Nerwiak zarodkowy współczulny

Transkrypt

1 Walentyna Balwierz Informacje ogólne Nerwiak zarodkowy współczulny (NBL, neuroblastoma) jest nowotworem złośliwym rozwijającym się z listewki nerwowej, z której w prawidłowych warunkach powstają nadnercza i zwoje układu współczulnego. Jest to jeden z najczęstszych nowotworów wieku dziecięcego (7 10%). Stanowi 30 50% wszystkich guzów występujących u noworodków. Rocznie stwierdza się 6 11 zachorowań na 1 milion dzieci w wieku 0 15 lat, 50% guzów występuje u pacjentów w wieku poniżej 2 lat, a 90% przed 5. rokiem życia. W Polsce rocznie rozpoznaje się około nowych zachorowań. Nerwiak zarodkowy współczulny może się rozwijać wszędzie tam, gdzie znajdują się embrionalne komórki części współczulnej układu autonomicznego. Najczęstsze umiejscowienia ogniska pierwotnego to: okolica zaotrzewnowa jamy brzusznej (60 80%), tylne śródpiersie (15%), szyja (2 5%), miednica (2 5%). U 90% pacjentów stwierdza się podwyższone stężenie metabolitów katecholamin w moczu, a 60 70% przypadków rozpoznaje się w IV stopniu zaawansowania. Dotychczas nie poznano przyczyny NBL. Wyróżnia się postać dziedziczną i sporadyczną. Nerwiak zarodkowy współczulny nie występuje częściej u dzieci z wadami wrodzonymi, zespołami niedoborów immunologicznych czy zaburzeniami choromosomalnymi. Jednak chorobie tej mogą towarzyszyć: neurofibromatosis, choroba Hirschsprunga, wrodzony zespół hipowentylacji, heterochromia i uszkodzenie płodu przez hydantoinę lub alkohol. Wywiad i badanie przedmiotowe Nerwiak zarodkowy współczulny jest nowotworem wieku dziecięcego, w którym występuje najwięcej nietypowych objawów, takich jak senność, brak łaknienia, bóle brzucha, bladość, osłabienie i drażliwość, dlatego pod względem obrazu klinicznego upodobnia się do

2 Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2011 r. Tabela 38. Objawy kliniczne w zwojaku zarodkowym a lokalizacja guza pierwotnego Lokalizacja guza pierwotnego Szyja Oczodół i gałka oczna Klatka piersiowa Jama brzuszna Miednica Okolica przykręgosłupowa Objawy kliniczne Wyczuwalny guz, objaw Hornera Wytrzeszcz gałki ocznej, guz okolicy nadoczodołowej, obrzęk powiek, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, zanik nerwu wzrokowego, krwawienia do siatkówki, zez, krwiaki okularowe Guzy górnej części klatki piersiowej: duszność, kaszel, stridor, ból w klatce piersiowej, zaburzenia połykania, obrzęk szyi (ucisk na naczynia) Guzy tylnej części klatki piersiowej najczęściej rozwijają się bezobjawowo Brak łaknienia, wymioty, pogarszający się stan odżywienia, ból brzucha, stwierdzany palpacyjnie guz (twardy, nieruchomy) z objawami ogólnymi lub bez nich Zaparcia, niepokój w czasie oddawania moczu, zastój moczu, masa guza wyczuwalna w badaniu per rectum Zlokalizowany ból pleców, utykanie, osłabienie kończyn dolnych, zmniejszenie napięcia mięśniowego, zanik mięśni, osłabienie lub wzmożenie odruchów, porażenie kończyn, skolioza, zaburzenie funkcji pęcherza moczowego i zwieracza odbytu 828 wielu chorób zarówno nowotworowych, jak i nienowotworowych. Różnorodność prezentacji klinicznych NBL wynika z różnych pierwotnych umiejscowień choroby, obecnych zaburzeń metabolicznych, a przede wszystkim z różnorodnych objawów spowodowanych przerzutami. Objawy kliniczne występujące w zależności od lokalizacji guza przedstawiono w tabeli 38. Wśród objawów klinicznych związanych z nadmiernym wydzielaniem amin katecholowych wyróżnia się: napadowe pocenie i zaczerwienienie twarzy, bóle głowy, kołatanie serca, nadciśnienie. Objawy spowodowane wydzielaniem jelitowego hormonu wazoaktywnego (VIP, vasoactive intestinal peptide) to wodniste biegunki, bóle brzucha i hipokaliemia. Na szczególną uwagę zasługuje ostra miokloniczna encefalopatia, charakteryzująca się występowaniem nieregularnych mimowolnych ruchów gałek ocznych oraz nieskoordynowanych ruchów ciała [zespół opsoklonii i mioklonii (OM, opsoclonus myoclonus syndrome)]. U pacjentów z tym zespołem obserwuje się przewlekłe nieprawidłowości neurologiczne, zaburzenia mowy i zmiany w zachowaniu. U wszystkich dzieci, u których występują objawy zespołu OM, należy przeprowadzić badania w kierunku NBL, ponieważ u ponad 30% z nich stwierdza się guz neuralnego pochodzenia. W czasie porodu u około 2/3 noworodków z NBL nie stwierdza się odchyleń od stanu ogólnego. U części występuje choroba rozsiana z przerzutami do szpiku kostnego, wątroby i tkanki podskórnej. Rozpoznanie NBL ustala się na podstawie: jednoznacznego wyniku badania histopatologicznego tkanki guza w mikroskopie świetlnym (bez względu na wynik badań immunohistologicznych oraz mikroskopii elektronowej i zwiększone stężenia katecholamin lub ich metabolitów w surowicy lub w moczu; lub stwierdzenia w szpiku kostnym komórek nowotworowych jednoznacznie wskazujących na charakterystykę guza (np. syncytia lub skupiska komórek z pozytywnym badaniem immunohistochemicznym), z równoczesnym stwierdzeniem podwyższonego stężenia katecholamin lub ich metabolitów w surowicy lub w moczu.

3 Klasyfikacja histopatologiczna Nerwiak zarodkowy współczulny jest jednym z kilku dziecięcych nowotworów składających się z małych okrągłych niebieskich komórek. W odróżnieniu od innych guzów, komórki NBL wykazują różnego stopnia neuralne zróżnicowanie. Klasyfikacja Shimady i wsp. opiera się na ocenie dojrzałości komórek, podścieliska, liczby mitoz, cech rozpadu jądra komórkowego oraz wieku dziecka. Korzystna lub niekorzystna histologia podtypów stanowi ważny czynnik rokowniczy. Istnieje duża korelacja między amplifikacją genu N-Myc a niekorzystną budową histologiczną nowotworu. Guzy NBL o niekorzystnej histologii, w których jednak nie stwierdza się amplifikacji, również stanowią podgrupę o złym rokowaniu. Nieprawidłowości cytogenetyczne i molekularne Różnorodność obrazu klinicznego NBL i odmienny przebieg tej choroby mogą mieć wyraz w wielu zaburzeniach cytogenetycznych. Częstą nieprawidłowość cytogenetyczną stanowi delecja krótkiego ramienia chromosomu 1. Alleliczna utrata krótkiego ramienia chromosomu 1 jest silnym, niekorzystnym czynnikiem prognostycznym zarówno w guzach u niemowląt, jak i u starszych dzieci. Delecję krótkiego ramienia chromosomu 1 częściej stwierdza się u pacjentów z zaawansowaną chorobą i u tych, u których komórki guza są diploidalne. Utratę heterozygotyczności długiego ramienia chromosomu 14 stwierdza się w 25 50% przypadków NBL i nie łączy się ona ze złą prognozą. Natomiast naddatek długiego ramienia chromosomu 17 wiąże się z gorszym rokowaniem. Zawartość DNA w komórkach NBL również ma silne implikacje prognostyczne, zwłaszcza u niemowląt z zaawansowaną chorobą. Hiperdiploidia guza występuje z większą częstotliwością u niemowląt i wiąże się z dobrą odpowiedzią na chemioterapię, nawet jeśli guz jest nieoperacyjny. U dzieci z diploidalnym lub prawie diploidalnym indeksem DNA komórek guza istnieje większe prawdopodobieństwo rozpoznania choroby w zaawansowanym stadium i o agresywnym przebiegu. Amplifikacja onkogenu N-Myc stanowi najsilniejszy marker złej prognozy. Zwielokrotnienie tego genu umiejscowionego na krótkim ramieniu chromosomu 2 łączy się z szybką progresją guza i złymi wynikami leczenia, niezależnie od stopnia zaawansowania i wieku dziecka. Amplifikację genu N-Myc stwierdza się w około 30% przypadków zaawansowanego NBL, a w NBL stopnia 1 i 2 oraz w 4S odpowiednio w 4% i 8%. W NBL stwierdzono również wiele innych zaburzeń dotyczących zarówno ekspresji genów, jak i nieprawidłowości epigenetycznych oraz zaburzeń syntezy białek, często bez uchwytnego zaburzenia funkcji genów kodujących te białka (m.in. nadmierna ekspresja genu kodującego cyklinę, genu BCL-2, obniżenie stężenia kaspazy 8). Badania przed rozpoczęciem leczenia Zalecane badania przed rozpoczęciem leczenia przedstawiono w tabeli 39. Jeśli ze wskazań życiowych konieczne jest natychmiastowe rozpoczęcie leczenia, to kompletny proces diagnozy powinien się zakończyć w ciągu 7 dni od rozpoczęcia terapii. Przed rozpoczęciem leczenia na podstawie wykonanych badań należy określić stopień zaawansowania choroby i grupę ryzyka. Obecność zdefiniowanych w badaniach obrazowych czynników ryzyka (IDRF, image defined risk factor) w czasie wstępnego diagnozowania (tab. 40) ma istotne 829

4 Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2011 r. Tabela 39. Badania diagnostyczne w neuroblastoma Rodzaj badania Dokładny wywiad Badanie przedmiotowe Badania hematologiczne Badania biochemiczne surowicy krwi Badania moczu Badania obrazowe Ocena szpiku kostnego Badanie histopatologiczne guza Badania biologiczne Uwagi Szczególne uwzględnienie występowania: bladości, potów, utraty masy ciała, biegunki, rozdrażnienia oraz czasu trwania tych objawów Z uwzględnieniem pomiaru masy ciała, wzrostu oraz ciśnienia tętniczego i objawów ucisku na rdzeń kręgowy Morfologia krwi obejmująca stężenie hemoglobiny, liczbę erytrocytów, leukocytów i płytek krwi oraz obraz krwi obwodowej, a także badania układu krzepnięcia Ocena funkcji nerek i wątroby, stężenie jonów, LDH, ferrytyna oraz NSE Badanie ogólne, metabolity katecholamin: VMA, HVA i dopamina oraz testy paskowe wykrywające albuminę, glukozę, ciała ketonowe i krew Scyntygrafia izotopowa; preferowane badanie z użyciem metajodoguanidyny znakowanej J 123/131 (I-MIBG 123/131 ), a w wypadku negatywnego wyniku należy wykonać scyntygrafię kości z użyciem technetu; inne badania to: zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej, KT lub rezomr guza pierwotnego (z pomiarami 3D), z uwzględnieniem oceny ewentualnej penetracji guza do kanału kręgowego (poszukiwanie zmian klepsydrowatych), wykonanie badań obrazowych miejsc podejrzanych o obecność przerzutów Biopsja aspiracyjna i trepanobiopsja szpiku kostnego powinna być wykonana z lewego i prawego tylnego kolca talerza biodrowego U wszystkich dzieci należy pobierać materiał z guza pierwotnego, nawet przy obecności przerzutów, o ile pozwala na to stan ogólny dziecka, a pobranie wycinka nie wiąże się ze zbyt dużym ryzykiem. W przypadku kiedy pobranie tkanek z guza jest zbyt ryzykowne ze względu na lokalizację guza lub stan dziecka, dopuszczalna jest diagnoza cytologiczna, pod warunkiem uzyskania wystarczającej ilości materiału z masywnie zajętego szpiku kostnego umożliwiającej identyfikację komórek nowotworowych i ocenę amplifikacji onkogenu N-Myc oraz innych markerów biologicznych i genetycznych Bezwzględnie konieczne jest wykonanie badań w kierunku liczby kopii genu N- -Myc oraz ploidii. Zalecane są również badania w kierunku delecji 1p36, ilości 17q oraz w kierunku poszukiwania nowych zmian LDH (lactate dehydrogenase) dehydrogenaza mleczanowa; NSE (neurospecyfic enolase) enolaza neurospecyficzna; VMA (vanillyl-mandelic acid) kwas wanilinomigdałowy, HVA (homovanillic acid) kwas homowanilinowy; KT tomografia komputerowa; MR rezonans magnetyczny znaczenie prognostyczne, wpływające zarówno na wyniki leczenia, jak i na ryzyko wystąpienia powikłań okołooperacyjnych. W przypadku guzów zlokalizowanych decyzja o wykonaniu wstępnie radykalnego zabiegu operacyjnego bądź o włączeniu chemioterapii powinna być podejmowana po przeanalizowaniu IDRF. Obecność IDRF należy ustalić także u pacjentów z rozsianą postacią choroby w celu oceny ich wpływu na radykalność zabiegu oraz na występowanie powikłań okołozabiegowych i znaczenia resekcji całkowitej na rokowanie w tej grupie pacjentów. Konieczna jest ocena IDRF w badaniu tomografii komputerowej (KT) lub rezonansu magnetycznego (MR), z obowiązkiem podania 3 wymiarów guza. O ile jest to tylko 830

5 Tabela 40. Czynniki ryzyka w zwojaku nerwowym współczulnym, zdefiniowane w badaniach obrazowych (IDRF, image defined risk factor) IDRF Szerzenie się guza do 2 przestrzeni po tej samej stronie: szyja klatka piersiowa, klatka piersiowa jama brzuszna, jama brzuszna miednica Szyja: guz otaczający tętnicę szyjną i/lub kręgową i/lub żyłę szyjną wewnętrzną guz szerzący się do podstawy czaszki guz uciskający tchawicę Guz na granicy szyi i klatki piersiowej: guz otaczający gałęzie splotu ramiennego guz otaczający naczynia podobojczykowe i/lub kręgowe i/lub tętnicę wewnętrzną szyjną guz uciskający tchawicę Klatka piersiowa: guz otaczający tchawicę i/lub jej główne odgałęzienia guz uciskający tchawicę i/lub główne oskrzela guz dolnego śródpiersia, naciekający połączenie żeber i kręgów pomiędzy T9 i T12 Guz okolicy klatki piersiowej i jamy brzusznej: guz otaczający aortę i/lub żyłę próżną Jama brzuszna/miednica: guz naciekający żyłę wrotną i/lub więzadło dwunastniczo-wątrobowe guz otaczający gałęzie tętnicy krezkowej górnej w okolicy korzenia krezki guz otaczający odejście pnia trzewnego i/lub tętnicy krezkowej górnej guz naciekający jeden lub obie szypuły nerek guz otaczający aortę i/lub żyłę próżną guz otaczający naczynia biodrowe guz miednicy przekraczający wcięcie kulszowe Wewnątrzkanałowe szerzenie się guza bez względu na lokalizację, o ile: nacieczone jest > 1/3 kanału kręgowego w płaszczyźnie osiowej i/lub nie jest widoczna okołordzeniowa przestrzeń podoponowa i/lub obraz rdzenia kręgowego jest nieprawidłowy Naciek przyległych narządów/struktur: osierdzie, przepona, nerki, wątroba, obszar dwunastniczo-trzustkowy, krezka Zmiany, które muszą być odnotowane, ale nie są IDFR: guz wieloogniskowy wysięk w opłucnej, z obecnością komórek nowotworowych lub bez nich wodobrzusze, z obecnością komórek nowotworowych lub bez nich możliwe, przerzuty również powinny być zmierzone w badaniu KT bądź MR, ponieważ jest to konieczne do oceny odpowiedzi na leczenie. W przedoperacyjnej ocenie guza należy również brać pod uwagę takie czynniki, jak występowanie guza wieloogniskowego oraz obecność płynu w opłucnej i w jamie otrzewnowej. Jeżeli guz jest wieloogniskowy, to stopień zaawansowania ustala się na podstawie oceny największej zmiany. W przypadku obecności płynu w jamie opłucnowej lub w jamie otrzewnowej nie zmienia się stopnia zaawansowania, o ile płyn znajduje się w okolicy będącej w bezpośrednim sąsiedztwie guza. Izolowany wysięk w opłucnej lub otrzewnej jest rzadko obserwowany w zlokalizowanym NBL, a jego wpływ na rokowanie nie jest do końca wyjaś- 831

6 Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2011 r. Tabela 41. System ustalenia stopnia zaawansowania zwojaka nerwowego współczulnego według Międzynarodowej Oceny Grup Ryzyka (INRGSS, International Neuroblastoma Risk Group Staging System) Stopień zaawansowania według INRGSS L1 L2 M MS Definicja Guz zlokalizowany, bez obecności IDRF. Guz musi być ograniczony do jednej okolicy ciała: szyi, klatki piersiowej, jamy brzusznej lub miednicy. Izolowane szerzenie się guza do kanału kręgowego nie zmienia stopnia zaawansowania, o ile nie spełnia kryteriów IDFR Guz zlokalizowany, z obecnością 1 IDFR. Guz może szerzyć się do przyległej okolicy po tej samej stronie linii środkowej (np. lewostronny guz jamy brzusznej z lewostronnym guzem klatki piersiowej). Natomiast jeżeli guz występuje w przyległych regionach, ale po przeciwnej stronie linii środkowej, powinien być definiowany jako choroba rozsiana Obecność zmian rozsianych (tzn. przerzutów, zmian bez ciągłości z guzem pierwotnym), z wyjątkiem zdefiniowanych jako stopień MS. Zajęcie odległych (nieregionalnych) węzłów chłonnych jest uznane jako przerzut, ale w przypadku guza zajmującego jamę brzuszną zajęcie węzłów chłonnych śródpiersia bądź węzłów chłonnych miednicy lub pachwinowych jest traktowane jako choroba regionalna. Wodobrzusze i wysięk do opłucnej, nawet jeżeli obecne są w płynie komórki nowotworowe, nie są traktowane jako przerzuty, chyba że nie stanowią ciągłości z guzem pierwotnym Obecność przerzutów odległych u dzieci < 18. miesiąca życia z przerzutami ograniczonymi do skóry, wątroby i/lub szpiku kostnego. W badaniu cytologicznym lub histopatologicznym szpiku kostnego komórki nowotworowe nie powinny stanowić > 10% wszystkich komórek jednojądrzastych. W scyntygrafii z użyciem MIBG nie może być stwierdzony zwiększony wychwyt zarówno w kościach, jak i w szpiku kostnym. Guz pierwotny może być zdefiniowany jako L1 lub L2; nie ma wymogu dotyczącego nieprzekraczania linii środkowej Pacjenci z wieloogniskową postacią NBL powinni być zakwalifikowani zgodnie z wymienionymi kryteriami dla największej zmiany Uwagi do zmian szerzących się na więcej niż jeden region: jeżeli są zlokalizowane po tej samej stronie (np. lewa część jamy brzusznej i lewa część klatki piersiowej), to traktuje się to jako chorobę zlokalizowaną (ale zawsze L2, nie L1), a jeżeli są po przeciwnych stronach jako przerzut IDRF (image defined risk factor) czynniki ryzyka w badaniach obrazowych; MIBG metajodobenzyloguanidyna niony. Natomiast w rozsianej postaci NBL zajęcie opłucnej pogarsza rokowanie. Wewnątrzrdzeniowe szerzenie się guza również powinno być uznane za czynnik ryzyka. Jedno ognisko wychwytu znacznika w kości [scyntygrafia z użyciem metajodobenzyloguanidyny (MIBG) lub technetu] musi być zawsze zweryfikowane w badaniach obrazowych. Stopień zaawansowania należy ocenić według dwóch systemów, Międzynarodowej Grupy ds. Oceny Grup Ryzyka w NBL (INRGSS, International Neuroblastoma Risk Group Stage System) i Międzynarodowej Klasyfikacji Oceny Stopnia Zaawansowania Neuroblastoma (INSS International Neuroblastoma Staging System). Definicje stopni zaawansowania według IN- RGSS przedstawiono w tabeli 41, a wg INSS w tabeli

7 Tabela 42. Międzynarodowy system klasyfikacji neuroblastoma (INSS, International Neuroblastoma Staging System) Stopień zaawansowania Stopień 1 Stopień 2A Stopień 2B Stopień 3 Stopień 4 Stopień 4S Charakterystyka Guz zlokalizowany, całkowicie usunięty, z obecnością resztkowego guza w badaniu mikroskopowym lub bez niego; reprezentatywne, nieprzylegające węzły chłonne po tej samej stronie guza w badaniu mikroskopowym bez cech neuroblastoma (węzły chłonne przylegające do guza pierwotnego i wraz z nim usunięte mogą być zajęte) Guz zlokalizowany, niekompletnie usunięty; reprezentatywne nieprzylegające węzły chłonne po tej samej stronie mikroskopowo bez zmian Guz zlokalizowany, całkowicie lub niecałkowicie usunięty, z mikroskopowo zajętymi węzłami chłonnymi nieprzylegającymi do ogniska pierwotnego. Powiększone węzły chłonne po przeciwnej stronie muszą być mikroskopowo ujemne Nieoperacyjny guz jednostronny przekraczający linię środkową z zajęciem regionalnych węzłów chłonnych lub bez ich zajęcia albo zlokalizowany guz jednostronny z zajęciem węzłów chłonnych po stronie przeciwnej bądź guz w linii środkowej Każdy guz pierwotny z rozsiewem do odległych węzłów chłonnych, kości, szpiku kostnego, wątroby i/lub innych narządów (z wyjątkiem zmian zdefiniowanych jako stadium 4S) Zlokalizowany guz pierwotny (jak w definicji dla stadiów 1, 2A lub 2B) z rozsiewem do wątroby, skóry i/lub nieznacznym rozsiewem do szpiku kostnego, u dzieci < 1. rż. Systemy INSS i INRGSS nie mogą być porównane bezpośrednio, ponieważ inne jest w nich znaczenie pierwotnego zabiegu chirurgicznego; w systemie INSS radykalność operacji wpływa na ustalenie stopnia zaawansowania, podczas gdy w systemie INRGSS potencjalna możliwość wykonania zabiegu z minimalnym ryzykiem dla pacjenta jest podstawą ustalenia stopnia zaawansowania. W systemie INRGSS podstawą ustalenia stopnia zaawansowania jest możliwość wykonania zabiegu z minimalnym ryzykiem dla pacjenta. Należy podkreślić, że klasyfikacja INRGSS nie ma zastępować systemu INSS, ale powinna być stosowana równolegle. Istnieją 4 główne różnice między INRGSS a INSS: system INRGSS jest oparty na przedoperacyjnej ocenie obrazowej guza i występowaniu chirurgicznych czynników ryzyka, a nie ocenie chirurgicznej i histopatologicznej; zajęcie linii środkowej nie jest kryterium oceny stopnia zaawansowania w systemie IN- RGSS; w systemie INRGSS, w chorobie zlokalizowanej nie ocenia się zajęcia węzłów chłonnych; granica wieku dla rozsianej postaci NBL o dobrym rokowaniu (4s w INSS i MS w INRGSS) została przesunięta z 12. na 18. mż. Leczenie Sposób postępowania terapeutycznego u dzieci z NBL zależy od wieku dziecka, stopnia zaawansowania i cech biologicznych choroby. 833

8 Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2011 r. Tabela 43. Chemioterapia CO (cyklofosfamid, winkrystyna) Nazwa leku Dawka dobowa i sposób podania Dni podawania Cyklofosfamid dzieci < 1. rż. 5 mg/kg mc. i.v. wolno Winkrystyna dzieci < 1. rż. 0,05 mg/kg mc. i.v. wolno Leczenie noworodków i niemowląt Postępowanie terapeutyczne u noworodków i niemowląt zależy od stopnia zaawansowania choroby, możliwości leczenia chirurgicznego oraz od obecności amplifikacji genu N-Myc. W przypadku bezobjawowego guza nadnercza stwierdzonego prenatalnie lub u niemowlęcia do 90. dnia życia zaleca się postępowanie ograniczone do obserwacji, uwzględniającej również kontrolne badania obrazowe i biochemiczne. W przypadku wystąpienia niepokojących objawów (np. wzrost objętości guza, wzrost stężenia katecholamin) guz należy usunąć. Jeżeli guz utrzymuje się po ukończeniu 2. roku życia, również rekomenduje się leczenie chirurgiczne. Niemowlęta z NBL bez amplifikacji genu N-MYC U niemowląt, u których stwierdzi się w stopień zaawansowania bez obecności amplifikacji genu N-Myc, chirurgiczne usunięcie guza zwykle jest wystarczające do skutecznej kontroli choroby. Leczenie to może zapoczątkować dalszą samoistną regresję guza, nawet w przypadku klepsydrowego rozprzestrzeniania się zmian przez otwory międzykręgowe. Nieliczne guzy odrastają po chirurgicznym usunięciu, ale mogą być wtedy skutecznie leczone z zastosowaniem chemioterapii. W przypadku nieoperacyjnego guza w 2. lub 3. stopniu zaawansowania zaleca się dwulekową chemioterapię (CTH) CO (tab. 43). Gdy po 2 cyklach uzyska się dobrą lub zadowalającą odpowiedź na leczenie, wykonuje się resekcję guza, a potem ewentualnie kontynuuje się tę samą CTH. Natomiast w przypadku niezadowalającej odpowiedzi na zastosowaną terapię lub progresji choroby należy wprowadzić bardziej intensywną CTH VP-Carbo (tab. 44) lub CADO (tab. 45) i dopiero później podjąć próbę usunięcia pozostałości guza. Rzadko możliwe jest całkowite usunięcie guza rozpoznanego w 3. stopniu zaawansowania. W 4S i w 4 stopniu zaawansowania bez zajęcia kości, opłucnej, płuc lub OUN sposób leczenia niemowląt zależy od wieku i skali Philadelphia (tab. 46) oraz obecności amplifikacji genu N-Myc. Skala Philadelphia służy do oceny ciężkości objawów występujących u niemowląt na podstawie stopnia wydolności (0 2 pkt) funkcji narządów, takich jak: płuca, nerki, przewód pokarmowy, wątroba, oraz drożności żyły próżnej dolnej. Jeśli suma punktów wynosi 0, oznacza to brak dysfunkcji. Natomiast uzyskanie wyniku 10 punktów wskazuje, że wszystkie oceniane układy w znacznym stopniu wykazują uszkodzenie funkcji. Ustalono, że wczesne włączenie leczenia jest potrzebne u noworodków z uzyskanym wskaźnikiem wynoszącym 1 lub więcej, a u dzieci starszych 2 lub więcej. U noworodków, u których wartość indeksu wynosi mniej niż 1 punkt, zaleca się obserwację, a leczenie należy włączyć dopiero w przypadku progresji choroby. Starsze niemowlęta w 4S stopniu zaawansowania, które nie mają objawów dysfunkcji narządów i amplifikacji genu N-Myc, również nie wymagają leczenia. Niemowlęta poniżej 2. miesiąca z NBL w stop-

9 Tabela 44. Chemioterapia VP-Carbo (etopozyd, karboplatyna) Nazwa leku Dawka dobowa i sposób podania Dni podawania Karboplatyna dzieci > 1. rż. dzieci < 1. rż. Etopozyd (VP16) dzieci > 1. rż. dzieci < 1. rż. 200 mg/m 2 6,6 mg/kg mc. w 5-procentowej glukozie i.v. przez 1 h 150 mg/m 2 5 mg/kg mc. w 0,9-procentowym NaCl i.v. przez 2 h Tabela 45. Chemioterapia CADO (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna) Nazwa leku Dawka dobowa i sposób podania Dni stosowania Cyklofosfamid dzieci > 1. rż. dzieci < 1. rż. Doksorubicyna dzieci > 1. rż. dzieci < 1. r. ż. Winkrystyna dzieci > 1. rż. dzieci < 1. rż. 300 mg/m 2 i.v. 10 mg/kg mc. w 0,9-procentowym NaCl i.v. przez 1 h (lub doustnie w dniach 2. i 3.) 30 mg/m 2 1 mg/kg mc. w 0,9-procentowym NaCl i.v. przez 6 h 1,5 mg/m 2 (maks. 2 mg) 0,05 mg/kg mc. i.v. bolus i i 5. Tabela 46. Skala Philadelphia dla niemowląt z neuroblastoma w stopniu zaawansowania 4S i 4 bez amplifikacji N-MYC Oceniana funkcja narządu/układu Stopień ciężkości Skala Przewód pokarmowy Wymioty > 10% objętości przyjętego pokarmu Powtarzające się ciężkie wymioty, konieczne nawadnianie i.v. Układ oddechowy Tachypnoe: > 60 oddechów/min, konieczna tlenoterapia Potrzeba stosowania stałego dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych lub mechanicznej wentylacji Status żylny Obrzęki kończyn dolnych Obrzęki kończyn dolnych lub okolicy krzyżowej Nerki Oliguria: wydalanie moczu < 2 ml/kg/1 h Oliguria z objawami niewydolności nerek Łagodny Ciężki Umiarkowany Ciężki Łagodny Ciężki Łagodny Ciężki Wątroba Trombocytopenia/zespół wykrzepiania śródnaczyniowego, trombocytopenia Ciężki 2 3 < /mm

10 Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2011 r. niu 4S często są w ciężkim stanie ogólnym, z masywnym zajęciem wątroby i z objawami niewydolności funkcji życiowych konieczne jest u nich zastosowanie CTH z RTH lub bez niej. U niemowląt z NBL w 4. stopniu zaawansowania z zajęciem kości, płuc lub opłucnej, lub OUN stosuje się bardziej intensywną CTH. Podaje się CTH VP-CARBO (tab. 44) i CADO (tab. 45). Ocenę odpowiedzi na leczenie przeprowadza się po drugim cyklu. Dalsze postępowanie zależy od uzyskanych wyników. W przypadku guza klepsydrowatego, powodującego ucisk na rdzeń kręgowy i korzonki nerwowe, należy niezwłocznie włączyć CTH z RTH lub bez niej. Chemioterapia powoduje regresję guza bez ryzyka wystąpienia powikłań po chirurgicznej interwencji. Laminektomia u niemowląt wiąże się z ryzykiem wystąpienia deformacji kręgosłupa i powinna być wykonywana tylko u dzieci, u których wystąpiły nagłe objawy neurologiczne. Niemowlęta z NBL z amplifikacją genu N-MYC W przypadku 1. stopnia zaawansowania z amplifikacją genu N-MYC po usunięciu guza należy przeprowadzić chemioterapię o umiarkowanej intensywności. Natomiast w stopniach zaawansowania od 2006 roku europejski program leczenia dzieci z NBL zakłada włączenie niemowląt ze stwierdzoną amplifikacją N-MYC do protokołu stosowanego w grupie wysokiego ryzyka u dzieci powyżej 1. roku życia, z następującymi zastrzeżeniami: niemowlęta powinny być leczone wyłącznie w ośrodkach z dużym doświadczeniem; dawki leków stosowanych w CTH indukcyjnej u niemowląt o masie ciała mniejszej lub równej 12 kg powinny być przeliczone na kilogram; u dzieci o masie ciała poniżej 5 kg zaleca się redukcję dawek leków do 2/3; w przypadku niedostatecznej odpowiedzi na wstępnie zastosowaną CTH niemowlętom należy podać CTH składającą się z topotekanu, winkrystyny i daunorubicyny (TVD), analogicznie jak u starszych pacjentów; kluczowe znaczenie u niemowląt ma bardzo uważne monitorowanie toksyczności, w tym częsta ocena słuchu ze względu na potencjalnie wysokie ryzyko jego uszkodzenia przy stosowaniu pochodnych platyny, które mogą upośledzić rozwój mowy. Dzieci powyżej 1. roku życia Grupa niskiego i pośredniego ryzyka Postępowanie terapeutyczne w chorobie stopnia zaawansowania zależy od tego, czy guz jest operacyjny, czy też nie, oraz od obecności amplifikacji genu N-Myc. Jeżeli guz jest operacyjny i nie stwierdzono amplifikacji genu N-Myc, można po całkowitym usunięciu guza zakończyć leczenie, a CTH wprowadzić w przypadku wznowy choroby. W grupie pacjentów z guzem nieoperacyjnym w 2. i 3. stopniu zaawansowania bez amplifikacji genu N-Myc rekomenduje się stosowanie naprzemiennych cykli CTH CADO i VP-Carbo (tab. 44 i 45). Jeżeli po 2 cyklach CTH nie uzyska się poprawy lub wystąpi progresja guza, to należy zmienić jej rodzaj. W przypadku zadowalającej odpowiedzi przeprowadza się kolejne 2 cykle CTH, a następnie należy ponownie ocenić stan choroby i kwalifikację do zabiegu operacyjnego. Po resekcji guza i zastosowaniu 2 kolejnych cykli CTH przeprowadza się kontrolne badania w celu podjęcia decyzji o zakończeniu leczenia. Grupa wysokiego ryzyka Do grupy NBL o wysokim stopniu ryzyka kwalifikuje się dzieci powyżej 1. roku życia w chwili rozpoznania, u których występuje: 836

11 Tabela 47. Cykl A chemioterapii COJEC Nazwa leku Dawka dobowa i sposób podania Dni podawania Winkrystyna 1,5 mg/m 2 (maks. 2 mg) i.v. 1. Karboplatyna 750 mg/m 2 i.v. w 5-procentowej glukozie w ciągu 1 h 1. Etopozyd 175 mg/m 2 i.v. w 0,9-procentowy NaCl w ciągu 4 h 1. i 2. Tabela 48. Cykl B chemioterapii COJEC Nazwa leku Dawka dobowa i sposób podania Dni podawania Winkrystyna 1,5 mg/m 2 (maks. 2 mg) i.v. w bolusie 1. Cisplatyna 80 mg/m 2 w 24-godzinnym wlewie i.v. 1. Tabela 49. Cykl C chemioterapii COJEC Nazwa leku Dawka dobowa i sposób podania Dni podawania Winkrystyna 1,5 mg/m 2 (maks. 2 mg) i.v. 1. Cyklofosfamid 1050 mg/m 2 i.v. w bolusie, następnie 24 h kroplówka 1. i 2. Eopozyd 175 mg/m 2 i.v. w 0,9-procentowy NaCl w ciągu 4 h 1. i 2. rozsiany proces chorobowy (stopień 4. według INSS, 40 50% wszystkich pacjentów); lub stopień 2. lub 3. według INSS z amplifikacją genu N-Myc (ok. 3% wszystkich NBL). Obecnie zalecany w Europie protokół leczenia dzieci z NBL wysokiego ryzyka polega na krótko trwającej CTH indukcyjnej o dużej intensywności dawki w krótkim czasie, pobraniu macierzystych komórek krwiotwórczych z krwi obwodowej (PBSC, peripheral blood stem cell), próbie całkowitej resekcji guza pierwotnego, terapii mieloablacyjnej z następowym przetoczeniem komórek krwiotwórczych, a następnie RTH miejsca, w którym był umiejscowiony guz pierwotny, po czym przeprowadzeniu tak zwanej terapii choroby resztkowej izotretynoiną [pochodna witaminy A, kwas all-trans-retinowego (13-cis-RA, 13-cis-retinoic acid)] w połączeniu tylko z przeciwciałami anty-gd2 (ch14.18/cho) lub również z interleukiną 2 (IL-2). Chemioterapia indukcyjna COJEC składa się z powtarzanych co 10 dni 8 cykli (1 2-dobowych), w tym z cyklu A (2-krotnie), cyklu B (4-krotnie) i cyklu C (2-krotnie). Cykl A (tab. 47) zawiera winkrystynę, karboplatynę i etopozyd. Początek tego cyklu to dni 0. i 40. Cykl B (tab. 48) składa się z winkrystyny i cisplatyny. Początek tego cyklu to dni 10., 30., 50. i 70. Cykl C (tab. 49) zawiera winkrystynę, etopozyd i cyklofosfamid. Początek tego cyklu to dni 20. i 60. W przypadku gdy masa ciała pacjenta jest mniejsza niż 12 kg, zaleca się stosowanie następującego dawkowania CTH: winkrystyna 0,05 mg/kg, cyklofosfamid 35 mg/kg, etopozyd 5,8333 mg/kg. U niemowląt o masie ciała 5 kg lub mniejszej zaleca się dalszą redukcję dawki o 1/3. Podczas podawania kroplówki po cyklofosfamidzie należy prowadzić dokładny bi- 837

12 Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2011 r. Tabela 50. Chemioterapia TVD Nazwa leku Dawka dobowa i sposób podania Dni podawania Topotekan Winkrystyna Doksorubicyna 1,5 mg/m 2 /d. i.v. w 0,9-procentowym NaCl (100 ml/m 2 ) przez 30 min 1 mg/m 2 /d. (maks. 1 mg) i.v. w 0,9-procentowym NaCl (50 ml/m 2 /d.) przez 48 h 22,5 mg/m 2 /d. i.v. w 0,9-procentowym NaCl (50 ml/m 2 /d.) przez 48 h i 6. Początek godzinę po zakończeniu infuzji ostatniej dawki topotekanu 5. i 6. Początek godzinę po zakończeniu infuzji ostatniej dawki topotekanu, równolegle z winkrystyną lans płynów w celu uniknięcia przewodnienia i zapewnienia prawidłowej diurezy. Jeżeli diureza spada poniżej 400 ml/m 2 /6 h, należy podać furosemid w dawce 0,5 1,0 mg/kg. W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie indukcyjne przed pobraniem komórek krwiotwórczych i zabiegiem operacyjnym zaleca się przeprowadzenie CTH TVD (topotekan, winkrystyna i daunorubicyna) od 2 4 cykli (tab. 50). Celem zabiegu jest całkowite usunięcie guza pierwotnego. Próbę resekcji należy podjąć po skończeniu CTH indukcyjnej, o ile nie ma progresji guza lub badania obrazowe nie wykazują, że całkowite wycięcie prawdopodobnie będzie związane z dużym ryzykiem zgonu lub ze znacznym okaleczeniem. Komórki krwiotwórcze są podawane dożylnie w warunkach określonych w protokole mieloablacyjnym. U wszystkich pacjentów po megachemioterapii i przeszczepieniu komórek krwiotwórczych, a przed leczeniem choroby resztkowej, powinno się przeprowadzać napromienianie, dostosowując obszar RTH do przedoperacyjnej rozległości guza. Całkowitą dawkę 21 Gy podaje się na obszar odpowiadający przedoperacyjnej rozległości guza pierwotnego. Nie planuje się rutynowego napromieniania odległych przerzutów i podawania dodatkowych dawek napromieniania (boost) na przetrwałe zmiany chorobowe po zastosowaniu CTH z użyciem wysokich dawek leków. Wszyscy pacjenci z NBL wysokiego ryzyka, którzy przebyli wcześniejsze etapy leczenia, otrzymają 6 cykli 13 cis-ra w połączeniu tylko z przeciwciałami anty-gd2 ch14.18/cho lub również z IL-2. Preparat 13 cis-ra, podawany doustnie, powinno się stosować w dawce 160 mg/m 2 /d. przez 14 dni co 4 tygodnie, po zakończeniu napromieniania, w około 90. dniu po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych. Przeciwciała anty-gd2 podawane są w dawce 20 mg/m 2 /d. przez 5 dni, powtarzane 5 razy co 4 tygodnie. Pierwszy cykl rozpoczyna się w 4. tygodniu po rozpoczęciu podawania 13-cis RA. Pacjenci, którzy zostaną zakwalifikowani do podskórnego podawania aldesleukiny (IL-2), otrzymują leczenie w następującym schemacie: aldesleukina (IL-2) w dawce 6 mln jednostek międzynarodowych/m 2 /d. podawana w tygodniach 3., 7., 11., 15. i 19. przez 5 dni podskórnie (poniedziałek piątek); 838

13 Tabela 51. Definicje odpowiedzi na leczenie według międzynarodowych kryteriów (INRC) Odpowiedź Guz pierwotny Miejsca przerzutowe Całkowita odpowiedź (CR, complete response) Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR, very good partial response) Odpowiedź częściowa (PR, partial response) Odpowiedź mieszana (MR, mixed response) Brak odpowiedzi (NR, no response) Progresja choroby (PD, progressive disease) Nie stwierdza się guza Zmniejszenie rozmiarów guza o 90 99% Zmniejszenie rozmiarów guza o > 50% Brak zmian; prawidłowe stężenia katecholamin Brak zmian; dopuszczalne zmiany rezydualne w scyntygrafii 99 Tc Zmniejszenie rozmiarów wszystkich możliwych do zmierzenia ognisk o > 50% Kości i szpik kostny: liczba zajętych miejsc zmniejszona o > 50% Dopuszczalne zajęcie 1 miejsca w szpiku kostnym* Brak nowych ognisk; redukcja o > 50% rozmiarów każdego mierzalnego ogniska (pierwotnego lub przerzutowego) z < 50-procentową redukcją w jakimkolwiek innym ognisku; zwiększenie o < 25% rozmiarów jakiegokolwiek istniejącego ogniska Brak nowych ognisk; redukcja o < 50%, lub zwiększenie rozmiarów < 25% jakiegokolwiek istniejącego ogniska Jakiekolwiek nowe ognisko; zwiększenie rozmiarów jakiegokolwiek mierzalnego ogniska o > 25%; zajęcie szpiku kostnego wcześniej niezajętego *Dopuszczalne 1 ognisko dodatnie miejsce w biopsji aspiracyjnej lub trepanobiopsji szpiku kostnego do ustalenia PR, jeżeli odpowiada to zmniejszeniu liczby zajętych miejsc w stosunku do ich liczby w czasie postawienia diagnozy w tygodniach 4., 8., 12. i 20. aldesleukina (IL-2) podawana 2 godziny po zakończeniu wlewu ch14.18/cho w dawce 6 mln jednostek międzynarodowych/m 2 /d. przez 5 dni podskórnie. Definicje odpowiedzi na leczenie według międzynarodowych kryteriów (INRC, International Neuroblastoma Response Criteria) przedstawiono w tabeli 51. Leczenie w przypadku OMS Rekomendowany europejski program uwzględnia 3 etapy postępowania terapeutycznego. Leczenie rozpoczyna się od zastosowania deksametazonu (20 mg/m 2 /d. przez 3 dni i.v. lub p.o.), powtarzanego co 4 tygodnie przez rok (12 pulsów). W przypadku braku dostatecznej odpowiedzi po 3 miesiącach leczenia zaleca się włączenie cyklofosfamidu (25 mg/kg lub 750 mg/m 2 ), 6 dawek co miesiąc, następnie 3 dawki co 2 miesiące (kontynuacja deksametazonu do 12 miesięcy). Jeżeli po 9 miesiącach odpowiedź nadal jest niezadowalająca, to należy rozważyć leczenie rytuksymabem (375 mg/m 2 przez 4 dni raz w miesiącu) lub immunoglobulinami. Zalecaną skalę oceny ciężkości objawów przedstawiono w tabeli 52. U pacjentów z OMS ze względu na nieprawidłowości neurologiczne i zaburzenia zachowania w leczeniu konieczny jest współudział onkologa dziecięcego, neurologa i psychologa. 839

14 Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2011 r. Tabela 52. Skala stopnia nasilenia objawów zespołu opsoklonii mioklonii w zwojaku zarodkowym współczulnym Objawy Stopień 0 Stopień 1 Stopień 2 Stopień 3 Opsoklonie Mioklonie Brak objawów Brak objawów Okazjonalnie obserwowane Łagodne objawy, nie ma zmniejszonej jakości życia Częste objawy Umiarkowane objawy, wymagające pomocy w czasie chodzenia i jedzenia Ataksja Brak ataksji Łagodna ataksja Umiarkowana (chwiejny chód) Pobudliwość/ /drażliwość Brak objawów Dziecko drażliwe Dziecka nie można uspokoić Stałe objawy Ciężkie objawy, znaczne upośledzenie jakości życia, niemożliwe samodzielne chodzenie Ciężka postać, niemożliwe samodzielne chodzenie 840 Postępowanie po zakończeniu leczenia Po zakończeniu terapii pacjenci wymagają długotrwałej kontroli konieczna jest obserwacja zarówno pod kątem wystąpienia nawrotu choroby, jak i powikłań. Zakres badań oceniających powikłania powinien uwzględniać rodzaj leczenia otrzymywanego przez pacjenta. Wszystkie dzieci wymagają kontrolnej oceny funkcji nerek, słuchu i płodności. Pacjenci, u których stosowano rozległą RTH brzucha lub miednicy, mogą mieć przedłużoną małopłytkowość. Leczenie niepowodzeń terapii W przypadku podejrzenia progresji lub nawrotu choroby konieczne jest wykonanie badań laboratoryjnych, tak jak w przypadku I rzutu choroby (tab. 39). Wznowy NBL występują na różnych etapach leczenia, bez względu na metodę terapii, nawet krótko po wykonanym autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych. W przypadku wznowy po radykalnym usunięciu chirurgicznym guza pierwotnie zlokalizowanego pacjenci mogą być skutecznie leczeni CTH. W terapii nawrotów NBL u dzieci ze wstępnie zlokalizowanym nieoperacyjnym guzem leczonych CTH z RTH lub bez RTH zaleca się bardziej intensywne programy terapeutyczne, z użyciem innych leków niż wstępnie podawane. W przypadku progresji lub wznowy choroby po przeprowadzeniu intensywnego leczenia zaawansowanej postaci NBL rekomenduje się CTH z użyciem temodalu i irinotekanu (tab. 53). Liczba cykli tej CTH zależy od rodzaju odpowiedzi na leczenie i tolerancji. Wyniki leczenia Rokowanie w NBL zależy nie tylko od wieku dziecka, ale także od innych czynników, przede wszystkim genetycznych i molekularnych. Obecnie u około 60% wszystkich dzieci z NBL można uzyskać wyleczenie. Wyleczalność niemowląt z NBL w stopnia zaawan-

15 Tabela 53. Chemioterapia temodalem i irinotekanem Nazwa leku Dawka dobowa i sposób podania Dni podawania Irinotekan 50 mg/m 2 i.v. w 1-godzinnym wlewie Temodal 150 mg/m 2 p.o sowania jest wyższa niż 90%, bez względu na cechy biologiczne guza. U części niemowląt obserwuje się samoistną regresję choroby. Wyniki leczenia noworodków z zaawansowaną chorobą, z objawami niewydolności nadal są niezadowalające. Pacjenci z NBL i OMS pod względem choroby nowotworowej mają z reguły dobrą prognozę, ale często pozostają neurologiczne i poznawcze deficyty, a nawet mogą się nasilać mimo zastosowanego leczenia immunosupresyjnego. Mimo stosowania różnych metod terapii NBL opornego na leczenie oraz wznów choroby możliwość wyleczenia pacjentów, u których wystąpiła wznowa po leczeniu NBL wysokiego ryzyka, jest niewielka. Nowe leki cytotoksyczne i preparaty stosowane w leczeniu choroby resztkowej Lekiem przechodzącym obecnie badania drugiej fazy jest inhibitor topoizomerazy I topotekan. Lek ten ocenia się zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z innymi lekami (cyklofosfamid i etopozyd, winkrystyna i doksorubicyna). Inne leki poddawane ocenie to: palitaksel, irynotekan, rebekkamycyna. W terapii paliatywnej stosuje się doustnie etopozyd, melfalan, irynotekan i temodal. Ostatnie badania obejmują eskalację dawek melfalanu z butioninosufoksyiminą (BSO), wysoce specyficznym inhibitorem syntetazy glutationu (GS, glutathione synthetase). Butioninosufoksyminy użyto do przezwyciężenia oporności na leki alkilujące przez ograniczenie zawartości GSH w komórkach nowotworowych. Prawdopodobnie jest to obiecujący sposób leczenia NBL, zwłaszcza w kontekście ablacji szpiku kostnego z podaniem komórek krwiotwórczych. Oprócz kwasu 13-cis-retinowego, stosowanego w leczeniu choroby resztkowej, bada się nowe pochodne retinoidów, przy czym najbardziej obiecujący wydaje się fenretynid. W odróżnieniu od kwasu 13-cis-retinowego, który indukuje różnicowanie komórek NBL w hodowli, fenretynid może pierwotnie indukować apoptozę, nawet w komórkach NBL opornych na kwas 13-cis-retinowy. Postępy w radioterapii Istnieją próby selektywnego napromieniania komórek NBL. Obejmuje to podawanie MIBG łącznie z analogami somatostatyny albo z przeciwciałami anty-gd2. Stosuje się również leczenie samym MIBG lub w skojarzeniu z topotekanem, a następnie przeszczepienie komórek krwiotwórczych. Przeprowadzane są również próby podwójnego przeszczepienia. Postępy w immunoterapii W immunoterapii oprócz przeciwciał anty-gd2, bezpośrednio wpływających cytotoksycznie na komórki NBL oraz indukujących cytotoksyczność komórkową bezpośrednią zależną od 841

16 Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2011 r. przeciwciał, ocenia się szczepionki w celu indukowania odpowiedzi humoralnej i komórkowej skierowanej przeciw komórkom NBL. Wciąż istnieje potrzeba wprowadzania zmian w leczeniu dzieci z neuroblastoma, w celu poprawy wyleczalności, zwłaszcza u chorych z grupy wysokiego ryzyka, i zmniejszenia występowania powikłań u wszystkich dzieci. Wczesne rozpoznanie neuroblastoma może przyczynić się do zmniejszenia częstości występowania źle rokującej, zaawansowanej choroby i wpłynąć na poprawę wyników leczenia. Zalecane piśmiennictwo Ambros P.F. ISCN An International System for Human Cytogenetic Nomenclature. Reccomendations of the International Staging Committee on Human Cytogenetic Nomenclature. Mitelman F. Basel, Karger, Switzerland 2005; 83. Armata J., Dłużniewska A., Garus K., Balwierz W. Incidental neuroblastoma. Pediatr. Hemat. Oncol. 2000; 17: Balwierz W. Nerwiak zarodkowy współczulny. W: Chybicka A., Sawicz-Birkowska K. (red.). Onkologia i hematologia dziecięca. PZWL, Warszawa 2008; 357. Balwierz W., Pawińska K., Skoczeń S., Klekawka T., Strojny W., Niezgoda A. Perspektywy zastosowania imatinibu w leczeniu nowotworów dziecięcych. Przegl. Lek. 2004; 61 (supl. 2): Beiske K. Neuroblastoma: histoprognostic classification and handling of material for biology a challenge for pathologist. Ann. Diagn. Paediatr. Pathol. 2004; 8: Bernardi B.D., Balwierz W., Bejent J. i wsp. Epidural compression in neuroblastoma: diagnostic and therapeutic aspects. Cancer Letters 2005; 228: Brodeur G.M., Seeger R.C., Barrett A. i wsp. International criteria for diagnosis, staging and response to treatment in patients with neuroblastoma. J. Clin. Oncol. 1988; 6: Burke M.J., Cohn S.I. Rituximab for treatment of opsoclonus-myoclonus syndrome in neuroblastoma. Pediatr. Blood Cancer 2008; 50: Cohn S.L., Pearson A.D.J., London W.B. i wsp. The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Classification System: an INRG Task Force Report. J. Clin. Oncol. 2009; 27: 289. Ertle F., Bednisch W., Al Mulla N.A. i wsp. Treatment of neuroblastoma-related opsoclonus-myoclonus-ataxia syndrome with high-dose dexamethasome pulses. Pediatr. Blood Cancer 2008; 50: Hermann O., Berthold F. Treatment of advanced neuroblastoma: the Europe experience. W: Brodeuer G. i wsp. (red.). Neuroblastoma. Elsevier, Amsterdam 2000; Hirayama M., Azuma E., Araki M., Komada Y. Evidence of graft-versus-tumor effect in refractory metastatic neuroblastoma. Transplantation 2006; 82: Kushner B.H., Cheung N.-K.V. Neuroblastoma from genetic profiles to clinical challenge. N. Engl. J. Med. 2005; 353: Lanzkowsky P. Manual of pediatric hematology and oncology. Wyd. 4. Elsevier Academic Press, New York Lukens J.N. Neuroblastoma in the neonates. Sem. Perinatol. 1999; 23: Mathay K.K., Castleberry R.P. Treatment of advanced neuroblastoma: the US experience. W: Brodeuer G. i wsp. (red.). Neuroblastoma. Elsevier, Amsterdam 2000; Monclair T., Brodeur G.M., Ambros P.F. i wsp. The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Staging System: an INRG Task Force Report. J. Clin. Oncol. 2009; 27: 298. Navarro S., Amann G., Beiske K. i wsp. Prognostic value of International Neuroblastoma Pathology Classification in localized respectable peripheral neuroblastic tumors: a histopathological study of localized neuroblastoma European Study Group trial and protocol. J. Clin. Oncol. 2006; 24: Niezgoda A., Balwierz W., Bysiek A. i wsp. Czy intensywna chemioterapia indukcyjna może spowodować eradykację zmian w pozaotrzewnowych węzłach chłonnych u dzieci powyżej 1 rż. z neuroblastoma w 4. stopniu zaawansowania? Przegl. Lek. 2004; 61 (supl. 2): Ootsuka S., Asami S., Sasaki T. i wsp. Analyses of novel prognostic factors in neuroblastoma patients. Biol. Pharm. Bull. 2007; 30:

17 Oppendal B.R., Storm M.I., Lie S.O., Brandtzaeg P. Prognostic factors in neuroblastoma. Clinical, histopathological, and immonohistochemical features and DNA ploidy in relation to prognosis. Cancer 1988; 62: 772. Rudnick E., Khakoo Y., Antunes N.L. i wsp. Opsoclonus-myoclonus-ataxia syndrome in neuroblastoma: clinical outcome and antineuronal antibodies a report from the Children s Cancer Group Study. Med. Pediatr. Oncol. 2003; 36: Shimada H., Ambros I.M., Dehner L.P. i wsp. The International Neuroblastoma Pathology Classification (Shimada System). Cancer 1999; 86: 364. Simon T., Hero B., Benz-Bohm G. i wsp. Review of image defined risk factors in localized neuroblastoma patients: results of the GPOH NB97 trial. Pediatr. Blood Cancer 2008; 50: 965. Swerts K., Ambros P.F., Brouzes C. i wsp. Standardization of the immunocytochemical detection of neuroblastoma cells in bone marrow. J. Histochem. Cytochem. 2005; 53: