Swine influenza: a disease of renewed global interest. Ian H Brown. Veterinary Laboratories Agency-Weybridge, United Kingdom.

Transkrypt

1 Swine influenza: a disease of renewed global interest Ian H Brown Veterinary Laboratories Agency-Weybridge, United Kingdom Abstract The epidemiology of influenza virus in pig populations is unique, with different lineages of viruses identified based on spatio-temporal characteristics. Cocirculation of viruses leads to the generation of new strains through genetic reassortment and the consequences of independent evolution of influenza viruses in pigs gives rise to considerable genetic diversity at continental level. Whilst the pig has been postulated as a mixing vessel for the generation of new influenza viruses, more recent work would indicate that this is a complex dynamic. However, the emergence of pandemic (H1N1) 2009 virus (ph1n1) in humans is postulated to have derived from pigs. Although there are structured networks for surveillance for influenza in pigs, particularly in Europe and North America, structured surveillance is lacking at a global level. The results of such surveillance have detected changes in virus diversity through the occurrence of novel reassortant viruses containing genes from both avian, human and swine sources. The correlates for successful cross-species transmission are multi-factorial and include host, virus and the impact of prior immunity to endemic swine influenza viruses. The ph1n1 virus has spread from humans to pigs in numerous countries. The future dynamics of infection with this virus in pig populations will be complex and impacted by the immune status and characteristics of viruses circulating in pig populations in different regions. Events subsequent to the emergence of the pandemic virus have provided further focus and interest in pigs relating to the evolution and ecology of influenza viruses relevant to veterinary public health. 1

2 Keywords: swine influenza, epidemiology, public health 2

3 Grypa świń: ponowne globalne zainteresowanie chorobą Ian H Brown Veterinary Laboratories Agency-Weybridge, Wielka Brytania Wstęp Grypa świń jest wysoce zakaźną chorobą układu oddechowego świń, o ostrym przebiegu, rozpowszechnioną na całym świecie. Wystąpienie choroby jest przyczyną poważnych strat ekonomicznych, będących przede wszystkim konsekwencją utraty masy ciała i zmniejszeniem tempa jej przyrostu. Niekiedy, jeśli dojdzie do nadkażeń bakteryjnych lub zadziałania innych niekorzystnych czynników, przebieg choroby może być skomplikowany, z towarzyszącymi mu poważnymi zaburzeniami stanu zdrowia (Olsen i wsp., 2006). Epidemiologia grypy w populacji trzody chlewnej przez wiele lat była uznawana za unikalną. Szczepy wirusa grypy świń stanowiły odrębną grupę, odmienną od wirusów grypy atakujących inne gatunki, włączając człowieka. Okresowo może jednak dochodzić do wymiany wirusa lub jego poszczególnych genów pomiędzy szczepami pochodzącymi od różnych gatunków, w wyniku transmisji międzygatunkowej i/lub reasortacji genetycznej. Analiza wszystkich ustabilizowanych kladów genetycznych wirusów grypy izolowanych od świń wykazała, że pochodzą one od wirusów grypy ptaków lub ludzi. Szczepy takie nabyły zdolności do zakażania świń i transmisji pomiędzy indywidualnymi osobnikami, co spowodowało utrwalenie wirusa w populacji trzody chlewnej. Wirusy, które wykazywały zdolność replikacji w organizmie świni ustabilizowały się u tego gatunku, wywołując chorobę o łagodnym przebiegu, utrzymywały się one 3

4 endemiczne w populacji trzody chlewnej i były wyraźnie wyodrębnione od wirusów pojawiających się okresowo. Różne grupy wirusów mogą być wyodrębniane na podstawie ich charakterystyki czasowo-przestrzennej, z użyciem mapowania filogenetycznego. Cechą typową jest występowanie wielu podtypów wirusów grypy krążących wspólnie w określonych populacjach. Jest to podstawą do dalszej potencjalnej reasortacji genetycznej, powodującej w konsekwencji wytworzenie i pojawienie się nowych szczepów, zdolnych do zakażenia i transmisji między świniami. Okazjonalnie takie szczepy mogą przekraczać bariery gatunkowe i atakować inne gatunki (Olsen i wsp., 2006). W konsekwencji może dojść do niezależnej ewolucji wirusów grypy atakujących świnie, szczególnie na poziomie kontynentu, dzięki czemu możliwe jest wyodrębnienie wyraźnie odmiennych szczepów wśród wirusów krążących na danym obszarze (Brown, 2008). Szczepy reprezentujące podtyp H1N1, określane, jako klasyczne świńskie - classical H1N1, które zostały wyizolowane po raz pierwszy w Stanach Zjednoczonych w 1918 roku, pochodziły od szczepu prekursorowego odpowiedzialnego za pandemię grypy ludzi mającej miejsce w tym samym czasie. Rozprzestrzeniły się one na całym świecie, ale ustabilizowały się i utrwaliły jedynie w Ameryce Północnej, gdzie utrzymują się endemicznie. Dla kontrastu, w Europie i Azji, szczepy wirusów grypy podtypu H1N1 atakujące świnie pochodzą od wirusów grypy ptasiej, posiadają one wszystkie geny ptasiego pochodzenia (Pensaert i wsp., 1981; Guan i wsp., 1996). Szczepy te, określane, jako avian-like H1N1, zaadaptowały się do organizmu świni, wykazują zdolność do transmisji w populacji trzody chlewnej, utrwaliły się w niej, powodując często infekcje skutkujące poważnymi stratami. Na dynamikę zmian ewolucyjnych wpływa częste wprowadzanie do 4

5 populacji trzody chlewnej szczepów wirusów grypy przez chorych ludzi. Proces ten ma duże znaczenie w kontekście zrozumienia dynamiki oraz rozważania potencjalnej ewolucji wirusa pandemicznego (H1N1) 2009 w populacji trzody chlewnej na świecie. Świnie jako mikser wirusów grypy Od pewnego czasu świnie uznawane były za potencjalny gatunek odpowiedzialny za reasortację genetyczną i mikser wirusów grypy, powodujący powstawanie szczepów prekursorowych, zdolnych do infekcji i rozprzestrzeniania się w populacjach innych gospodarzy, włączając ludzi, co mogło prowadzić do powstania szczepów o znaczeniu pandemicznym. Jest dobrze udokumentowane, że w naturze zmiany genetyczne mogą zachodzić z udziałem świń (Brown, 2008) ponieważ szczepy ptasie i ludzkie mogą z łatwością zakażać świnie. W wyniku tego dochodzi do mieszania się genów pochodzących od różnych szczepów (ptasich, ludzkich i świńskich), co prowadzi do powstania nowych wirusów będących genetycznymi reasortantami. Udowodniono, że u podstaw dużej wrażliwości świń na zakażenie szczepami ptasimi i ludzkimi leży fakt obecności receptorów zdolnych do wiązania szczepów odmiennych gatunków (Ito i wsp., 1998). Nie mniej jednak w świetle wyników uzyskanych w ostatnich badaniach nad dynamiką zakażenia wirusami grypy można stwierdzić, że jest to proces skomplikowany, a uznanie świń za gatunek unikalny w ekologii grypy nie wynika wyłącznie z faktu posiadania przez nie wspomnianych receptorów (Nelli i wsp., 2010; Van Poucke i wsp., 2010). Bez względu na mechanizm zakażenia, istnieją obecnie dowody epidemiologiczne wskazujące, że nowe szczepy wirusów grypy mogą powstać w organizmie świnie. Nie mniej jednak należy wyraźnie zaznaczyć, że jak dotychczas szczepy pandemiczne nigdy nie zostały wykryte w populacji trzody chlewnej bez wcześniejszego 5

6 pojawienia się ich w populacji ludzi. Zatem hipoteza, że świnia jest gospodarzem generującym szczepy pandemiczne nie została potwierdzona. Zmiany w epidemiologii grypy na świecie Pomimo, że nadzór nad grypą prowadzony jest w populacji trzody chlewnej na świecie od wielu lat, skoordynowane, strukturalne działania o globalnym zasięgu, podobne do prowadzonych w odniesieniu do innych gatunków zwierząt, nie zostały dotychczas wdrożone. W konsekwencji istnieją pewne luki w wiedzy na temat precyzyjnej charakterystyki szczepów pojawiających się okresowo. Ośrodki naukowe mają dostęp do ważnych baz danych, z których mogą czerpać informacje na temat szczegółowej charakterystyki wirusów. W efekcie obserwuje się intensyfikację działań zmierzających do rozszerzenia zakresu nadzoru nad grypą świń, szczególnie, gdy dane te można powiązać z chorobą na podstawie rejestracji zmian klinicznych. W Europie stworzono strukturalne sieci nadzoru (European Surveillance Network for Influenza in Pigs 2 ( Podobna sytuacja ma miejsce na terenie Ameryki Północnej, gdzie nadzór powiązany jest bezpośrednio z kontrolowaniem choroby. Przykładowo w Ameryce Północnej w ostatnich latach zwiększono wykorzystanie szczepionek przeciwko grypie świń, powodzeniem zaczęły cieszyć się także autoszczepionki, które są aktualnie coraz powszechniej wykorzystywane, z uwagi na fakt, że znacznie lepiej odpowiadają one sytuacji epidemiologicznej stwierdzanej w danym obiekcie (Vincent i wsp., 2008). W konsekwencji zwiększonego nadzoru nad zdrowiem świń doszło do istotnych zmian i wyraźnego zróżnicowania wirusów oraz wykrycia obecności nowych reasortantów, posiadających geny wirusów grypy ptasiej, ludzkiej i świńskiej, tego rodzaju szczepy izolowane są coraz częściej. Trudno jednoznacznie rozstrzygnąć, czy omawiane zmiany są konsekwencją zwiększonego nadzoru, prowadzącego do wykrywania 6

7 zmian genetycznych powstających w krążących szczepach, czy fundamentalnych zmian w praktyce hodowlanej. Zwiększona różnorodność szczepów także wpływa na zwiększenie ryzyka dalszej transmisji międzygatunkowej, włączając szczepy o charakterze zoonotycznym. Mimo, że od czasu, gdy potencjał zoonotyczny szczepów wirusów grypy świń został stwierdzony minęło przeszło 80 lat, nadal brak jest strukturalnych i ściśle zdefiniowanych badań w tym zakresie. W ostatnich latach przeprowadzono badania ukierunkowane na określenie stopnia ryzyka zakażenia szczepami wirusa grypy świń niektórych grup zawodowych, wykazały one większą częstotliwość transmisji wirusa pomiędzy ludźmi i trzodą chlewną, niż było to wcześniej uwidocznione (Myers i wsp., 2007; Ma i wsp., 2009). Nie jest wykluczone, że takie przypadki mają miejsce jeszcze częściej, wymaga to przeprowadzenia dalszych badań nad dynamiką infekcji. Jakie czynniki ułatwiają wirusowi grypy efektywną transmisję pomiędzy różnymi gospodarzami? Z uwagi na fakt, że szczepy o mało wydajnej replikacji i słabej adaptacji mogą przenosić się pomiędzy różnymi gospodarzami rodzaj nadzoru nad chorobą powinien być właściwie dobrany, a wyniki uzyskanych badań powinny być interpretowane z zachowaniem ostrożności. Przykładowo, świnie zakażone ptasim szczepem wirusa grypy nie zawsze wytwarzają przeciwciała na wykrywalnym poziomie, z uwagi na przejściowy, krótkotrwały charakter infekcji, która indukuje niski poziom lub wręcz brak odpowiedzi humoralnej. Wartość tego typu wyników uzyskanych z badań prowadzonych w ramach nadzoru ma potencjalnie ograniczoną przydatność (Brown, 2000). Skuteczność przekraczania barier gatunkowych przez wirusy grypy uzależniona jest zarówno od właściwości genetycznych gospodarza, jak i wirusa. 7

8 Dalsze rozprzestrzenienie się szczepu w populacji nowego gospodarza wymaga czasu niezbędnego do adaptacji wirusa do nowego gospodarza (Brown, 2008). Brak jest dotychczas jednoznacznej informacji na temat powiązania określonej konstelacji genów ze skutecznością adaptacji i transmisji. Nie mniej jednak wydaje się, że wszystkie geny wirusa mają duże znaczenie w tym kontekście i ich współudział wydaje się determinować zdolność wirusa do efektywnej replikacji i transmisji w obrębie populacji gospodarza. Dynamika oraz zdolność wirusa do adaptacji w populacji określonego gospodarza uzależniona jest także od statusu immunologicznego stada i poziomu odporności na zakażenie szczepami krążącymi w nim wcześniej, występującymi endemicznie w danym środowisku (Kyriakis i wsp., 2010). Fakty te należy mieć na względzie podczas analizy dalszej ewolucji szczepu pandemicznego (H1N1) 2009 w populacji świń na świecie. Szczep pandemiczny (H1N1) 2009 i świnie W marcu 2009 r. analiza retrospektywna wykazała pierwszy przypadek zakażenia człowieka w Ameryce Środkowej nowym szczepem wykazującym bliskie pokrewieństwo ze szczepami izolowanymi od świń w Ameryce Północnej. Do chwili obecnej nie udowodniono jednoznacznie początku pandemii oraz czy wirus przedostał się do Meksyku wraz z zakażonym człowiekiem czy zwierzęciem. Szczegółowe badania genetyczne wykazały, że wirus ten posiadał unikalną konstelację genów nigdy wcześniej nie stwierdzaną, ani wśród wirusów ludzkich, ani świńskich (Garten i wsp., 2009). Szczep pandemiczny posiadał dwa geny wywodzące się z wirusów grypy ptasiej z kladu północnoamerykańskiego, jeden gen wywodzący się ze szczepu ludzkiego, trzy geny z klasycznego szczepu świńskiego (wciąż krążącego wśród świń w Ameryce Północnej i Azji) oraz dwa bardzo istotne geny - NA i MP wywodzące się ze szczepów linii euroazjatyckiej. Szczegółowa analiza wykazała brak przodka 8

9 (szczepu prekursorowego) takiego szczepu, co powoduje, że precyzyjne ustalenie jego pochodzenia nie jest możliwe. Nie mniej jednak ustalono, że szczep pandemiczny jest najbliżej spokrewniony i najbardziej podobny do szczepu wirusa grypy krążącego wśród świń (7 z 8 segmentów genomu szczepu pandemicznego wywodzi się najprawdopodobniej od świń (Smith i wsp., 2009). Badania monitoringowe prowadzone w ramach nadzoru nad grypą w stadach świń nie wykazały obecności szczepu pandemicznego u świń przed jego pojawieniem się w populacji ludzi. Zrozumienie i precyzyjne poznanie mechanizmu patogenezy oraz pochodzenia szczepu pandemicznego stanowi wyzwanie dla wirusologów zajmujących się obecnie i w przyszłości badaniami nad wirusem grypy. Dlatego w przyszłości powinny być podjęte szeroko zakrojone badania międzynarodowe, których celem powinna być próba wyjaśnienia miejsca, czasu i pochodzenia nowego szczepu, z uwzględnieniem gatunku, z którego wywodził się on pierwotnie. Z uwagi na fakt bliskiego pokrewieństwa wszystkich segmentów genomu szczepu pandemicznego do potencjalnie prekursorowego szczepu krążącego wśród świń było niemal oczywistym, że w konsekwencji globalnej pandemii grypy taki szczep będzie posiadał zdolność do rozprzestrzeniania się od ludzi do świń. Wkrótce po ogłoszeniu pandemii, w kwietniu 2009 r., stwierdzono pierwszy przypadek pojawienia się szczepu ph1n w stadzie świń na terytorium Kanady (Weingartl i wsp., 2010). Po upływie krótkiego czasu zanotowano kolejne przypadki grypy spowodowanej szczepem pandemicznym w Ameryce Południowej, Australii, Europie i Azji, aktualnie ponad 20 krajów raportowało do OIE ten fakt (OIE, 2010), zgłaszając chorobę jako nową, z kategorii nagle pojawiających się zagrożeń. Co więcej, w licznych badaniach prowadzonych w warunkach eksperymentalnych wykazano, że świnie są w pełni wrażliwe na zakażenie szczepem pandemicznym i wykazują po 9

10 infekcji objawy kliniczne typowe dla obserwowanych w przebiegu gryp świń spowodowanej innymi szczepami (Brooke i wsp., 2010; Lange i wsp., 2009). Wirus ten z łatwością rozprzestrzenia się wśród wrażliwych zwierząt. Wysunięto, zatem przypuszczenie, że może on łatwo ustabilizować się w populacji świń, po ich kontakcie z zainfekowanymi ludźmi. Liczba dotychczas wykrytych przypadków na świecie wskazuje raczej na utrwalenie się wirusa wśród świń w wyniku bezpośredniego kontaktu zwierząt tego gatunku, niż w następstwie ich ekspozycji na zakażenie od zainfekowanych ludzi. Dynamika i wzajemne oddziaływanie pomiędzy zakażonymi ludźmi i świniami ma charakter kompleksowy, na co składa się bliskie pokrewieństwo genów pomiędzy wirusami atakującymi omawiane gatunki, a także fakt, że szczepy te mogą niezależnie krążyć w obydwu populacjach. Zrozumienie tego procesu wymaga dalszych intensywnych badań. Ponieważ zostało udowodnione, że wirusy grypy ewoluują niezależnie w populacjach różnych gospodarzy na przestrzeni czasu, tak jak zostało to wykazane w odniesieniu do szczepu H3N2 u ludzi i świń od 1968 r. (Olsen i wsp., 2006), można się spodziewać że w wyniku ewolucji w przyszłości nastąpi wydzielenie gałęzi filogenetycznych wśród szczepów ph1n1, ponieważ szczepy te będą narażone na presję układu immunologicznego różnych gospodarzy (Dunham i wsp., 2009). Do tej chwili takie zróżnicowanie nie zostało zaobserwowane na wykrywalnym poziomie. Upoważnia to do przypuszczenia, z wysokim prawdopodobieństwem, kierunku transmisji wirusa pomiędzy świniami i ludźmi, po szerokim upowszechnieniu się zakażenia wśród ludzi. Dalsza dynamika zakażenia będzie miała charakter kompleksowy, szczególnie, jeśli weźmie się pod uwagę status immunologiczny i charakterystykę wirusów krążących w populacji świń w różnych regionach świata. Wpływ odporności nabytej w wyniku wcześniejszego kontaktu z innymi szczepami podtypu H1N1 na 10

11 zakażenie szczepem ph1n1 nie został jeszcze poznany, ale bazując na wcześniejszych badaniach nad świńską hemaglutyniną typu 1 należy się spodziewać, że pewien stopień protekcji może mieć miejsce, zabezpieczając przed wniknięciem szczepu pandemicznego. Analiza wirusów północnoamerykańskich i europejskich wskazuje na możliwą koegzystencję w populacji świń szczepów H1 o różnej charakterystyce genetycznej. Jednocześnie wykazała ona, że niektóre szczepy tracą właściwości zakaźne i przestają współzawodniczyć o gospodarza w takim środowisku, co może w konsekwencji doprowadzić do ich zniknięcia z populacji świń (Brown, 2008). W wyniku upowszechnienia się szczepu avian-like H1N1 w populacji świń w Europie szczepy classical H1N1 zniknęły, głównie z powodu utraty zdolności do namnażania się, w porównaniu do wysoce zakaźnych szczepów pochodzących od wirusów grypy atakujących ptaki. Dalsze perspektywy Kluczowym zadaniem wydaje się być precyzyjne monitorowanie dynamiki zakażeń szczepem ph1n1, z uwzględnieniem jego rozprzestrzenienia się w populacji świń na świecie i śledzenia kierunków jego ewolucji poprzez dryft i szyft genetyczny. Aby takie dane mogły być zebrane należy ustanowić globalny nadzór nad grypą świń. Dla dalszych badań duże znaczenie będzie miał nadzór strukturalny prowadzony w taki sposób, aby możliwe było poznanie dynamiki i oddziaływania pomiędzy wszystkimi wirusami grypy krążącymi wśród świń oraz oddziaływania z innymi gospodarzami, ze szczególnym uwzględnieniem ludzi. Aby to osiągnąć potrzebne są lepsze narzędzia do mapowania oraz antygenowej i genetycznej charakterystyki wirusów. Taką analizę może zapewnić kartografia antygenowa (Smith i wsp., 2004) i sekwencjonowanie całego genomu (Smith i wsp., 2009), pozwalające na śledzenie ewolucji wirusów krążących wśród świń. 11

12 Przed 2009 rokiem, pomijając zainteresowanie zwiększeniem nadzoru nad zdrowiem świń, koncepcja udziału świni jako znaczącego gospodarza w ekologii wirusów grypy o potencjalnym pandemicznym znaczeniu nie stanowiła obiektu szczególnego zainteresowania środków naukowych, z wyjątkiem okazjonalnych zakażeń ludzi mających bezpośredni kontakt z trzoda chlewną. Dopiero wydarzenia mające miejsce po marcu 2009 r. spowodowały ponowne zwrócenie uwagi na znaczenie świń w ewolucji wirusów grypy. Należy podkreślić potencjalne znaczenie tych wirusów w generowaniu strat ekonomicznych w światowej produkcji trzody chlewnej, z uwagi na fakt, że mogą one skutecznie zakażać świnie i przenosić się w populacji trzody chlewnej, analogicznie jak inne szczepy wirusów grypy świń utrzymujące się endemicznie w fermach. Piśmiennictwo u Autora 12