Witamina D, jej znaczenie w praktyce stomatologicznej

Transkrypt

1 Witamina D, jej znaczenie w praktyce stomatologicznej Wiemy już od dziecka, że witamina D jest nieodzowna dla naszego zdrowia, że trzeba przebywać dużo na słońcu, by prawidłowo kształtowały się kości i zęby. Wiemy ponadto, że obecność tej witaminy we krwi pobudza wchłanianie wapnia i fosforu z jelit oraz promuje mineralizację macierzy kostnej, korzystnie wpływa na system nerwowy, na przemianę lipidów i na pracę mięśni, a nawet serca. W swietle wyników intensywnych badań ostatnich lat witamina D jest kluczowym hormonem homeostazy układu odpornościowego, metabolizmu glukozy i lipidów oraz innych działań niezwiązanych z działaniem kalcemicznym. Szczególne znaczenie ma jej efekt przeciwzapalny, związany z proliferacją i różnicowaniem komórek układu immunologicznego oraz regulacją odpowiedzi immunologicznej. Witamina D jest nieodzowna dla prawidłowego funkcjonowania organizmu w każdym wieku. Dlatego też podaje się ją przede wszystkim małym dzieciom do wieku przedszkolnego w postaci tabletek lub kropli. Suplementację witaminy D zaleca się nawet do roku życia, ponieważ do tego czasu ma miejsce intensywny wzrost. Czym jest witamina D i jakie są jej funkcje Witamina D, która stanowi grupę organicznych rozpuszczalnych w tłuszczach steroidowych związków chemicznych, odgrywa nie tylko ważną rolę w metabolizmie kości, ale też i w regulowaniu odpowiedzi immunologicznej, pełni funkcje regulacyjne dla własnej syntezy, itp. Aktywna postać witaminy D produkowana w nerkach ma działanie ogólnoustrojowe. Ta sama witamina produkowana pozanerkowo, np. w komórkach układu immunologicznego, działa wewnątrz produkującej ją komórki czyli autokrynnie lub lokalnie czyli parakrynnie. Działania te nazywane są nieklasycznymi funkcjami witaminy D, takimi jak wpływ na proliferację, różnicowanie lub apoptozę komórek oraz produkcję cytokin. Zarówno funkcje klasyczne, do których należy wpływ na gospodarkę wapniowo-fosforanową, jak i wyżej wymienione funkcje nieklasyczne, wywierane są poprzez wiązanie witaminy D z jej receptorem, należącym do rodziny receptorów jądrowych. Obie funkcje dotyczą bezpośredniej regulacji ekspresji genów, a mianowicie aktywacji i hamowania ich transkrypcji. Obecnie prowadzone badania koncentrują się głównie na znaczeniu stosowania witaminy D w profilaktyce pierwotnej wystąpienia chorób nowotworowych, autoimmunologicznych, sercowo-naczyniowych i depresji oraz na jej wpływie na przebieg tych chorób. Metabolity witaminy D Istnieją dwie postaci witaminy D: witamina D2 ergokalcyferol oraz D3 cholekalcyferol. Obie formy różnią się pod względem budowy strukturalnej. Organiczny związek chemiczny, jakim jest witamina D2, powstaje w organizmach roślin, drożdży i grzybów pod wpływem światła z ergosterolu, czyli prowitaminy D2. Witamina D3 natomiast występuje w organizmach zwierzęcych i ludzkim w znacznie większych ilościach i jest syntetyzowana z udziałem promieni ultrafioletowych B o długości fal nm z obecnej w skórze prowitaminy 7-dehydrocholesterolu. Obydwu metabolitom witaminy D przypisuje się potencjał kliniczny w modulowaniu swoistej odpowiedzi immunologicznej oraz w profilaktyce i leczeniu chorób zapalnych oraz zaburzeń układu immunologicznego. W niniejszym artykule jest mowa o witaminie D organizmu ludzkiego, dlatego też będzie 1

2 stosowane określenie witamina D, bez uwzględniania rozgraniczenia między metabolitami tejże witaminy. Witamina D cholekalcyferol jest sekosteroidem, czyli naturalnie występującym związkiem chemicznym, produkowanym przez keratynocyty skóry. Zgodne z doniesieniami należy oczekiwać, że sekosteroidy hamują stany zapalne. Jako nieaktywny związek witamina D jest w wątrobie hydroksylowana na 25 pozycji. W nerkach ulega dalszej hydroksylacji, dzięki czemu staje się aktywną formą witaminy D określanej też kalcytriolem i działa w jelitach, w których stymuluje wchłanianie wapnia i fosforu, jak również i w kości, gdzie promuje różnicowanie osteoblastów i mineralizację macierzy kostnej. Odgrywa rolę w zachowaniu równowagi homeostatycznej i jest esencjalna dla wzrostu kości. Aktywna postać witaminy D, tzw. kalcytriol, jest wytwarzana również poza nerką, a mianowicie w skórze, łożysku, komórkach kostnych, komórkach przytarczyc, płucach oraz w monocytach i makrofagach poprzez sygnał generowany w receptorze witaminy D. Komórki układu immunologicznego są nie tylko celem działania kalcytriolu, ale również mogą same aktywować witaminę D. Jak wykazali naukowcy, lokalna regulacja aktywności 1α-hydroksylazy, czyli enzymu przekształcającego witaminę D w jej aktywną formę w komórkach układu immunologicznego, nie jest zależna od wapnia, jak to się odbywa w nerkach, lecz od bodźca immunologicznego. Sugeruje to, iż powstawanie aktywnej formy witaminy D jest uzależnione od mechanizmów związanych z licznymi komórkami organizmu, co wskazuje na jej wszechstronny charakter. Witamina D i odpowiedź zapalna Odpowiedź zapalna jest reakcją systemu odpornościowego na obce czynniki. Jest to skoordynowany przebieg mechanizmów zarówno odporności nieswoistej z udziałem komórek tucznych, komórek dendrytycznych, makrofagów, neutrifilów oraz NK i wydzielanych przez nich mediatorów, jak i odporności swoistej z udziałem lymfocytów T. Wpływ witaminy D na te mechanizmy zostanie opisany poniżej. Prawidłowa czynność mechanizmów odpornościowych jest zależna od uwarunkowań genetycznych, wieku, kondycji zdrowotnej, wpływu stresu oraz diety. Spośród składników diety obdarzonych komponentą immunologiczną na szczególną uwagę zasługują wielonienasycone kwasy tłuszczowe z rodziny omega 3 i omega 6, witaminy i składniki mineralne i przeciwutleniacze. Immunomodulacja tych składników, a więc ich wpływ na układ immunologiczny, polega na oddziaływaniu na barierę jelitową błon śluzowych, aktywność komórek obronnych oraz odpowiedź zapalną. Witamina D ma tu szczególne znaczenie. Rola witaminy D w regulowaniu funkcji układu immunologicznego Witamina D w aktywnej postaci hamuje wydzielanie parathormonu, odporność nabytą i proliferację komórek, a jednocześnie promuje sekrecję insuliny, wrodzoną odporność oraz stymuluje różnicowanie komórek. Jej znaczenie immunomodulacyjne, czyli jej wpływ na przebieg różnych procesów immunologicznych, polega między innymi na aktywacji i proliferacji limfocytów, na różnicowaniu limfocytów pomocniczych i polaryzacji immunologicznej, na wytwarzaniu 2

3 swoistych przeciwciał oraz regulacji odpowiedzi immunologicznej. Efekt ten wyraża się w zmniejszonym występowaniu wirusów i infekcji bakteryjnych. Ponieważ witamina D indukuje różnicowanie i hamowanie proliferacji zarówno w komórkach zdrowych jak i nowotworowych, wykorzystanie jej roli w tych procesach otwiera nowe drogi do eliminacji komórek nowotworowych, regulowania autoimmunologicznych procesów i zwalczania infekcji. Jak już zostało wspomniane, witamina D stymuluje odpowiedź wrodzoną, wzmacniając funkcje makrofagów, m.in. właściwości chemotaktyczne oraz fagocytotyczne, jak również wytwarzanie peptydów o właściwościach bakteriobójczych, tj. katelicydyn. Działając na komórki monocytarne, witamina D przyczynia się do zmniejszenia ilości produkowanych przez nie prozapalnych cytokin. Witamina D wpływa również na odpowiedź swoistą organizmu, czyli odpowiedź immunologiczną po uprzednim zetknięciu się z antygenem, obejmującą odporność komórkową i humoralną skierowaną przeciwko określonemu rodzajowi antygenu, w której współdziałają ze sobą neutrofile, makrofagi, limfocyty B oraz limfocyty T cytotoksyczne i pomocnicze. Ponadto hamuje witamina D dojrzewanie i różnicowanie komórek dendrytycznych, głównej populacji komórek prezentujących antygen; pośrednio wywołuje polaryzację antagonistycznych w stosunku do siebie limfocytów Th1 wspierających głównie odpowiedź komórkową oraz Th2 wspierających głównie odpowiedź humoralną, zmieniając profil wydzielanych cytokin w kierunku hamowania aktywacji limfocytów T efektorowych i indukowania limfocytów T regulatorowych. Zjawiska te są podstawą polaryzacji immunologicznej 1, pełniącej kluczową rolę w regulowaniu odpowiedzi odpornościowej. W szczególności wpływa witamina D w postaci aktywnej bezpośrednio na odpowiedź limfocytów T efektorowych poprzez zmniejszenie sekrecji cytokin prozapalnych IFN-γ, IL- 2 przez limfocyty pomocnicze Th1 oraz IL-17 i IL-21 przez limfocyty pomocnicze Th17, jak i poprzez zwiększenie wydzielania cytokin IL-4, IL-5 i IL-10 o funkcjach supresorowych wytwarzanych przez limfocyty pomocnicze Th2. Pośrednio wpływa witamina D na odpowiedź limfocytów T przez działanie komórek dendrytycznych głównych przedstawicieli komórek prezentujących antygen, które hodowane w obecności witaminy D indukują limfocyty T regulatorowe, w skrócie Treg, o właściwościach supresorowych. Limfocyty Treg są odpowiedzialne za kontrolowanie i hamowanie nadmiernej reakcji przeciwzapalnej, reakcji nadwrażliwości i nadmiernej reaktywności, 1 Polaryzacja immunologiczna, czyli rozdzielenie elementów układu na dwie grupy, jest istotnym elementem odpowiedzi immunologicznej dotyczącym wyboru mechanizmów odpowiedzi humoralnej lub komórkowej. W wyniku działania antygenu oraz różnych cytokin dochodzi do różnicowania limfocytów pomocniczych Th w jeden z dwu podtypów: limfocyty Th1, mające zdolność wspierania odpowiedzi komórkowej, limfocyty Th2, wpływające dodatnio na odpowiedź humoralną. Cechą charakterystyczną limfocytów pomocniczych jest ich wzajemne przeciwdziałanie polegające na tym, że limfocyty Th1 i Th2 działają względem siebie antagonistycznie, a wydzielane przez nie substancje sygnałowe tzw. cytokiny mają zdolność hamowania rozwoju lub funkcji drugiego typu komórek. Limfocyty Th1 wytwarzają przede wszystkim substancje sygnałowe IFN-γ oraz Interleukinę 2, które mają dodatni wpływ na rozwój odpowiedzi komórkowej. Do powstania limfocytów Th1 prowadzą IFN-γ oraz Interleukina 12. Limfocyty Th2 wydzielają Interleukinę 4, Interleukinę 5, Interleukinę 10 i Interleukinę 13, które wpływają dodatnio na rozwój odpowiedzi humoralnej. Substancja sygnałowa IFN-γ, wydzielana przez limfocyty Th1, wspiera z jednej strony ich rozwój, z drugiej zaś hamuje funkcję i proliferację limfocytów Th2. Z kolei Interleukina 4, wydzielana przez limfocyty Th2, wpływa dodatnio na te komórki, a jednocześnie hamuje wspólnie z Interleukiną 10 i z Interleukiną 13 wydzielanie cytokin przez komórki Th1, wpływając supresyjnie na rozwój odpowiedzi komórkowej. 3

4 zwłaszcza w stosunku do własnych antygenów. Mechanizm ten służy kontroli i hamowaniu nadmiernej reakcji przeciwzapalnej, reakcji nadwrażliwości i nadmiernej reaktywności w czasie epizodów aktywnej odpowiedzi immunologicznej, indukując mechanizmy protolerogenne, zwłaszcza u osób po przeszczepie lub z chorobami autoimmunologicznymi. Obecność witaminy D zmniejsza również produkcję IgG przez limfocyty B i komórki plazmatyczne oraz IgM przez komórki plazmatyczne, hamując ich różnicowanie się. Aktywność witaminy D i jej receptor Wpływy witaminy D w licznych organach zależą od obecności specyficznego receptora witaminy D o charakterze typowego czynnika transkrypcyjnego znajdującego się wewnątrz niemalże wszystkich jądrzastych komórek naszego organizmu. Receptor witaminy D należy do rodziny receptorów jądrowych. Wyraźną ekspresję wykazuje receptor witaminy D w limfocytach T i B, monocytach, a także komórkach prezentujących antygen, takich jak makrofagi i komórki dendrytyczne. Witamina D łącząc się z jej receptorem i następnie z receptorem retinoidowym X działa jako czynnik transkrypcyjny, który aktywuje specyficzne sekwencje nukleotydów kilku genów, czyli podstawowych składników strukturalnych kwasów nukleinowych, umożliwiających regulowaną biosyntezę białka na podstawie informacji genetycznej i następnie dokonuje syntezy różnych białek. Mechanizm ten jest układem sterowniczym i ma wpływ na procesy, począwszy od metabolizmu wapnia do ekspresji peptydów przeciwdrobnoustrojowych, odpowiada za zwiększoną syntezę i wrażliwość na insulinę, metabolizm lipidów w wątrobie. Regulacja za pośrednictwem kalcitriolu dotyczy szczególnie genów kodujących cytokiny, genów odpowiedzialnych za produkcję białek niezbędnych do prawidłowego funkcjonowania komórek β trzustki oraz genów kodujących białka wiążące wapń, 24-hydroksylazę, antygen specyficzny dla gruczołu krokowego, parathormon, osteokalcynę, osteopontynę oraz kolagen. Skuteczność działania witaminy D zależy od stężenia receptorów witaminy D, które podlegają specjalnej regulacji. Przy ekspozycji na czynniki chorobotwórcze wzrasta stężenie komórkowe aktywnej formy witaminy D, która aktywuje receptor witaminy D, włączając przy tym pewną liczbę genów dokonujących transkrypcji rezeptora. To z kolei prowadzi do produkcji przeciwbakteryjnych peptydów katelicydyny i defensyny beta-2, a także aktywacji TLR2, białka błony, które jest w stanie rozpoznać obcą substancję, w szczególności składniki ściany komórkowej bakterii i przekazać do komórki odpowiednie sygnały. Aktywacja receptora witaminy D indukuje ekspresję enzymu odpowiedzialnego za przekształcenie witaminy D do jej aktywnego metabolitu. Aktywowany receptor witaminy D kontroluje również stężenie aktywnego metabolitu witaminy D poprzez ograniczenie transkrypcji genu produkującego enzym, który przekształca nieaktywną w aktywną formę witaminy D. Receptor witaminy D wraz ze wspomnianym enzymem występują w ponad 40 rodzajach komórek, takich jak komórki kości, mózgu, okrężnicy, prostaty, trzustki, komórki odpornościowe, komórki tłuszczowe i wiele innych. Według najnowszych wyników badań aktywna forma witaminy D może kontrolować ponad 200 różnych genów, czyli do 5% naszego genomu. Odkrycie powszechnego występowania enzymu odpowiedzialnego za przekształcanie witaminy D do jej aktywnego 4

5 metabolitu, ale również receptora witaminy D, wskazuje na szeroki zakres aktywności witaminy D. Witamina D hamuje aktywność czynnika transkrypcyjnego NFkB (nuclear factor kb), który wiążąc się w jądrze komórkowym ze specyficzną sekwencją DNA inicjuje transkrypcję cytokin prozapalnych. Jak twierdzą niektórzy naukowcy, czynnik transkrypcyjny NFkB warunkuje ponadto przeżywanie komórek z defektami i rozwój wielu nowotworów. Witamina D hamując aktywność czynnika NFkB zmniejsza wytwarzanie cytokin prozapalnych i działa przeciwrakowo. Molekularny mechanizm przeciwkancerogennego działania witaminy D nie został jeszcze do końca poznany, wiadomo jednak, że ma on związek z hamowaniem proliferacji i stymulacją apoptozy komórek rakowych. Witamina D spowalnia proces skracania telomerów wskazujących na możliwy wpływ na starzenie się i długowieczność. Telomery, to strukturalne elementy na końcu chromosomu, zabezpieczające go przed uszkodzeniem podczas kopiowania. Telomery skracają się podczas każdego podziału komórki, co z jednej strony chroni komórki przed nowotworzeniem, z drugiej zaś prowadzi do starzenia się i obumarcia komórki. Z doniesień niektórych naukowców wynika, że długość telomerów może stanowić rodzaj markera dla chorób związanych z wiekiem, stanami zapalnymi, przeciążeniem endoplazmatycznego retikulum i stresem oksydacyjnym. Proces skracania telomerów może ulec przyśpieszeniu pod wpływem przewlekłych stanów zapalnych oraz pod wpływem stresu oksydacyjnego. Dowiedziono także, że witamina D wzmacnia układ odpornościowy. Nasuwa się zatem pytanie dotyczące określenia dawki witaminy D potrzebnej do zoptymalizowania działania układu odpornościowego i zmniejszenia ryzyka rozwoju infekcji oraz chorób na tle autoimmunologicznym. Kluczowe znaczenie ma zarówno samo działanie immunomodulacyjne, jak również następstwa stosowania agonistów receptora witaminy D, a zwłaszcza hipokalcemicznych analogów witaminy D. Obecnie sądzi się, że utrzymanie stężenia witaminy D na poziomie 80 nmol/l (32 ng/ml), lub wyższym wykazuje immunomodulacyjny efekt i działa prewencyjnie w stosunku do takich schorzeń jak osteoporoza, choroby układu sercowo-naczyniowego, różne postaci chorób autoimmunizacyjnych, nowotworowych, czy stany zapalne, w tym stan zapalny dziąseł. Zapobieganie deficytowi witaminy D, bądź jej dodatkowa suplementacja, szczególnie zalecana dla osób starszych, może działać antyproliferacyjnie w sensie obniżenia karcinogenezy, hamująco w stosunku do różnego typu stanów zapalnych, ale również może przyczynić się do wydłużania telomerów i spowalniać proces starzenia się. Zalecane dawki dzienne powinny zdecydowanie wzrastać. Antyoksydacyjne, antyzapalne i antynowotworowe efekty witaminy D wskazują na to, że witaminę D możemy traktować jako istotny wskaźnik ogólnego stanu zdrowia i prawdopodobnie istotny czynnik predykcji przewidywanej długości życia. Organizm kontroluje aktywność receptora witaminy D, który jest sercem wrodzonego układu odpornościowego, poprzez regulację jej metabolitów. Przytym aktywna forma witaminy D działa agonistycznie i aktywująco na receptor, podczas gdy nieaktywna forma witaminy D antagonistycznie lub inaktywująco na receptor. Jednak receptor witaminy D może być też inaktywowany przez ligandy tworzone przez bakterie, które w ten sposób inaktywują wrodzoną odpowiedź immunologiczną, co pozwala drobnoustrojom na 5

6 proliferację. W odpowiedzi organizm zwiększa wytwarzanie aktywnej formy witaminy D, która aktywuje receptor witaminy D, włączając przy tym pewną liczbę genów dokonujących transkrypcji rezeptora. Schemat ten jest raczej rezultatem procesu chorobowego, niż jego przyczyną. Polimorfizm receptora witaminy D Genetyczny polimorfizm oznacza występowanie różnic w sekwencji nukleotydów w określonej pozycji cząsteczki DNA, dających przynajmniej dwie różne postacie strukturalne pojawiające się w populacji z częstością większą niż 1%. Polimorfizm pojedyńczych nukleotydów może być wynikiem wygaszenia (delecji), włączenia (insercji) lub zastąpienia (substytucji) poszczególnych nukleotydów w sekwencji DNA ludzkiego genomu. Polimorfizm genu dla receptora witaminy D, zwanego receptorem kalcytriolowym, decyduje o ilości i jakości receptorów. Aktywne metabolity witaminy D, łącząc się z receptorem, wpływają na ekspresję genów kodujących białka. Specyficzne faktory transkrypcyjne przekazują informacje enzymowi katalizującemu syntezę z deoksyrybonukleotydów tzw. polimerazie, który z genów ma być aktywowany. Faktory transkrypcyjne, aktywowane najczęściej przez proteokinazy, rozpoznają specyficzną sekwencję DNA wiążąc się z nimi. Tego rodzaju aktywacja jest efekten długołańcuchowej sygnalizacji wywołanej przez receptor. Receptor witaminy D, będący produktem genu receptora witaminy D, występuje w kilku polimorfizmach powstających na skutek działania szeregu tzw. endonukleaz, czyli enzymów należących do klasy hydrolaz, które służą komórce do cięcia, niszczenia DNA obcego lub zbędnego własnego. Polimorfizm genowy oznacza występowanie odmian pewnego genu. Chodzi tu o różne warianty kolejności nukleotydów, czyli podstawowych składników strukturalnych kwasów nukleinowych zarówno DNA jak i RNA. Fenomen ten prowadzi w konsekwencji do różnic w budowie i działaniu białka kodowanego przez ten gen, co wyjaśnia podatność na choroby. Polimorfizm genu receptora witaminy D i niedobór witaminy D może powodować choroby kości takie jak krzywica, osteomalacja, osteoporoza, ale może także być czynnikiem ryzyka dla innych przewlekłych chorób, takich jak cukrzycy typu 2, zaburzeń sercowonaczyniowych, chorób autoimmunologicznych (tocznia rumieniowatego, zapalnej choroby jelit, twardziny, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, cukrzycy typu 1, astmy, alergii), chorób nowotworowych, chorób psychicznych i wielu innych. Przypuszcza się, że polimorfizm genów i zmiany szlaków sygnałowych receptora witaminy D mogą prowadzić do różnych ważnych efektów komórkowych, takich jak zwiększenie lub zmniejszenie transkrypcji, metabolizmu wapnia, proliferacji komórek i odpowiedzi immunologicznej. Dotychczasowe badania wskazują na znaczenie polimorfizmów w genie receptora witaminy D w powstawaniu m.in. chorób nowotworowych. Oprócz procesu nowotworzenia ich występowanie koreluje ze zmniejszoną gęstością kości, skłonnością do rozrostu przytarczyc, opornością na leczenie witaminą D oraz zwiększoną podatnością na infekcje oraz choroby autoimmunologiczne. Podatność na wiele schorzeń związana jest z odmianami w genie receptora witaminy D, gdyż mutacje genu receptora witaminy D mogą być istotne dla działania witaminy D na komórki immunokompetentne. Istnieją naukowe dowody dotyczące korelacji 6

7 polimorfizmów receptora witaminy D, choroby przyzębia i metabolizmu w kości. Tak więc witamina D ma wpływ na ryzyko rozwoju choroby przyzębia oddziaływując bądź na gęstość mineralną kości lub poprzez działanie immunomodulujące. Dotychczasowe badania sugerują, że istnieje genetyczny związek polimorfizmów receptora witaminy D z chorobami autoimmunologicznymi. Konieczne są dalsze badania w celu wyjaśnienia mechanizmów polimorfizmów receptora witaminy D, które przyczyniają się do rozluźnienia tolerancji immunologicznej przy tych chorobach. Niedobór witaminy D Niedobór witaminy D oznacza przesunięcie regulacji immunologicznej. Przesunięcie to stoi w relacji nie tylko z występowaniem chorób związanych z jej klasycznym zaangażowaniem w metabolizmie mineralno-kostnym, co ma związek ze zmniejszonym wydzielaniem insuliny i z nieprawidłowym przetwarzaniem lipidów w wyniku zmiany dostępności wapnia, ale też z występowaniem chorób o podłożu autoimmunologicznym, takich jak stwardnienie rozsiane, cukrzyca typu 1, choroba Leśniowskiego-Crohna. Doniesienia epidemiologiczne wskazują na istotną zależność między niedoborem witaminy D przy jej stężeniu w osoczu krwi poniżej 50 nmol/l i wzrostem ryzyka wystąpienia chorób przewlekłych o odmiennej etiologii. Wiele badań sugeruje, że przy nadciśnieniu tętniczym, zespole metabolicznym, przewlekłym stanie zapalnym, obniżonym poziomie przeciwbakteryjnego peptydu katelicydyny, a także przy niektórych rodzajach raka, w szczególności raka jelita grubego i odbytu, raka prostaty, raka jajnika i raka macicy oraz raka piersi i chłoniaka nieziarniczego, panuje niedobór witaminy D oraz, że spożywanie większej ilości witaminy D podnosi jej poziom i łagodzi objawy choroby. Rozpoznanie tego związku doprowadziło do postawienia tezy, iż utrzymanie na odpowiednim poziomie stężenia witaminy D we krwi jest niezbędne do prawidłowej regulacji wielu fizjologicznych funkcji organizmu. Terapeutyczne zastosowanie witaminy D Rola witaminy D w leczeniu nie jest jeszcze do końca znana. Jak już zostało wspomniane, witamina D uczestniczy w przekazywaniu sygnałów do wnętrza komórki. Jej wpływ jest bardzo różnorodny. Z punktu widzenia badań nad rakiem interesującym jest zmniejszanie przez witaminę D liczby podziałów komórkowych, różnicowanie i śmierć komórek oraz zapobieganie rozwojowi naczyń krwionośnych. Te działania, jak twierdzą naukowcy, mają istotne znaczenie w zwalczaniu raka. Niedawno opublikowane wyniki badań nad wpływem wysokich dawek ( IU w ciągu 2 miesięcy) witaminy D na stan pacjentów z gruźlicą świadczą o zwiększonej indukcji odpowiedzi immunologicznej na prątki gruźlicy i przyspieszonej poprawie pod względem klinicznym oraz radiologicznym u pacjentów z gruźlicą. Zastosowanie witaminy D może znaleźć zastosowanie również w leczeniu wirusowych oraz bakteryjnych infekcji górnych dróg oddechowych, w tym grypy. Naukowcy wykazali, że wpływ witaminy D powoduje zwiększone wytwarzanie peptydów antybakteryjnych, występujących w neutrofilach, monocytach, komórkach NK oraz w komórkach nabłonkowych wyściełających układ oddechowy. W świetle wyników tych badań farmakologiczne dawki witaminy D wydają się być skutecznym środkiem pomocniczym w leczeniu infekcji. 7

8 Zastosowanie analogów witaminy D wśród pacjentów z chorobą Crohna wpływa zdaniem naukowców na aktywację rezeptora witaminy D, powodując proliferację komórek oraz hamowanie wytwarzania TNF-α, co prowadzi do blokowania aktywacji czynnika transkrypcyjnego, a tym samym do spadku indeksu aktywności klinicznej choroby Crohna. Przeprowadzone badania chorych na toczeń układowy potwierdziły, że zastosowanie szczepionki błoniczo-tężcowej jednocześnie z witaminą D wzmacnia odpowiedź immunologiczną, zwiększając znacząco stężenie specyficznych przeciwciał (TT IgG) w porównaniu do grupy kontrolnej bez suplementacji witaminą. Z optymizmem prezentowane są wyniki badań nad nieswoistą immunomodulacją za pomocą witaminy D oraz tiazolidinedionów u pacjentów z wolno postępującą cukrzycą insulinozależną (slowly progressive insulin-dependent diabetes mellitus) oraz z późno ujawniającą się cukrzycą o podłożu autoimmunologicznym u osób dorosłych (latent autoimmune diabetes). Prowadzone są badania nad grupą chorych z przewlekłą niewydolnością nerek oraz po przeszczepie nerki, u których niedobór witaminy D dotyka 75% pacjentów i jest związany ze zwiększoną zachorowalnością z powodu chorób sercowo-naczyniowych. Niedobór może być skorygowany podawaniem witaminy D i jest stosowany dość powszechnie wśród pacjentów z niewydolnością nerek w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc. Jak twierdzą niektórzy naukowcy leczenie witaminą D przedłuża przeżycie pacjentów poddawanych dializoterapii. Okazuje się, że zastosowanie terapii opartej na witaminie D we wczesnych etapach przewlekłego uszkodzenia nerek może się przyczynić do wzmocnienia statusu immunologicznego pacjentów potrzebujących w przyszłości terapii nerkozastępczej. U chorych po transplantacji nerki zastosowanie niskich dawek metylprednizolonu oraz leków immunosupresyjnych razem z witaminą D oraz preparatami wapnia przez 1 rok, jak zapewniają fachowcy, zmniejsza ryzyko wystąpienia złamania szyjki kości udowej i innych niekręgosłupowych złamań kości, a także normuje stężenie parathormonu we krwi. Stosowanie witaminy D niesie za sobą obawę przed przedawkowaniem, która mimo że występuje dosyć rzadko może prowadzić do hiperkalcemii, hiperkalcurii oraz hiperfosfatemii, a nieleczone powoduje powstawanie kamicy nerkowej, wapnienie naczyń krwionośnych, a następnie narządów miękkich. Dodatkowo ze względu na pozakostną aktywność witaminy D, receptor witaminy D obecny w komórkach, tj. keratynocytach, chondrocytach, synowiocytach, czy komórkach dendrytycznych, moduluje odpowiedź immunologiczną komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Przyszłością są pochodne witaminy D, które po zastosowaniu wykazują mniejszą częstość występowania hiperkalcemii oraz mniejszą zdolność do występowania zwapnień niż kalcytriol. Szeroki zakres działania witaminy D podkreśla konieczność odpowiedniej jej suplementacji nie tylko w okresie wczesnego dzieciństwa. Wykazano związek niedoboru tej witaminy nie tylko z zaburzeniami przemiany wapniowo-fosforanowej, ale także ze schorzeniami z kręgu chorób autoimmunologicznych, nowotworowych, bądź dotyczących przewodu pokarmowego, układu sercowo-naczyniowego czy nerwowego. Zobowiązuje to do monitorowania jej poziomu i ewentualnej suplementacji we wszystkich grupach wiekowych, także w wieku dojrzałym. Znaczenie witaminy D w praktyce stomatologicznej 8

9 Znaczenie witaminy D w gabinetie stomatologa wypływa z jej funkcji, którą pełni w organizmie. Przede wszystkim jej wpływ na gospodarkę mineralną, a także na przebieg stanów zapalnych ma istotne znaczenie dla skuteczności leczenia stomatologicznego. Immunomodulacyjny wpływ witaminy D na procesy zapalne zostały omówione powyżej. Ważnym przedstawicielem grupy procesów zapalnych w praktyce stomatologicznej jest stan zapalny przyzębia o złożonej patogenezie będącej wyrazem interakcji pomiędzy wieloma genami i czynnikami środowiskowymi. Zapalenie przyzębia jest stanem przewlekłym, który klinicznie manifestuje się zaczerwienieniem i krwawieniem dziąsła, utratą przyczepu łącznotkankowonabłonkowego, tworzeniem się kieszonek przyzębnych, a także utratą kości wyrostka zębodołowego. U podłoża zapalenia przyzębia uwarunkowanego nie tylko płytką bakteryjną i wpływem czynników modyfikujących, ale też innymi nie do końca poznanymi czynnikami ryzyka w patogenezie ciężkich postaci zapaleń przyzębia, jak np. czynnikami genetycznymi, znajduje się zaburzona równowaga pomiędzy immunologiczno-zapalną odpowiedzią gospodarza i zakażeniem Gram-ujemnymi bakteriami takimi, jak Porphyromonas gingivalis, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Treponema denticola, Fusobacterium nucleatum, o których mowa w artykule następnym. To zachwianie równowagi może mieć w swojej genezie pewnego rodzaju odmianę genu receptora witaminy D, określaną też jako polimorfizm. Tego rodzaju odmiana genu oznacza różnorodność następstwa nukleotydów w określonej cząsteczce DNA dającej różne postacie strukturalne genu, które warunkują odmienność działania witaminy D na komórki immunokompetentne. Bowiem zmiana strukturalna genu receptora witaminy D określa genotyp regionu kodującego, aktywowanego przez witaminę D przez wiązanie z receptorem kodującym różne białka, np. cytokiny prozapalne typu interleukina 1 produkowane przez keratynocyty, makrofagi, fibroblasty w odpowiedzi na lipopolisacharydy uwalniane ze ściany komórkowej bakterii Gram-ujemnych. Cytokiny prozapalne odgrywają obok czynnika martwicy nowotworów α (TNF-α) i interferonu γ (IFNγ) fundamentalną rolę w zapaleniach przyzębia, przyczyniając się do destrukcji kości i tkanki łącznej. Odpowiedni genotyp obejmujący allele 2 genów IL-1 może warunkować podatność na zapalenie przyzębia, jak również może być odpowiedzialny za kliniczne zaawansowanie, a także skuteczność ich leczenia. Stężenie witaminy D w surowicy i występowanie polimorfizmu genu receptora witaminy D może wykazywać pewien związek z aktywnością i przebiegiem stanu zapalnego przyzębia. Prowadzone badania epidemiologiczne w populacjach, w których występują niedobory witamin D, zdają się potwierdzać ten związek. Niedobór witaminy D mógłby być jednym z czynników środowiskowych prowadzących u predysponowanych osób do rozwoju tej choroby. Konieczne są dalsze badania charakteru i mechanizmów tych zależności. Doniosłe znaczenie witaminy D dla zdrowia przyzębia wyraża się w omówionym powyżej jej immunomodulującym efekcie i hamowniu aktywności czynnika transkrypcyjnego NFkB (nuclear factor kb). Immunomodulujący efekt witaminy D znajduje odzwierciedlenie m. in. w redukcji infekcji bakteryjnych. Witamina D hamuje aktywność czynnika transkrypcyjnego NFkB (nuclear factor kb), który wiążąc się w jądrze komórkowym ze specyficzną sekwencją DNA inicjuje transkrypcję cytokin prozapalnych. Fakt ten ma doniosłe znaczenie dla zdrowia przyzębia, gdyż hamując aktywność czynnika transkrypcyjnego NFkB witamina D zmniejsza wytwarzanie cytokin prozapalnych. 9

10 Jak już zostało wspomniane w poprzednim artykule (Diagnostyka laboratoryjna w stomatologii) stwierdzenie polimorfizmu możliwe jest w ramach analizy laboratoryjnej materiału pobranego przez stomatologa. Możliwe jest więc określenie swoistych genów związanych ze zwiększoną podatnością na zapalenia przyzębia, które należą do chorób o złożonej patogenezie będącej wyrazem interakcji pomiędzy wieloma genami i czynnikami środowiskowymi. Zapalenie przyzębia jest zaburzeniem uwarunkowanym wielogenowo, w którym wiele współdziałających odmiennych genów kontrolowanych przez witaminę D wpływa na możliwość jego wystąpienia. Związek polimorfizmów receptora witaminy D a ryzykiem rozwoju choroby przyzębia jest przekonywującym wyjaśnieniem podatności w wielu osób. Podsumowując można powiedzieć, ze Witamina D ma wpływ na ryzyko rozwoju choroby przyzębia oddziaływując na poziomie molekularnym bądź na gęstość mineralną kości lub poprzez działanie immunomodulujące. Efekt tego działania, to hamowanie transformacji blastycznej limfocytów, hamowanie produkcji IL-2 i IFN-γ w limfocytach, nasilanie wytwarzania IL-1 w monocytach/makrofagach oraz wzmaganie ekspresji IL-4 i TGF-γ, co przyczynia się do zaistnienia przewagi odpowiedzi cytokinowej typu Th2, hamowania produkcji IgG i IgM oraz dojrzewania komórek dendrytycznych na skutek obniżenia ekspresji molekuł kostymulujących, takich jak CD40, CD80 i CD86, a także białek MHC klasy II. Istnienie korelacji określonych wariantów polimorfizmu genu receptora witaminy D, choroby przyzębia i metabolizmu w kości potwierdzają liczne badania przeprowadzone przez środowiska naukowe. Immunomodulujące właściwości witaminy D otwierają nowe perspektywy terapii chorób, w patogenezie których mechanizmy immunologiczne odgrywają zasadniczą rolę, a więc i terapii choroby przyzębia. Wskazuje się bowiem na wyraźny związek między spowodowaną przez witaminę D aktywacją receptorów Toll-like (TLR), produkcją katelicydyny i zmniejszoną wrażliwością na infekcje bakteryjne. Dlategoteż zdobycie przez stomatologów pełnej świadomości związku między witaminą D a zdrowiem kości, a w szczególności między gęstością kości i zdrowym przyzębiem a sukcesem osteointegracji implantu, może otworzyć nowe podejście terapeutyczne w stomatologii. 10