwalifikacji zawodowych artystów tańca oraz doskonalenie kadry pedagogicznej i badawczo-naukowej
WZÓR SKARGI EUROPEJSKI TRYBUNAŁ PRAW CZŁOWIEKA. Rada Europy. Strasburg, Francja SKARGA. na podstawie Artykułu 34 Europejskiej Konwencji Praw Człowieka
WZÓR SKARGI EUROPEJSKI TRYBUNAŁ PRAW CZŁOWIEKA Rada Europy Strasburg, Francja SKARGA na podstawie Artykułu 34 Europejskiej Konwencji Praw Człowieka oraz Artykułu 45-47 Regulaminu Trybunału 1 Adres pocztowy
Uchwała Nr... Rady Miejskiej Będzina z dnia... 2016 roku
Uchwała Nr... Rady Miejskiej Będzina z dnia... 2016 roku w sprawie określenia trybu powoływania członków oraz organizacji i trybu działania Będzińskiej Rady Działalności Pożytku Publicznego. Na podstawie
Rudniki, dnia 10.02.2016 r. Zamawiający: PPHU Drewnostyl Zenon Błaszak Rudniki 5 64-330 Opalenica NIP 788-000-22-12 ZAPYTANIE OFERTOWE
Zamawiający: Rudniki, dnia 10.02.2016 r. PPHU Drewnostyl Zenon Błaszak Rudniki 5 64-330 Opalenica NIP 788-000-22-12 ZAPYTANIE OFERTOWE W związku z planowaną realizacją projektu pn. Rozwój działalności
Terapeutyczne Programy Zdrowotne 2008 Leczenie stwardnienia rozsianego
załącznik nr 16 do zarządzenia Nr 36/2008/DGL Prezesa NFZ z dnia 19 czerwca 2008 r. Nazwa programu: LECZENIE STWARDNIENIA ROZSIANEGO ICD-10 G.35 - stwardnienie rozsiane Dziedzina medycyny: neurologia I.
Procedura uzyskiwania awansu zawodowego na stopień nauczyciela mianowanego przez nauczycieli szkół i placówek
Data publikacji : 10.01.2011 Procedura uzyskiwania awansu zawodowego na stopień nauczyciela mianowanego przez nauczycieli szkół i placówek Procedura uzyskiwania awansu zawodowego na stopień nauczyciela
Regulamin. Rady Nadzorczej Spółdzielni Mieszkaniowej "Doły -Marysińska" w Łodzi
Regulamin Rady Nadzorczej Spółdzielni Mieszkaniowej "Doły -Marysińska" w Łodzi I. PODSTAWY I ZAKRES DZIAŁANIA 1 Rada Nadzorcza działa na podstawie: 1/ ustawy z dnia 16.09.1982r. Prawo spółdzielcze (tekst
wzór Załącznik nr 5 do SIWZ UMOWA Nr /
wzór Załącznik nr 5 do SIWZ UMOWA Nr / zawarta w dniu. w Szczecinie pomiędzy: Wojewodą Zachodniopomorskim z siedzibą w Szczecinie, Wały Chrobrego 4, zwanym dalej "Zamawiającym" a nr NIP..., nr KRS...,
Leczenie biologiczne w nieswoistych zapaleniach jelit - Dlaczego? Co? Kiedy? VI Małopolskie Dni Edukacji w Nieswoistych Zapaleniach Jelit
Leczenie biologiczne w nieswoistych zapaleniach jelit - Dlaczego? Co? Kiedy? VI Małopolskie Dni Edukacji w Nieswoistych Zapaleniach Jelit Co to są nieswoiste zapalenia jelit? Grupa chorób w których dochodzi
W LI RZECZPOSPOLITA POLSKA Warszawa, J 1j listopada 2014 roku Rzecznik Praw Dziecka Marek Michalak
zgodnie pozostawać placówka W LI RZECZPOSPOLITA POLSKA Warszawa, J 1j listopada 2014 roku Rzecznik Praw Dziecka Marek Michalak ZEW/500/33/20 14/JK Pani Joanna Kluzik-Rostkowska Minister Edukacji Narodowej
Adres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: www.rops-katowice.pl
1 z 5 2014-09-19 09:17 Adres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: www.rops-katowice.pl Katowice: ROPS.ZPP.3321.28.2014 - Wybór osób prowadzących
Co zrobić, jeśli uważasz, że decyzja w sprawie zasiłku mieszkaniowego lub zasiłku na podatek lokalny jest niewłaściwa
Polish Co zrobić, jeśli uważasz, że decyzja w sprawie zasiłku mieszkaniowego lub zasiłku na podatek lokalny jest niewłaściwa (What to do if you think the decision about your Housing Benefit or Council
Urząd Miasta Bielsko-Biała - um.bielsko.pl Wygenerowano: 2016-06-17/10:16:18
Europejski Dzień Prostaty obchodzony jest od 2006 roku z inicjatywy Europejskiego Towarzystwa Urologicznego. Jego celem jest zwiększenie społecznej świadomości na temat chorób gruczołu krokowego. Gruczoł
Leczenie przyczynowe stwardnienia rozsianego
Copyright 2005 Via Medica ISSN 1734 5251 Leczenie przyczynowe Krzysztof Selmaj Katedra i Klinika Neurologii Akademii Medycznej w Łodzi STRESZCZENIE W związku z domniemaną autoimmunologiczną patogenezą
INSTRUKCJA DLA INSPEKTORÓW DS. REJESTRACJI
Katowice, dnia 13 sierpnia 2008r. INSTRUKCJA DLA INSPEKTORÓW DS. REJESTRACJI Wskazane dokumenty w kaŝdym punkcie uwzględniają pełnomocnictwo udzielone przez upowaŝnione osoby. NaleŜy zaznaczyć, Ŝe będzie
Od redakcji. Symbolem oznaczono zadania wykraczające poza zakres materiału omówionego w podręczniku Fizyka z plusem cz. 2.
Od redakcji Niniejszy zbiór zadań powstał z myślą o tych wszystkich, dla których rozwiązanie zadania z fizyki nie polega wyłącznie na mechanicznym przekształceniu wzorów i podstawieniu do nich danych.
Stanowisko Rzecznika Finansowego i Prezesa Urzędu Ochrony Konkurencji i Konsumentów w sprawie interpretacji art. 49 ustawy o kredycie konsumenckim
Prezes Urzędu Ochrony Konkurencji i Konsumentów Warszawa, 16 maja 2016 r. Stanowisko Rzecznika Finansowego i Prezesa Urzędu Ochrony Konkurencji i Konsumentów w sprawie interpretacji art. 49 ustawy o kredycie
Ochrona pracujących kobiet
Ochrona pracujących kobiet Szczególna ochrona pracy kobiet wynika z ich właściwości psychofizycznych oraz konieczności ochrony ich funkcji prokreacyjnych i macierzyńskich. Ochrona ta przejawia się m.in.
Wyniki przeszczepiania komórek hematopoetycznych od dawcy niespokrewnionego
Wyniki przeszczepiania komórek hematopoetycznych od dawcy niespokrewnionego W ramach realizacji projektu badawczego w³asnego finansowanego przez Ministerstwo Nauki igrano Szkolnictwa Wy szego (grant nr
REGULAMIN KOMISJI ETYKI BANKOWEJ
REGULAMIN KOMISJI ETYKI BANKOWEJ Warszawa kwiecień 2013 Przyjęty na XXV Walnym Zgromadzeniu ZBP w dniu 18 kwietnia 2013 r. 1. Komisja Etyki Bankowej, zwana dalej Komisją, działa przy Związku Banków Polskich
ZMYWARKI FRANKE DO ZABUDOWY
100 ZMYWARKI FRANKE DO ZABUDOWY 60 CM FDW 612 HL 3A 104 FDW 614 DTS 3B A++ 104 40 CM FDW 410 DH 3A 105 ZMYWARKI DO ZABUDOWY 101 ZMYWARKI FRANKE TWÓJ WYBÓR NAJLEPSZE PARAMETRY KLASA EFEKTYWNOŚCI Zmywanie
3.2 Warunki meteorologiczne
Fundacja ARMAAG Raport 1999 3.2 Warunki meteorologiczne Pomiary podstawowych elementów meteorologicznych prowadzono we wszystkich stacjach lokalnych sieci ARMAAG, równolegle z pomiarami stê eñ substancji
Warunki Oferty PrOmOcyjnej usługi z ulgą
Warunki Oferty PrOmOcyjnej usługi z ulgą 1. 1. Opis Oferty 1.1. Oferta Usługi z ulgą (dalej Oferta ), dostępna będzie w okresie od 16.12.2015 r. do odwołania, jednak nie dłużej niż do dnia 31.03.2016 r.
Warszawa, dnia 1 października 2013 r. Poz. 783 UCHWAŁA ZARZĄDU NARODOWEGO BANKU POLSKIEGO. z dnia 24 września 2013 r.
MONITOR POLSKI DZIENNIK URZĘDOWY RZECZYPOSPOLITEJ POLSKIEJ Warszawa, dnia 1 października 2013 r. Poz. 783 UCHWAŁA ZARZĄDU NARODOWEGO BANKU POLSKIEGO z dnia 24 września 2013 r. w sprawie regulaminu Zarządu
Wykonanie podziału geodezyjnego działek na terenie powiatu gryfińskiego z podziałem na 2 zadania.
A / I N S T R U K C J A D L A W Y K O N A W C Ó W 1. Zamawiający Województwo Zachodniopomorskie - Zachodniopomorski Zarząd Dróg Wojewódzkich w Koszalinie, ul. Szczecińska 31, 75-122 Koszalin, tel. 94 342
Instrukcja sporządzania skonsolidowanego bilansu Miasta Konina
Załącznik Nr 1 Do zarządzenia Nr 92/2012 Prezydenta Miasta Konina z dnia 18.10.2012 r. Instrukcja sporządzania skonsolidowanego bilansu Miasta Konina Jednostką dominującą jest Miasto Konin (Gmina Miejska
GŁÓWNY URZĄD STATYSTYCZNY
GŁÓWNY URZĄD STATYSTYCZNY Departament Studiów Makroekonomicznych i Finansów Warszawa, 19 września 2014 r. Informacja sygnalna Wyniki finansowe banków w I półroczu 2014 r. 1 W końcu czerwca 2014 r. działalność
KG 271/ZO/P1/9/2014 ZAPYTANIE O OFERTĘ Zamawiający Zespół Szkół z Oddziałami Integracyjnymi w Łomnicy ul.
KG 271/ZO/P1/9/2014 ZAPYTANIE O OFERTĘ Zamawiający Zespół Szkół z Oddziałami Integracyjnymi w Łomnicy ul. Świerczewskiego 160 Łomnica 58-508 Jelenia Góra 14 Przedmiot Usługi transportu osobowego krajowego
Regulamin reklamy produktów leczniczych na terenie Samodzielnego Publicznego Zakładu Opieki Zdrowotnej Ministerstwa Spraw Wewnętrznych w Białymstoku
Regulamin reklamy produktów leczniczych na terenie Samodzielnego Publicznego Zakładu Opieki Zdrowotnej Ministerstwa Spraw Wewnętrznych w Białymstoku 1 1. Niniejszy Regulamin określa zasady prowadzenia
Zagro enia fizyczne. Zagro enia termiczne. wysoka temperatura ogieñ zimno
Zagro enia, przy których jest wymagane stosowanie œrodków ochrony indywidualnej (1) Zagro enia fizyczne Zagro enia fizyczne Zał. Nr 2 do rozporządzenia MPiPS z dnia 26 września 1997 r. w sprawie ogólnych
Polska-Warszawa: Usługi w zakresie napraw i konserwacji taboru kolejowego 2015/S 061-107085
1/6 Niniejsze ogłoszenie w witrynie TED: http://ted.europa.eu/udl?uri=ted:notice:107085-2015:text:pl:html Polska-Warszawa: Usługi w zakresie napraw i konserwacji taboru kolejowego 2015/S 061-107085 Przewozy
Koszty obciążenia społeczeństwa. Ewa Oćwieja Marta Ryczko Koło Naukowe Ekonomiki Zdrowia IZP UJ CM 2012
Koszty obciążenia społeczeństwa chorobami układu krążenia. Ewa Oćwieja Marta Ryczko Koło Naukowe Ekonomiki Zdrowia IZP UJ CM 2012 Badania kosztów chorób (COI Costof illnessstudies) Ekonomiczny ciężar choroby;
Zebranie Mieszkańców Budynków, zwane dalej Zebraniem, działa na podstawie: a / statutu Spółdzielni Mieszkaniowej WROCŁAWSKI DOM we Wrocławiu,
R E G U L A M I N Zebrania Mieszkańców oraz kompetencji i uprawnień Samorządu Mieszkańców Budynków Spółdzielni Mieszkaniowej WROCŁAWSKI DOM we Wrocławiu. ROZDZIAŁ I. Postanowienia ogólne. Zebranie Mieszkańców
ZAPYTANIE OFERTOWE nr 4/KadryWM13
Białystok, dn. 16.01.2014r. ZAPYTANIE OFERTOWE nr 4/KadryWM13 DOTYCZY: postępowania opartego na zasadzie konkurencyjności mającego na celu wyłonienie najkorzystniejszej oferty dotyczącej realizacji szkoleń
W N I O S E K. w miejscu zamieszkania osoby niepełnosprawnej. Proszę o dofinansowanie (nazwa urządzenia)... Kwota wnioskowana dofinansowania...
.../.../... numer kolejny wniosku powiat rok złożenia wniosku... data wpływu kompletnego wniosku (dzień, miesiąc, rok) W N I O S E K o p r z y z n a n i e d o f i n a n s o w a n i a z e ś r o d k ó w
ZASADY WYPEŁNIANIA ANKIETY 2. ZATRUDNIENIE NA CZĘŚĆ ETATU LUB PRZEZ CZĘŚĆ OKRESU OCENY
ZASADY WYPEŁNIANIA ANKIETY 1. ZMIANA GRUPY PRACOWNIKÓW LUB AWANS W przypadku zatrudnienia w danej grupie pracowników (naukowo-dydaktyczni, dydaktyczni, naukowi) przez okres poniżej 1 roku nie dokonuje
Zmiany przepisów ustawy -Karta Nauczyciela. Warszawa, kwiecień 2013
Zmiany przepisów ustawy -Karta Nauczyciela Warszawa, kwiecień 2013 1 Harmonogram odbytych spotkań 1. Spotkanie inauguracyjne 17 lipca 2012 r. 2. Urlop dla poratowania zdrowia 7 sierpnia 2012 r. 3. Wynagrodzenia
JEŚLI OTRZYMUJESZ LEK TYSABRI (NATALIZUMAB) TYSABRI W LECZENIU NAWRACAJĄCO-ZWALNIAJĄCEJ POSTACI SM
JEŚLI OTRZYMUJESZ LEK TYSABRI (NATALIZUMAB) TYSABRI W LECZENIU NAWRACAJĄCO-ZWALNIAJĄCEJ POSTACI SM 2 Niniejsza broszura stanowi uzupełnienie informacji na temat leku TYSABRI przekazanych pacjentowi przez
PREFABRYKOWANE STUDNIE OPUSZCZANE Z ŻELBETU ŚREDNICACH NOMINALNYCH DN1500, DN2000, DN2500, DN3200 wg EN 1917 i DIN V 4034-1
PREFABRYKOWANE STUDNIE OPUSZCZANE Z ŻELBETU ŚREDNICACH NOMINALNYCH DN1500, DN2000, DN2500, DN3200 wg EN 1917 i DIN V 4034-1 DO UKŁADANIA RUROCIĄGÓW TECHNIKAMI BEZWYKOPOWYMI 1. Rodzaje konstrukcji 1.1.
RZECZPOSPOLITA POLSKA MINISTER CYFRYZACJI
Warszawa, dnia 22 grudnia 2015 r. RZECZPOSPOLITA POLSKA MINISTER CYFRYZACJI Anna Streżyńska DI-WRP.0210.14.2015 Pani Justyna Duszyńska Sekretarz Komitetu Rady Ministrów ds. Cyfryzacji Szanowna Pani Sekretarz,
SEKCJA I: ZAMAWIAJĄCY SEKCJA II: PRZEDMIOT ZAMÓWIENIA. Zamieszczanie ogłoszenia: obowiązkowe. Ogłoszenie dotyczy: zamówienia publicznego.
Adres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: www.infish.com.pl/przetargi Olsztyn-Kortowo: Dostawa i montaż pompy ciepła wraz z wyposażeniem i
PROCEDURA AWANSU ZAWODOWEGO NA STOPIEŃ NAUCZYCIELA MIANOWANEGO W ZESPOLE SZKÓŁ INTEGRACYJNYCH NR 1 W KATOWICACH
PROCEDURA AWANSU ZAWODOWEGO NA STOPIEŃ NAUCZYCIELA MIANOWANEGO W ZESPOLE SZKÓŁ INTEGRACYJNYCH NR 1 W KATOWICACH Opracowano na podstawie następujących aktów prawnych: - rozdział 3a Karty Nauczyciela, ustawa
Ogłoszenie o zwołaniu Nadzwyczajnego Walnego Zgromadzenia Spółki ELKOP S.A.
Ogłoszenie o zwołaniu Nadzwyczajnego Walnego Zgromadzenia Spółki ELKOP S.A. Zarząd ELKOP S.A. z siedzibą w Chorzowie (41-506) przy ul. Józefa Maronia 44, spółki wpisanej do Rejestru Przedsiębiorców Krajowego
- Miejscowość Kod pocztowy Nr posesji Ulica Gmina
Pieczątka Wnioskodawcy Nr sprawy: ROPS.II. (pieczątka Wnioskodawcy) (pieczątka instytucji przyjmującej wniosek) W N I O S E K o dofinansowanie robót budowlanych dotyczących ze środków Państwowego Funduszu
1.3 Budowa. Najwa niejsze cz ci sk adowe elektrozaworu to:
.3 Budowa Elektrozawory to elementy kontroluj ce medium pod ci nieniem. Ich zadanie polega na otwieraniu lub zamykaniu urz dzenia odcinaj cego, bezpo rednio lub po rednio, w stanie wzbudzonym cewki. Najwa
TABELA ZGODNOŚCI. W aktualnym stanie prawnym pracodawca, który przez okres 36 miesięcy zatrudni osoby. l. Pornoc na rekompensatę dodatkowych
-...~.. TABELA ZGODNOŚCI Rozporządzenie Komisji (UE) nr 651/2014 z dnia 17 czerwca 2014 r. uznające niektóre rodzaje pomocy za zgodne z rynkiem wewnętrznym w zastosowaniu art. 107 i 108 Traktatu (Dz. Urz.
POWIATOWY URZĄD PRACY
POWIATOWY URZĄD PRACY ul. Piłsudskiego 33, 33-200 Dąbrowa Tarnowska tel. (0-14 ) 642-31-78 Fax. (0-14) 642-24-78, e-mail: krda@praca.gov.pl Załącznik Nr 3 do Uchwały Nr 5/2015 Powiatowej Rady Rynku Pracy
Nowy program terapeutyczny w RZS i MIZS na czym polega zmiana.
Nowy program terapeutyczny w RZS i MIZS na czym polega zmiana. Brygida Kwiatkowska Narodowy Instytut Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji im. prof. dr hab. med. Eleonory Reicher Programy lekowe dla
INSTRUKCJA BHP PRZY RECZNYCH PRACACH TRANSPORTOWYCH DLA PRACOWNIKÓW KUCHENKI ODDZIAŁOWEJ.
INSTRUKCJA BHP PRZY RECZNYCH PRACACH TRANSPORTOWYCH DLA PRACOWNIKÓW KUCHENKI ODDZIAŁOWEJ. I. UWAGI OGÓLNE. 1. Dostarczanie posiłków, ich przechowywanie i dystrybucja musza odbywać się w warunkach zapewniających
Część VI: Podsumowanie planu zarządzania ryzykiem dotyczącego produktu leczniczego
Część VI: Podsumowanie planu zarządzania ryzykiem dotyczącego produktu leczniczego VI.1 Elementy dla tabel podsumowujących w Europejskim Publicznym Sprawozdaniu Oceniającym VI.1.1 Tabela podsumowująca