CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNEJ

Transkrypt

1 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA WŁASNA PRODUKTU LECZNICZEGO Velafax, tabletki, 37,5 mg, Velafax, tabletki, 75 mg, 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNEJ Jedna tabletka Velafax 37,5 mg zawiera 37,5 mg wenlafaksyny (Venlafaxinum) w postaci chlorowodorku. Jedna tabletka Velafax 75 mg zawiera 75 mg wenlafaksyny (Venlafaxinum) w postaci chlorowodorku. Substancje pomocnicze: pkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki Velafax 37,5 mg - tabletki w kolorze żółtym do jasnożółtego, podłużne, z rowkiem dzielącym po obu stronach. Velafax 75 mg - tabletki w kolorze żółtym do jasnożółtego, okrągłe, z wyciśniętą nazwą PLIVA po jednej stronie i rowkiem dzielącym po stronie drugiej. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1. Wskazania do stosowania Velafax w postaci tabletek wskazany jest w leczeniu zaburzeń depresyjnych, w tym zaburzeń depresyjnych z lękiem, zarówno u pacjentów hospitalizowanych, jak i leczonych ambulatoryjnie. Velafax jest wskazany w zapobieganiu nawrotom depresji i występowaniu nowych stanów depresyjnych Dawkowanie i sposób podawania Zwykle zalecana dawka wenlafaksyny wynosi 75 mg na dobę i podawana jest w dwóch dawkach podzielonych (37,5 mg dwa razy na dobę). Jeżeli wymaga tego stan kliniczny pacjenta, po kilku tygodniach leczenia dawkę dobową można zwiększyć do 150 mg i podawać w dwóch dawkach podzielonych (75 mg dwa razy na dobę).

2 Jeżeli wymagane jest zastosowanie większej dawki leku np. u pacjentów z ciężką depresją lub hospitalizowanych, dawka początkowa 150 mg na dobę może być podawana w dwóch dawkach podzielonych (75 mg 2 razy na dobę). Dawka dobowa może być następnie zwiększana o 75 mg, co dwa lub trzy dni, aż do uzyskania pożądanego efektu klinicznego. Maksymalna dawka dobowa wynosi 375 mg. Dawkę należy następnie stopniowo zmniejszać do dawki zwykle zalecanej, biorąc pod uwagę stan kliniczny i tolerancję leku przez pacjenta. Należy regularnie kontrolować stan pacjentów (co 3 miesiące), aby ocenić korzyści wynikające z długotrwałej terapii. Tabletki Velafax należy przyjmować podczas posiłku. Nie należy ich żuć, ani przegryzać. U pacjentów z depresją, leczonych tabletkami Velafax (postać farmaceutyczna o natychmiastowym uwalnianiu) można zmienić ten lek na preparat o przedłużonym uwalnianiu. I tak np. pacjent otrzymujący tabletki wenlafaksyny w dawce 37,5 mg, dwa razy na dobę, może przyjmować tabletki o przedłużonym uwalnianiu 75 mg jeden raz na dobę. W przypadku zmiany postaci leku może być konieczne indywidualne dostosowanie dawkowania dla pacjenta. Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (GFR > 30 ml/min) lub łagodną niewydolnością wątroby nie jest konieczna zmiana dawki. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (GFR ml/min) lub umiarkowaną niewydolnością wątroby, dawkę należy zmniejszyć o 50%. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania preparatu Velafax u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (GFR < 10 ml/min) lub ciężką niewydolnością wątroby. Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku nie zaleca się zmiany zwykle stosowanego dawkowania. Jednakże, jak w przypadku każdej terapii, należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku (np. z powodu możliwości wystąpienia niewydolności nerek). Patrz także zalecenia dotyczące dawkowania w niewydolności nerek. Zawsze należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę, a w przypadku konieczności zwiększenia dawki, pacjentów należy starannie kontrolować. Stosowanie u dzieci i młodzieży 2

3 Nie zaleca się stosowania leku u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat, gdyż skuteczność i bezpieczeństwo stosowania preparatu Velafax w tej grupie nie zostało potwierdzone (patrz pkt 4.3 Przeciwwskazania oraz 4.8 Działania niepożądane). Leczenie podtrzymujące/przedłużone/kontynuacja leczenia Lekarz powinien okresowo oceniać skuteczność długotrwałej terapii preparatem Velafax u poszczególnych pacjentów. Uważa się, że głęboką depresję należy leczyć przez kilka miesięcy lub dłużej. Wykazano skuteczność wenlafaksyny w leczeniu długotrwałym (w zaburzeniach depresyjnych do 12 miesięcy). Odstawianie preparatu Velafax Znane są objawy odstawienne innych leków przeciwdepresyjnych po nagłym przerwaniu ich stosowania (patrz pkt 4.8 Działania niepożądane). Gdy leczenie wenlafaksyną w dawce większej niż 75 mg trwa dłużej niż tydzień, podczas odstawiania leku zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki przez co najmniej następny tydzień. Jeśli duże dawki stosowano dłużej niż 6 tygodni, zaleca się zmniejszanie dawki w ciągu co najmniej 2 tygodni. Jeśli w czasie zmniejszania dawki lub podczas odstawienia preparatu pojawią się objawy nietolerancji, należy wznowić przyjmowanie uprzednio ustalonej dawki. Później lekarz może stopniowo kontynuować zmniejszanie dawki. 4.3 Przeciwwskazania nadwrażliwość na wenlafaksynę lub którykolwiek składnik preparatu; jednoczesne stosowanie inhibitorów monoaminooksydazy (MAOI) (patrz pkt: Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji); ciąża i okres karmienia piersią; u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat (patrz pkt 4.8); u pacjentów z bardzo dużym ryzykiem wystąpienia ciężkich arytmii komorowych (np. u pacjentów ze znacznymi zaburzeniami czynności lewej komory, stopnia III-IV wg NYHA) lub z niekontrolowanym nadciśnieniem (patrz punkt 4.4). 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania 3

4 Samobójstwo, myśli samobójcze lub kliniczne nasilenie choroby Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samookaleczenia oraz samobójstwa. Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania pełnej remisji. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia lub dłużej, pacjentów należy poddać ścisłej obserwacji do czasu wystąpienia poprawy. Z. doświadczeń klinicznych wynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnym etapie powrotu do zdrowia. Inne zaburzenia psychiczne, w których przepisywany jest Velafax, mogą być również związane ze zwiększonym ryzykiem zachowań samobójczych. Ponadto zaburzenia te mogą współistnieć z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi. W związku z tym u pacjentów leczonych z powodu innych zaburzeń psychicznych należy podjąc takie same środki ostrożności jak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi. Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać ścisłej obserwacji w trakcie leczenia. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych nad lekami przeciwdepresyjnymi, stosowanymi u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, wykazała zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat, stosujących leki przeciwdepresyjne. W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i w przypadku zmiany dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, wystąpienie zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a w razie gdy się pojawią, o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza. Objawy odstawienne podczas odstawiania wenlafaksyny są częste, szczególnie w przypadku nagłego przerywania leczenia (patrz punkt 4.8. Działania niepożądane). Badania kliniczne wykazały występowanie objawów niepożądanych podczas przerywania leczenia u 31% pacjentów leczonych wenlafaksyną w porównaniu do 17% pacjentów przyjmujących placebo. Ryzyko występowania objawów odstawiennych może zależeć od wielu czynników, m.in. czasu trwania terapii, wielkości stosowanej dawki leku i szybkości zmniejszania dawek. Najczęściej zgłaszano zawroty głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje i wrażenie porażenia prądem), zaburzenia snu (w tym bezsenność, intensywne marzenia senne), pobudzenie lub lęk, nudności i (lub) wymioty, drżenie, pocenie się, ból głowy, biegunka, kołatanie serca, chwiejność emocjonalną. Na ogół objawy te są łagodne do umiarkowanych, jednak u części pacjentów mogą być znacznie nasilone. Zazwyczaj występują w ciągu kilku pierwszych dni odstawiania leku, ale istnieją bardzo rzadkie doniesienia o wystąpieniu takich objawów u pacjentów, którzy przez nieuwagę opuścili dawkę leku. Objawy te ustępują samoistnie, zazwyczaj w ciągu 2 tygodni, 4

5 chociaż u części osób występowanie ich może się przedłużać (2-3 miesiące) lub dłużej. Dlatego podczas odstawiania wenlafaksyny zaleca się stopniowe zmniejszenie dawki przez okres kilku tygodni lub miesięcy, w zależności od potrzeb pacjenta (patrz Odstawianie preparatu Velafax, punkt 4.2.) U pacjentów leczonych lekami przeciwdepresyjnymi, w tym wenlafaksyną, w rzadkich przypadkach donoszono o występowaniu manii lub hipomanii. Jak w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych, wenlafaksynę należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów z manią w wywiadzie. Leczenie wenlafaksyną (szczególnie rozpoczęcie lub przerwanie terapii) może być związane z występowaniem agresji. Zastosowanie wenlafaksyny związane jest z występowaniem pobudzenia psychomotorycznego, które klinicznie jest bardzo podobne do akatyzji, charakteryzującej się poczuciem wewnętrznego niepokoju i pobudzeniem psychomotorycznym z niemożliwością spokojnego stania lub siedzenia, zazwyczaj w powiązaniu z subiektywnie odczuwanym wyczerpaniem. Objawy te najczęściej występują w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia. Zwiększanie dawki preparatu u pacjentów z objawami akatyzji może być szkodliwe. Wenlafaksynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobą serca (np. z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego), gdyż może zwiększać ryzyko występowania arytmii komorowych (patrz również punkt 4.3 i 4.8). Pacjenci z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego lub niestabilną chorobą serca byli wyłączeni z badań klinicznych. Pacjenci z istniejącymi uprzednio chorobami serca nie byli wyłączeni z badań, nie podlegali również odrębnym badaniom. Obserwowano zmiany w elektrokardiogramie u 0,8% pacjentów leczonych wenlafaksyną w porównaniu do 0,7% pacjentów przyjmujących placebo. Podczas badań klinicznych rzadko obserwowano istotne klinicznie zmiany odstępów PR, QRS lub QTc u pacjentów leczonych wenlafaksyną. 5

6 W badaniach klinicznych często u pacjentów leczonych wenlafaksyną występowało zależne od dawki zwiększenie ciśnienia tętniczego, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących dawki większe niż 200 mg (patrz punkt 4.8.). Utrzymujące się przez dłuższy okres podwyższone ciśnienie tętnicze może powodować niepożądane działania. Z tego względu zaleca się pomiar ciśnienia tętniczego u pacjentów stosujących wenlafaksynę. U pacjentów, u których występuje utrzymujące się podwyższone ciśnienie tętnicze podczas stosowania wenlafaksyny, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub zaprzestanie stosowania leku. Występujące uprzednio podwyższone ciśnienie tętnicze powinno być kontrolowane przed rozpoczęciem leczenia wenlafaksyną (patrz punkt 4.3.). Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki występowania podwyższonego ciśnienia krwi wymagającego natychmiastowego leczenia. Stosowanie leków przeciwdepresyjnych jest związane z potencjalnym ryzykiem występowania napadów padaczkowych, szczególnie w przypadku przedawkowania preparatu. Leczenie wenlafaksyną należy rozpoczynać z ostrożnością u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie. W każdym przypadku wystąpienia drgawek lub zwiększenia częstości występowania drgawek, należy przerwać podawanie leku. Należy unikać stosowania wenlafaksyny u pacjentów z niestabilną padaczką, natomiast pacjenci z kontrolowaną padaczką powinni pozostawać pod stałą kontrolą (patrz punkt 4.8). Ponieważ istnieje możliwość rozwoju uzależnienia od leków działających na ośrodkowy układ nerwowy, w czasie badania podmiotowego lekarz powinien zwrócić uwagę na przypadki uzależnienia od leków, a pacjentów z takim wywiadem szczególnie dokładnie obserwować. Badania kliniczne nie wykazały występowania uzależnienia od leku, rozwoju tolerancji lub konieczności zwiększania dawki w miarę trwania leczenia. Może dochodzić do przyspieszenia rytmu serca, szczególnie podczas stosowania dużych dawek wenlafaksyny. W czasie badań klinicznych u pacjentów zażywających wenlafaksynę obserwowano przyspieszenie rytmu serca średnio o około 4 uderzenia na minutę. Szczególną ostrożność należy zachować podczas leczenia wenlafaksyną pacjentów, u których może wystąpić tachykardia w przebiegu istniejących schorzeń. Należy zachować ostrożność u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek i (lub) ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2). 6

7 Podczas leczenia wenlafaksyną rzadko obserwowano hipotonię ortostatyczną. Pacjentów, szczególnie w podeszłym wieku, należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy i zaburzeń równowagi. Hiponatremia (zwykle występuje u osób w podeszłym wieku najprawdopodobniej z powodu nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego) jest związana z przyjmowaniem leków przeciwdepresyjnych. Hiponatremia może występować u osób, u których podczas stosowania leków przeciwdepresyjnych obserwuje się senność, splątanie lub drgawki. Donoszono o przypadkach rozszerzenia źrenic u pacjentów leczonych wenlafaksyną. Pacjentów z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym oraz tych z ryzykiem wystąpienia jaskry z wąskim kątem przesączania należy dokładnie obserwować. Podczas stosowania selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI - Selective Serotonine Reuptake Inhibitors) donoszono o przypadkach krwawień w obrębie skóry, takich jak wybroczyny lub plamica oraz krwawieniach z błon śluzowych i z przewodu pokarmowego. Zaleca się ostrożność u pacjentów ze skłonnością do krwawień ( z takimi czynnikami ryzyka jak: podeszły wiek, współistnienie chorób lub jednoczesne przyjmowanie leków). Podczas kontrolowanych badań klinicznych z zastosowaniem placebo, trwających co najmniej 3 miesiące obserwowano klinicznie znaczące zwiększenie stężenia cholesterolu w surowicy u 5,3% pacjentów leczonych wenlafaksyną oraz u 0,0% pacjentów otrzymujących placebo. W czasie długotrwałego leczenia należy rozważyć konieczność oznaczania stężenia cholesterolu w surowicy krwi. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności terapii wenlafaksyną w skojarzeniu z lekami zmniejszającymi masę ciała, w tym z fenterminą. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wenlafaksyny i leków zmniejszających masę ciała. Wenlafaksyna nie jest wskazana do stosowania w celu zmniejszania masy ciała ani w monoterapii, ani w skojarzeniu z innymi lekami. Podobnie, jak w przypadku innych leków z grupy SSRI, wenlafaksynę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących już leki neuroleptyczne, gdyż podczas terapii zgłaszano objawy 7

8 wskazujące na tzw. złośliwy zespół neuroleptyczny. Rzadko donoszono o zespole serotoninowym w związku z jednoczesnym stosowaniem z lekami z grupy SSRI. Z tego powodu wenlafaksyny nie należy stosować w skojarzeniu z lekami z grupy SSRI, chyba że jest to klinicznie wskazane i zalecane przez specjalistę. Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat Preparat Velafax nie powinien być stosowany w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. W toku prób klinicznych zachowania samobójcze (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość (szczególnie agresję, zachowania buntownicze i przejawy gniewu) obserwowano częściej u dzieci i młodzieży leczonych lekami przeciwdepresyjnymi niż u grupy, której podawano placebo. Jeśli, w oparciu o istniejącą potrzebę kliniczną, podjęta jednak zostanie decyzja o leczeniu, pacjent powinien być uważnie obserwowany, czy nie występują u niego objawy samobójcze. Ponadto brak długoterminowych danych o bezpieczeństwie stosowania u dzieci i młodzieży, dotyczących wzrostu, dojrzewania oraz rozwoju poznawczego i rozwoju zachowania Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Inhibitory MAO: Zgłaszano działania niepożądane, w tym ciężkie, gdy leczenie wenlafaksyną rozpoczynano w krótkim czasie po zakończeniu terapii inhibitorami MAO oraz, gdy podawanie inhibitorów MAO rozpoczynano bezpośrednio po odstawieniu wenlafaksyny. Działania niepożądane obejmowały: drżenia mięśni, skurcze miokloniczne, obfite pocenie się, nudności, wymioty, nagłe zaczerwienienie skóry, zawroty głowy oraz hipertermię z objawami przypominającymi złośliwy zespół neuroleptyczny, drgawki, zgon. Nie należy stosować preparatu Velafax w skojarzeniu z inhibitorami MAO oraz w ciągu 14 dni od zakończenia leczenia inhibitorami MAO. Należy zachować co najmniej 7 dni przerwy po zakończeniu leczenia preparatem Velafax, a przed rozpoczęciem podawania inhibitora MAO (patrz także punkt 4.3). Leki serotoninergiczne: Ze względu na znany mechanizm działania wenlafaksyny i możliwość wywołania zespołu serotoninowego, zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania wenlafaksyny z lekami, które mogą wpływać na układy neuroprzekaźnictwa serotoninergicznego (takich jak tryptany, SSRI lub lit). 8

9 Sole litu: Badania dotyczące interakcji pomiędzy solami litu a wenlafaksyną wykazały, że wenlafaksyna może powodować zwiększenie stężenia litu. Imipramina/dezypramina: Wenlafaksyna nie wpływa na metabolizm imipraminy i jej metabolitu 2-hydroksyimipraminy, chociaż całkowity klirens nerkowy 2-hydroksydezypraminy ulegał zmniejszeniu, a wartości AUC i C max dezypraminy były zwiększone o około 35%. Haloperydol: W badaniu farmakokinetycznym, w którym podawano wenlafaksynę w skojarzeniu z pojedynczą, doustną dawką 2 mg haloperydolu stwierdzono zmniejszenie klirensu nerkowego haloperydolu o 42% i zwiększenie wartości AUC o 70% oraz C max o 88%. Okres półtrwania w fazie eliminacji pozostał niezmieniony. Diazepam: Właściwości farmakokinetyczne wenlafaksyny i O-demetylowenlafaksyny (ODV) nie ulegały istotnym zmianom pod wpływem podania diazepamu. Również wenlafaksyna nie wywierała wpływu na właściwości farmakokinetyczne diazepamu, ani nie zmieniała jego oddziaływania na czynności psychomotoryczne. Klozapina: Obserwowano zwiększenie stężenia klozapiny we krwi, co wiązało się ze zwiększoną przejściowo liczbą działań niepożądanych, w tym drgawek, po jednoczesnym podawaniu z wenlafaksyną. Alkohol: Wykazano, że wenlafaksyna nie zwiększa stopnia nasilenia zaburzeń czynności umysłowych i ruchowych powodowanych przez alkohol etylowy. Jednakże, podobnie jak w przypadku innych leków działających na OUN, należy zalecić pacjentom unikanie spożywania alkoholu podczas leczenia preparatem Velafax. Leczenie elektrowstrząsami: Doświadczenia związane z jednoczesnym stosowaniem wenlafaksyny i elektrowstrząsów są nieliczne. Ponieważ jednak istnieją doniesienia o zwiększonym zagrożeniu występowania przewlekłych napadów drgawkowych u pacjentów leczonych selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny, zaleca się w takich przypadkach zachowanie szczególnej ostrożności. 9

10 Leki metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450: Wenlafaksyna jest metabolizowana głównie do aktywnego metabolitu O-demetylowenlafaksyny przez izoenzym CYP2D6 cytochromu P450. Jednak, inaczej niż w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych, nie ma konieczności zmiany dawkowania wenlafaksyny w czasie jej jednoczesnego podawania z lekami hamującymi aktywność enzymu CYP2D6, ani u pacjentów z niedoborem aktywności tego enzymu, ponieważ całkowita aktywność leku (na którą składa się aktywność nie zmetabolizowanej wenlafaksyny i ODV) nie ulega zmianie. Eliminacja wenlafaksyny następuje głównie w wyniku działania enzymów CYP2D6 i CYP3A4. Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, erytromycyna) lub połączenia leków hamujące zarówno CYP3A4, jak i CYP2D6, należy podawać z wenlafaksyną tylko w razie bezwzględnej konieczności. Wenlafaksyna stosunkowo słabo hamuje aktywność enzymu CYP2D6, natomiast nie hamuje aktywności enzymów CYP1A2, CYP2C9 ani CYP3A4. Potwierdzono to w badaniach in vivo z zastosowaniem następujących leków: alprazolam (CYP3A4), kofeina (CYP1A2), karbamazepina (CYP3A4), diazepam (CYP3A4 i CYP2C19). Cymetydyna: Cymetydyna zmniejsza efekt pierwszego przejścia wenlafaksyny, nie wpływa jednak w sposób istotny na proces tworzenia i eliminacji O-demetylowenlafaksyny, która znajduje się w znacznych ilościach w krążeniu układowym. Nie wydaje się więc konieczna zmiana dawkowania wenlafaksyny w przypadku jednoczesnego jej stosowania z cymetydyną. U pacjentów w podeszłym wieku lub pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby interakcja taka może być bardziej nasilona i pacjentów takich należy dokładnie obserwować w przypadku jednoczesnego stosowania wenlafaksyny i cymetydyny. Warfaryna: Donoszono o nasileniu działania przeciwzakrzepowego warfaryny, przejawiającego się wydłużeniem czasu protrombinowego i zwiększeniem wartości INR podczas jednoczesnego leczenia wenlafaksyną. Indynawir: Badania farmakokinetyczne indynawiru wykazały zmniejszenie pola pod krzywą zależności stężenia indynawiru od czasu (AUC) o 28 % oraz zmniejszenie jego stężenia maksymalnego we krwi (C max ) o 36 % pod wpływem wenlafaksyny. Indynawir nie zmieniał właściwości farmakokinetycznych wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu 10

11 O-demetylowenlafaksyny. Znaczenie kliniczne tych interakcji nie jest znane Ciąża i laktacja Brak wystarczających danych dotyczących stosowania wenlafaksyny u kobiet w okresie ciąży. Wyniki badań na zwierzętach nie wystarczają do określenia wpływu na ciążę u ludzi. Wenlafaksyna jest przeciwwskazana u kobiet w ciąży i u kobiet, u których podejrzewa się ciążę. Podczas leczenia preparatem Velafax kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych. Istnieją dane sugerujące, że wenlafaksyna i jej metabolit ODV przenikają do mleka matki. Dlatego w okresie laktacji należy zadecydować o przerwaniu karmienia piersią albo zaniechać stosowania wenlafaksyny Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych Pomimo że w badaniach u zdrowych ochotników nie stwierdzono wpływu wenlafaksyny na czynności psychomotoryczne, poznawcze czy też zdolność do zachowań złożonych, to jednak każdy lek wpływający na psychikę może zmieniać zdolność prawidłowej oceny sytuacji, sposób myślenia i czynności ruchowe. Dlatego należy ostrzec pacjentów o możliwości wpływu leku na ich zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Działania niepożądane Patrz także: punkt 4.4 Najczęściej obserwowane w trakcie badań klinicznych działania niepożądane, związane ze stosowaniem wenlafaksyny, które występowały z częstością większą niż w grupie z placebo, to: nudności, bezsenność, suchość błony śluzowej jamy ustnej, senność, zawroty głowy, zaparcia, obfite pocenie się, nerwowość, astenia oraz zaburzenia ejakulacji lub orgazmu. Występowanie większości z tych działań niepożądanych było zależne od dawki, a nasilenie i częstotliwość większości z nich zmniejszała się w miarę upływu czasu. Ogólnie nie wymagały one przerwania leczenia. Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania wenlafaksyny, pochodzące zarówno ze zgłoszeń spontanicznych, jak i z badań klinicznych zostały sklasyfikowane w zależności od narządu lub układu, którego dotyczą i wymienione poniżej z następującą częstością występowania: bardzo częste (>1/10); częste (<1/10 i >1/100); niezbyt częste (<1/100 i >1/1000); rzadkie (<1/1000); bardzo rzadkie (>1/10 000): 11

12 Zaburzenia krwi i układu chłonnego: niezbyt częste: wybroczyny, krwawienia z błon śluzowych; rzadkie: wydłużenie czasu krwawienia, krwotoki, trombocytopenia; bardzo rzadkie: dyskrazja (nieprawidłowy skład krwi, w tym agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, neutropenia i pancytopenia). Zaburzenia układu krążenia oraz naczyniowe (patrz: punkt 4.4.): częste: nadciśnienie, kołatanie serca, rozszerzenie naczyń; niezbyt częste: niedociśnienie, hipotonia ortostatyczna, omdlenia, zaburzenia rytmu serca (w tym tachykardia); bardzo rzadkie: torsade de pointes, wydłużenie odstępu QT, tachykardia komorowa, migotanie przedsionków. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo częste: zaparcia, nudności; częste: anoreksja, biegunka, niestrawność, wymioty; niezbyt częste: bruksizm (zgrzytanie zębami); rzadkie: krwawienie z przewodu pokarmowego; bardzo rzadkie: zapalenie trzustki. Zaburzenia ogólne: bardzo częste: astenia, bóle głowy; częste: bóle brzucha, dreszcze, gorączka; rzadkie: wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: częste: zwiększenie stężenia cholesterolu w surowicy (szczególnie podczas długotrwałego podawania i prawdopodobnie w większych dawkach; patrz punkt 4.4), zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała; niezbyt częste: hiponatremia, w tym SIADH - zespół nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego (patrz punkt 4.4), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (patrz poniżej); 12

13 rzadkie: zapalenie wątroby; bardzo rzadkie: zwiększenie stężenia prolaktyny. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: częste: bóle stawów, bóle mięśni; niezbyt częste: kurcze mięśni; bardzo rzadkie: rabdomioliza (rozpad mięśni szkieletowych) Zaburzenia psychiatryczne Nieznana częstość: Donoszono o występowaniu myśli samobójczych i zachowań samobójczych u pacjentów w trakcie leczenia wenlafaksyną lub zaraz po zakończeniu terapii. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo częste: zawroty głowy, suchość błony śluzowej jamy ustnej, bezsenność, nerwowość, senność częste: niezwykłe sny, pobudzenie, lęk, splątanie, zwiększone napięcie, parestezje, drżenia; niezbyt częste: apatia, omamy, drgawki kloniczne mięśni; rzadkie: ataksja oraz zaburzenia równowagi i koordynacji, zaburzenia mowy, w tym dyzartria, mania lub hipomania, objawy przypominające złośliwy zespół neuroleptyczny, drgawki, zespół serotoninowy bardzo rzadkie: delirium, zaburzenia pozapiramidowe, w tym dyskineza i dystonia, dyskinezy późne, pobudzenie psychomotoryczne/ akatyzja (patrz punkt 4.4), Zaburzenia nerek i dróg moczowych: częste: częste oddawanie moczu; niezbyt częste: zatrzymanie moczu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: bardzo częste: brak orgazmu, zaburzenia erekcji, zaburzenia ejakulacji lub orgazmu; częste: zmniejszenie popędu płciowego, impotencja, zaburzenia cyklu miesiączkowego; niezbyt częste: krwotok miesiączkowy; rzadkie: mlekotok. 13

14 Zaburzenia układu oddechowego: częste: duszność, ziewanie; bardzo rzadkie: nacieki eozynofilów w płucach. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo częste: pocenie się (w tym poty nocne); częste: świąd, wysypka; niezbyt częste: obrzęk naczynioruchowy, skórne zmiany plamkowo-grudkowe, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, wypadanie włosów; rzadkie: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona. Narządy zmysłów: częste: zaburzenia widzenia lub zaburzenia akomodacji, rozszerzenie źrenic, szumy uszne; niezbyt częste: zaburzenia smaku. Działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych u dzieci: W badaniach klinicznych u dzieci obserwowano u co najmniej 2% pacjentów oraz z częstotliwością dwukrotnie większą w porównaniu do placebo następujące działania niepożądane: ból brzucha, ból w okolicach klatki piersiowej, tachykardia, anoreksja, zmniejszenie masy ciała, zaparcia, dyspepsja, nudności, wybroczyny, krwawienia z nosa, rozszerzenie źrenic, bóle mięśniowe, zawroty głowy, chwiejność emocjonalna, drżenie, wrogość i myśli samobójcze. Objawy obserwowane podczas odstawiania wenlafaksyny Przerwanie leczenia wenlafaksyną (szczególnie nagłe) często prowadzi do wystąpienia objawów odstawiennych. Najczęściej obserwowanymi objawami są: zawroty głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje i wrażenie porażenia prądem), zaburzenia snu (w tym bezsenność, intensywne marzenia senne), pobudzenie lub lęk, nudności i (lub) wymioty, drżenia, nadmierne pocenie się, ból głowy, biegunka, kołatanie serca oraz chwiejność emocjonalna. Obserwowano dodatkowe reakcje odstawienne, takie, jak hipomania, nerwowość, splątanie, zmęczenie, senność, drgawki, zawroty głowy, szumy uszne, suchość błony śluzowej jamy ustnej i anoreksja. Zazwyczaj objawy te są lekkie lub umiarkowane i ustępują samoistnie. Jednak u niektórych pacjentów mogą być ciężkie i przedłużać się. Dlatego podczas odstawiania wenlafaksyny zaleca się stopniowe 14

15 zmniejszenie dawki przez okres kilku tygodni lub miesięcy, w zależności od potrzeb pacjenta (patrz Odstawianie preparatu Velafax punkt 4.2.) Uwagi specjalne: W badaniach klinicznych przed wprowadzeniem leku do obrotu u 0,3% pacjentów leczonych wenlafaksyną występowały napady drgawek. Wszyscy pacjenci wyzdrowieli. Drgawki nie występowały u pacjentów leczonych z powodu depresji oraz z powodu uogólnionych zaburzeń lękowych. Drgawki nie występowały u pacjentów leczonych placebo z powodu depresji. U 0,2% pacjentów cierpiących na uogólnione zaburzenia lękowe, przyjmujących placebo, zaobserwowano występowanie drgawek. Nudności występują najczęściej na początku leczenia wenlafaksyną, a ich częstość zmniejsza się w ciągu pierwszych kilku tygodni. Nudności są zwykle łagodne lub umiarkowanie nasilone i rzadko prowadzą do wymiotów lub wymagają odstawienia leku. Częstotliwość występowania nudności wzrasta wraz ze zwiększaniem stosowanych dawek, zwłaszcza, jeżeli dawka zwiększana jest szybko. Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych obserwowane jest u małej liczby pacjentów, leczonych wenlafaksyną. Zwykle wartości powracają do normy po zakończeniu leczenia Przedawkowanie Po przedawkowaniu wenlafaksyny, zwykle w połączeniu z alkoholem lub innymi lekami działającymi na OUN, obserwowano zmiany w elektrokardiogramie (np. wydłużenie odstępu QT, blok odnogi pęczka Hisa, wydłużenie odstępu QRS), zatokową i komorową tachykardię, bradykardię, uogólnione napady drgawek, spadki ciśnienia krwi i zaburzenia świadomości. Donoszono również o przypadkach zgonów wśród pacjentów, którzy przedawkowali wenlafaksynę, zwykle w połączeniu z alkoholem i (lub) innymi lekami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy. Leczenie przedawkowania: Należy zapewnić drożność dróg oddechowych, prawidłową wentylację i dostęp tlenu. Zalecana jest kontrola rytmu serca i innych ważnych parametrów życiowych oraz wdrożenie postępowania objawowego i podtrzymującego. Należy rozważyć zastosowanie węgla aktywowanego lub 15

16 płukanie żołądka. Nie zaleca się prowokowania wymiotów. Brak specyficznej odtrutki dla wenlafaksyny. Klirens hemodializacyjny wenlafaksyny i jej metabolitu jest mały. Dlatego uważa się, że nie jest możliwe usunięcie leku za pomocą dializy. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwdepresyjne; Kod ATC: N 06 AX 16. Wenlafaksyna jest nowym lekiem przeciwdepresyjnym o budowie chemicznej różnej od dotychczas stosowanych leków trójpierścieniowych, czteropierścieniowych i innych dostępnych leków przeciwdepresyjnych. Wenlafaksyna jest mieszaniną racemiczną dwóch aktywnych enancjomerów. Uważa się, że mechanizm działania przeciwdepresyjnego wenlafaksyny u ludzi związany jest z jej zdolnością nasilania aktywności neuroprzekaźników w ośrodkowym układzie nerwowym. Badania przedkliniczne wykazały, że wenlafaksyna i jej główny metabolit, O- demetylowenlafaksyna są związkami silnie hamującymi zwrotny wychwyt neuronalny serotoniny i noradrenaliny. Wenlafaksyna słabo hamuje także zwrotny wychwyt dopaminy. Badania na zwierzętach wykazały, że trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą osłabiać odpowiedź β-adrenergiczną w następstwie długotrwałego stosowania. Przeciwnie, wenlafaksyna i jej metabolit zmniejszają odpowiedź β-adrenergiczną zarówno na bodźce ostre (podanie pojedyncze), jak i długotrwałe (podanie wielokrotne). Wenlafaksyna i jej główny metabolit wydają się działać równie silnie na zwrotny wychwyt neuroprzekaźników. Wenlafaksyna faktycznie nie wykazuje in vitro powinowactwa do receptorów muskarynowych cholinergicznych, H 1 -histaminergicznych oraz α 1 -adrenergicznych w mózgu szczura. Farmakologiczne działanie na te receptory wiąże się z występowaniem wielu działań niepożądanych, charakterystycznych dla innych leków przeciwdepresyjnych, takich jak działanie przeciwcholinergiczne, uspokajające lub zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym pojedynczej dawki leku wchłania się co najmniej 90% wenlafaksyny. Średnie maksymalne stężenie wenlafaksyny we krwi waha się w granicach od około 33 do 172 ng/ml po podaniu pojedynczej dawki od 25 do 150 mg, stężenie to jest osiągane w około 2,4 godziny po podaniu leku. 16

17 Wenlafaksyna podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie, szczególnie pod wpływem CYP2D6 do głównego metabolitu ODV (O-demetylowenlafaksyna). Wenlafaksyna jest także metabolizowana do N-demetylowenlafaksyny, pod wpływem CYP3A3/4 oraz do innych metabolitów o mniejszym znaczeniu. Średni okres półtrwania dystrybucji dla wenlafaksyny i ODV wynosi odpowiednio około 5 i 11 godzin. Wenlafaksyna i ODV wiążą się z białkami osocza odpowiednio w 27% i 30%. Wenlafaksyna i jej metabolity wydalane są głównie przez nerki. Około 87% dawki wykrywane jest w moczu w ciągu 48 godzin w postaci nie zmienionej wenlafaksyny, niesprzężonej ODV, sprzężonej ODV oraz innych, mniej znaczących metabolitów. Pokarm nie wpływa na wchłanianie wenlafaksyny oraz na późniejsze tworzenie ODV. Wiek i płeć nie wpływają w znaczący sposób na właściwości farmakokinetyczne wenlafaksyny. Nie obserwowano kumulacji wenlafaksyny lub ODV po długotrwałym podawaniu leku zdrowym osobnikom Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa Badania przeprowadzone na szczurach i myszach nie potwierdziły działania karcynogennego wenlafaksyny. W szeregu testach in vitro i in vivo nie wykazano również działania mutagennego leku. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna, skrobia kukurydziana, żelaza tlenek żółty (E 172), karboksymetyloskrobia sodowa (typ A), talk, krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy Okres trwałości 3 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu 17

18 Przechowywać w temperaturze poniżej 25 o C Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/Al w tekturowym pudełku; opakowania po 28 (2 blistry po 14 sztuk) lub 56 (4 blistry po 14 sztuk) tabletek Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do stosowania i usuwania jego pozostałości Brak szczególnych wymagań. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Farmacom Sp. z o.o. ul. Mogilska 80, Kraków 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Velafax 37,5 mg: Pozwolenie nr Velafax 75 mg: Pozwolenie nr DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA r. 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO r. 18