Leptyna, polimorfizmy genu leptyny i jej receptora a cià a

Transkrypt

1 Leptyna, polimorfizmy genu leptyny i jej receptora a cià a Leptin, leptin gene, leptin gene receptor polymorphisms and pregnancy Iciek Rafa 1, Wender-O egowska Ewa 1, Seremak-Mrozikiewicz Agnieszka 2, Drews Krzysztof 2, Bràzert Jacek 1 1 Klinika Po o nictwa i Chorób Kobiecych Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu 2 Klinika Perinatologii i Chorób Kobiecych Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu Streszczenie W artykule przedstawiono podstawowe informacje dotyczàce leptyny jako jednego z hormonów metabolizmu ustroju. Opisano budow receptora samego hormonu oraz jego receptora, lokalizacj i znaczenie zaburzeƒ w jego strukturze w rozwoju niektórych chorób. Omówiono równie rol leptyny w procesach dojrzewania, jak i rozrodzie. Przedstawiono znaczenie niektórych polimorfizmów zarówno genu leptyny jak i polimorfizmów samego receptora tego hormonu w rozwoju powik aƒ wyst pujàcych w cià y, takich jak cukrzyca, nadciênienie t tnicze i inne. S owa kluczowe: leptyna / leptyna genetyka / polimorfizm genetyczny / / oty oêç metabolizm / cià a metabolizm / Summary: The article presents information about leptin as the major metabolic hormone. The structure, localization of the hormone and its receptor have been described focusing on maturation and fertility processes. Several polymorphisms of leptin gene and its receptor have been described as potential developmental factors of pregnancy complications such as diabetes mellitus or pregnancy induced hypertension. Key words: leptin / leptin genetics / leptin metabolism / polymorphism genetic / / pregnancy / obesity metabolism / Adres do korespondencji: Rafa Iciek Klinika Po o nictwa i Chorób Kobiecych Katedra Ginekologii i Po o nictwa Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Poznaƒ, ul. Polna 33 kpichk@gpsk.am.poznan.pl; ralfiho@o2.pl Otrzymano: Zaakceptowano do druku: Nr 8 /2007

2 Iciek Rafa et al. Wst p Leptyna (z gr. leptos szczup y) jest hormonem polipeptydowym, b dàcym produktem tzw. genu oty oêci ob. Produkt genu ob opisany zosta po raz pierwszy w 1994 roku przez Zhanga i wsp. w badaniach dotyczàcych pozycyjnego klonowania przeprowadzonego na myszach [1]. Gen ob u myszy po- o ony jest na chromosomie 6. U ludzi homologiczny gen (gen LEP) znajduje si na ramieniu d ugim chromosomu 7 (7q31.3) i sk ada si z 3 odcinków kodujàcych (eksony) i 2 odcinków nie kodujàcych (introny), zbudowany jest z 20 tysi cy par zasad. W genie tym wskazano istnienie kilku polimorfizmów m.in. polimorfizmu funkcjonalnego V110M, polimorfizmu w regionie promotorowym -188C/A oraz 2548G/A. Jednym z najwczeêniej poznanych polimorfizmów jest delecja guaniny w kodonie 133 genu leptyny, co zosta o opisane u dwójki dzieci, u których przy bardzo ma ym st eniu leptyny jednoczeênie wyst powa a oty oêç i nadmierne aknienie, przy prawid owej temperaturze cia a, prawid owym st eniu kortyzolu i glukozy [2]. Leptyna jest bia kiem o ci arze gatunkowym oko o 16kDa, sk adajàcym si z 167 aminokwasów. Wytwarzana i wydzielana jest g ównie przez adipocyty bia ej tkanki t uszczowej. W ostatnim czasie udowodniono tak e mo liwoêç syntezy leptyny w o ysku oraz niektórych nowotworach pochodzenia trofoblastycznego. Leptyna reguluje iloêç tkanki t uszczowej w ustroju, wywiera wp yw na mas cia a oraz ma zwiàzek z wieloma innymi procesami, jak ciênienie krwi, hematopoeza oraz procesy zwiàzane z rozrodem. Wszystkie swoje dzia ania leptyna wywiera przez specyficzne receptory. Poczàtkowo sàdzono, e biologiczne dzia anie leptyny polega na pobudzaniu receptorów zlokalizowanych w podwzgórzu [3]. Obecnie wiadomo jednak, e receptory te znajdujà si tak e w wielu innych tkankach, m.in. w tkance t uszczowej, wàtrobie, o àdku, Êledzionie, p ucach, sercu, grasicy, mi Êniakach macicy, gruczole sutkowym, o ysku, endometrium, jajnikach, jàdrach [4, 5]. W podwzgórzu biologiczne dzia anie leptyny polega na zasadzie p tli ujemnego sprz enia zwrotnego pomi dzy st eniem tego hormonu w surowicy krwi a ekspresjà jego receptora. Wyra a si ono przede wszystkim spadkiem aknienia, zwi kszeniem wydatku energetycznego, aktywacjà uk adu wspó czulnego, g ównie poprzez hamowanie wydzielania neuropeptydu Y, który ma dzia anie przeciwstawne do leptyny, a wi c m.in. nasila apetyt [6]. Leptyna ma wi c dzia anie regulujàce przyrost masy cia a, które to dzia anie jest uwarunkowane zarówno prawid owà strukturà samego hormonu, jak i funkcjonalnoêcià jego receptora. Receptor leptyny jest receptorem polipeptydowym, stanowiàcym produkt translacji genu LEPR, który znajduje si na chromosomie 1 (1p31) i sk ada si z 20 odcinków kodujàcych (eksonów) [7]. Receptor ten nale y do rodziny receptorów cytokinowych klasy pierwszej. [8]. Znanych jest kilka izoform receptora leptyny, które oznaczono jako Ob-Ra, Ob-Rb, Ob-Rc, Ob-Rd, Ob-Re. Cztery pierwsze izoformy sà to tzw. izoformy d ugie, sk adajàce si z 3 podjednostek: N-koƒcowej podjednostki zewnàtrzb onowej, odpowiedzialnej za wiàzanie ligandu oraz podjednostek Êródb onowej i wewnàtrzkomórkowej (C-koƒcowej), które pe nià rol transdukcji sygna u do wn trza komórki, poprzez kinaz tyrozyny Janusa (JAK-STAT) [9, 10]. Rycina 1. Izoformy receptora leptyny. Natomiast izoforma krótka Ob-Re jest formà receptora pozbawionà podjednostek Êródb onowej i wewnàtrzkomórkowej. Wed ug niektórych badaczy jest to izoforma wydzielnicza, pozbawiona zdolnoêci transdukcji sygna u dokomórkowo a wi c nie majàca udzia u w biologicznej funkcji leptyny a jedynie pe niàca rol transportera (jako bia ko wià àce leptyn ) tego hormonu w surowicy krwi, sprzyjajàc jednoczeênie jej biostabilnoêci [8]. (Rycina 1). U ludzi zidentyfikowano cztery izoformy leptyny. Nale à do nich: izoforma d uga receptora sk adajàca si z 1165 aminokwasów oraz trzy izoformy krótkie b dàce wynikiem alternatywnego splicingu [11]. We krwi udowodniono tak e wyst powania postaci rozpuszczalnej receptora leptyny [12]. Obecnie uwa a si, e tylko izoforma d uga jest funkcjonalnym receptorem leptyny i mo e braç udzia w przekazywaniu sygna u komórkowego w podwzgórzu, gdzie anorektyczne dzia anie leptyny wyra one jest najbardziej [13, 14]. Najcz stszymi badanymi polimorfizmami genu receptora leptyny sà polimorfizmy funkcjonalne, jak Gln223Arg (A668G) w eksonie 6 oraz Lys109Arg (A326G) w eksonie 4. Oprócz tego wymienia si mutacj cichà T/C w pozycji 343 oraz G/A w kodonie 1019 genu receptora. Rola leptyny zarówno w metabolizmie, jak i procesach rozrodczych cz owieka nie zosta a dotàd jednoznacznie okreêlona. Wczesne badania nad st eniem i ekspresjà leptyny w narzàdach cz owieka ujawni y, e wraz ze wzrostem iloêci tkanki t uszczowej w organizmie roênie tak e st enie leptyny w surowicy krwi, co sta o si podstawà hipotezy, e adipocyty bia ej tkanki t uszczowej stanowià bogate êród o tego hormonu. W badaniach Weigle a i wsp. jak i w wielu innych projektach udowodniono powy szà hipotez [6]. PodkreÊla si tak e rol leptyny w procesach rozrodczych cz owieka. St enie krà àcej leptyny roênie zarówno u ch opców, jak i u dziewczàt wraz zrozpocz ciem okresu dojrzewania [15] Polskie Towarzystwo Ginekologiczne 643

3 Ginekol Pol. 2007, 78, Leptyna, polimorfizmy genu leptyny i jej receptora a cià a Wy sze st enia leptyny zaobserwowano u doros ych zdrowych kobiet w porównaniu do m czyzn, natomiast u kobiet po menopauzie lub w okresie oko omenopauzalnym st enie leptyny jest ni sze [16]. Podczas prawid owego cyklu miesiàczkowego zaobserwowano, e st enie leptyny roênie podczas fazy folikularnej, osiàga szczyt w Êrodkowej cz Êci fazy lutealnej, po czym spada do wyjêciowych wartoêci [17]. UpoÊledzone dzia anie regulujàce przyrost masy cia a przez leptyn, uwarunkowane brakiem prawid owej odpowiedzi ze strony receptora albo nieprawid owà budowà samej leptyny mo e byç spowodowane obecnoêcià mutacji w genie leptyny lub jej receptora, co zosta o wskazane w badaniach Chena i wsp. oraz Clementa i wsp. [14, 18]. W grupie badanych myszy ze zmutowanà, homozygotycznà formà receptora db/db oraz mutacjà w genie leptyny (homozygoty ob/ob) obserwowano wczesny rozwój oty oêci olbrzymiej z powodu nasilonej hiperfagii, znikomego wydatku energetycznego oraz nasilonej insulinoopornoêci. Dodatkowym efektem tych mutacji by a niep odnoêç. Natomiast wstrzykni cie egzogennej leptyny myszom ze zmutowanym genem leptyny ca kowicie odwraca o ten defekt i manifestowa o si spadkiem apetytu, spadkiem masy cia a oraz zwi kszonym wydatkiem energetycznym. Redukowa o to tak e insulinoopornoêç oraz przywraca o badanym zwierz tom zdolnoêç rozrodu poprzez zwi kszenie wydzielania LH, zwi kszenie masy jajników i macicy oraz dzi ki korzystnym zmianom histologicznym w tych narzàdach [19, 20, 21, 22]. Rola leptyny w patomechanizmie niektórych powik aƒ towarzyszàcych cià y U ludzi rol leptyny rozwa a si w aspekcie osteoporozy, oty oêci, nadciênienia t tniczego, nowotworów trzonu macicy jak równie w cià y i podczas laktacji. W po o nictwie rol leptyny i jej receptorów sugeruje si zarówno w cià y o przebiegu niepowik anym, jak i powik anej cukrzycà cià owà, wewnàtrzmacicznym zahamowaniem wzrastania p odu, nadci- Ênieniem t tniczym przewlek ym bàdê indukowanym cià à [23, 24, 25, 26]. Charakterystyczny profil wydzielania leptyny podczas cià y o przebiegu prawid owym oraz znamienne ró nice w jej st eniach w cià y powik anej cukrzycà, nadciênieniem t tniczym czy zaburzeniami wzrastania p odu sugerujà rol tego hormonu jako czynnika wp ywajàcego na wystàpienie tych powik aƒ. St enie leptyny oraz profil jej wydzielania w cià y o nieprawid owym przebiegu analizowano na modelu zwierz cym oraz ludzkim. Obserwacje te potwierdzi y, e st enie leptyny jest wy sze w okresie cià y i laktacji w porównaniu do kobiet nieci arnych [27]. Na podstawie badaƒ m.in. Tamasa i wsp. oraz Tamury i wsp. wykazano, e st enie tego hormonu jest najni sze we wczesnej cià y, roênie 2,7 razy w II trymestrze, osiàga plateau w III trymestrze, i ulega gwa townemu obni eniu w okresie 24 godzin po porodzie do wartoêci obserwowanych przed cià à [28, 29, 30]. NadciÊnienie indukowane cià à Badanie roli leptyny, rozpuszczalnej frakcji jej receptora oraz polimorfizmów tego receptora w odniesieniu do nadci- Ênienia indukowanego cià à oraz stanu przedrzucawkowego podejmowa o jak dotàd niewielu autorów [31, 32]. Przy u yciu takich metod jak hybrydyzacja in-situ, RT-PCR czy Western Blotting wykazano ekspresj receptora leptyny tak e w o ysku/trofoblaêcie [33, 34, 35]. Stàd niektórzy autorzy postulujà rol tego hormonu w patogenezie nadciênienia indukowanego cià à. Przemawia za tym m.in. fakt, i oprócz ekspresji receptora leptyny w o ysku, w komórkach cytotrofoblastu zachodzi tak e biosynteza samej leptyny [34]. Dotyczy to zarówno cià y o nieprawid owym przebiegu jak i lub powik anej nadciênieniem t tniczym, jak i cukrzycà wymagajàcà leczenia insulinà [35]. W badaniach Muy-Rivery i wsp. wykazano, e ekspresja genu leptyny w cià y powik anej stanem przedrzucawkowym by a 3-krotnie wy sza ni w cià y o prawid owym przebiegu [26]. Równie w cià y powik anej stanem przedrzucawkowym w stosunku do cià y o przebiegu niepowik anym stwierdzano ponad trzykrotne podwy szenie indeksu wolnej leptyny, opisywanego jako iloraz st enia wolnej leptyny do rozpuszczalnej frakcji jej receptora (krótkiej izoformy Ob-Re). Natomiast ekspresja wydzielniczej izoformy receptora leptyny w surowicy krwi w obu grupach pacjentek by a podobna. W pracy tej badano tak e wyst powanie polimorfizmu (TTTC)n wregionie 3-koƒcowym genu leptyny, okreêlajàc jako allel I wariant o iloêci powtórzeƒ krótszej ni 160 par zasad, a jako allel II powtórzenia d u sze ni 160 par zasad. Wykazano, e ryzyko wystàpienia stanu przedrzucawkowego by o prawie 4-krotnie wy sze u kobiet z podwy szonym st eniem leptyny w surowicy oraz z wariantem I/II polimorfizmu leptyny w porównaniu do wariantu I/I. Z badaƒ tych wynika, e w patogenezie stanu przedrzucawkowego mo e braç udzia nie tylko samo podwy szone st enie hormonu, ale tak e niektóre warianty jego genu. Wyniki tych badaƒ obserwowane wprawdzie na niedu ej liczbie pacjentek, sà zgodne z innymi badaniami zajmujàcymi si tym problemem [36, 37]. Ekspresja zarówno leptyny, jak i jej izoformy d ugiej w o- ysku, sugeruje autokrynny mechanizm dzia ania tego hormonu w patogenezie nadciênienia indukowanego cià à [33, 38]. Badania dotyczàce wyst powania polimorfizmów receptora leptyny u kobiet ci arnych prowadzili Rigo i wsp. a dotyczy y one wp ywu wyst powania polimorfizmów Lys109Arg oraz Gln223Arg receptora leptyny na ci koêç stanu przedrzucawkowego [39]. W grupie 124 ci arnych wykazano, e postaç homozygotyczna (genotyp Arg223Arg) lub heterozygotyczna (genotyp Gln223Arg) polimorfizmu Gln223Arg wià e si z wystàpieniem ci kiej postaci stanu przedrzucawkowego. Natomiast polimorfizm receptora Lys109Arg nie wp ywa w znaczàcy sposób na rozwój tego powik ania. W badaniach Williamsa i wsp. wykazano, e w grupach kobiet ci arnych, u których rozwinà si stan przedrzucawkowy, st enie leptyny korelowa o ujemnie ze wspó czynnikiem masy cia a (BMI) przed cià à oraz z bezwzgl dnà iloêcià tkanki t uszczowej. Najwy sze st enia leptyny zaobserwowano u szczup ych kobiet, u których rozpoznano stan przedrzucawkowy [40]. Inni badacze wykazali natomiast, e st enie leptyny w I trymestrze cià y nie ró ni si pomi dzy grupami kobiet z i bez stanu przedrzucawkowego [41], a nawet mo e byç ni sze w grupie kobiet z tym powik aniem [42]. 644 Nr 8 /2007

4 Iciek Rafa et al. Cukrzyca W surowicy kobiet z cià à powik anà cukrzycà cià owà zaobserwowano wy sze poziomy leptyny, jak i wy sze st enia rozpuszczalnej formy receptora leptyny w porównaniu do cià y o przebiegu prawid owym. Wykazano tak e dodatnià korelacj pomi dzy st eniem matczynej leptyny a st eniem glukozy w 1 godzinie doustnego testu obcià enia 50g glukozy [43]. W przypadkach cià powik anych cukrzycà wymagajàcà leczenia insulinà ze wspó istniejàcà makrosomià p odu, zaobserwowano znamiennie wy sze st enia leptyny we krwi p powinowej w porównaniu do grupy kobiet bez tego powik ania. Sugeruje to regulatorowà rol leptyny w akumulacji tkanki t uszczowej u p odu, szczególnie zaznaczonà w przypadkach p odowej makrosomii w tej grupie ci arnych [44]. W pracach Ko aczyƒskiego i wsp. badano wp yw stosowania insuliny na ekspresj genu leptyny w warunkach in vitro (kultury tkanki t uszczowej) oraz in vivo u ludzi, przy u yciu klamry hiperglikemicznej [45]. Zaobserwowano, e w d ugotrwa ym stanie hiperglikemii, zastosowanie insuliny wp ywa o na wzrost ekspresji genu leptyny, co manifestowa o si podwy szeniem st enia tego hormonu w surowicy krwi. Natomiast krótkotrwa e stany hiperglikemii nie wp ywa y na wystàpienie tego efektu. Badania dotyczàce ekspresji genu leptyny w o ysku w cià y powik anej cukrzycà wymagajàcej leczenia insulinà wykaza y 3-krotny wzrost jego ekspresji w porównaniu z grupà kontrolnà [35]. Inne zaburzenia metaboliczne Badania nad wymienionymi polimorfizmami prowadzono pod kàtem w wyst powania oty oêci w ró nych populacjach. Wpracy Wanga i wsp. przeprowadzonej na grupie ponad 200 oty ych cz onków populacji Tajwanu badano zale noêç pomi dzy oty oêcià a wyst powaniem poszczególnych polimorfizmów. Wykazano, e homozygota LEP -2548G/G mo e byç zwiàzana z rozwojem patologicznej oty oêci. Natomiast nie stwierdzono zwiàzku pomi dzy wyst powaniem tej jednostki chorobowej a polimorfizmem LEPR Gln223Arg [46]. Leptyna i jej receptor mogà te indukowaç wystàpienie zaburzeƒ lipidowych w grupie pacjentów zarówno oty ych, jak izprawid owà masà cia a. W pracy van der Vleuetena i wsp. badano wp yw wyst powania polimorfizmu w receptorze dla leptyny LEPR Gln223Arg na rozwini cie si rodzinnej mieszanej hiperlipidemii (FCH familiar combined hyperlipidemia) [47]. W badaniu tym przeprowadzonym na du ej grupie pacjentów (664 osób, 158 z rozpoznanà FCH), stwierdzono wy sze ryzyko wystàpienia FCH u osób z genotypami Gln223Arg lub Gln223Gln w porównaniu z grupà pacjentów z genotypem Arg223Arg. Podsumowanie Wanalizie wp ywu polimorfizmów genetycznych genu leptyny i receptora leptyny na wystàpienie powik aƒ w przebiegu cià y nale y uwzgl dniç tak e mo liwà modulacj poprzez czynniki Êrodowiskowe. Rozwa a si tutaj wp yw takich czynników jak stosowana dieta, BMI czy palenie papierosów. Nie mniej wa ne wydajà si byç interakcje pomi dzy polimorfizmami genu LEP oraz genu LEPR i ich wp yw na wartoêç ciênienia t tniczego, BMI oraz na st enie insuliny [48, 49]. Omówione badania dowodzà, e leptyna jest hormonem o wielokierunkowym i wielonarzàdowym dzia aniu, o czym Êwiadczy bardzo cz sta ekspresja jej receptora w organizmie. Niezb dnym warunkiem prawid owego dzia ania tego hormonu jest zarówno prawid owa struktura jak i prawid owa budowa jego receptora. Ró nice w ekspresji genu leptyny i jej receptora mogà wp ywaç na wiele szlaków energetycznometabolicznych, sprzyjajàc bàdê zapobiegajàc wyst powaniu niektórych chorób czy ich powik aƒ. PiÊmiennictwo 1. Zhang Y, Proenca R, Maffei M, [et al.]. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature. 1994, 372, Montague C, Farooqi I, Whitehead J, [et al.]. Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humans. Nature. 1997, 387, Sinha M. Human leptin: the hormone of adipose tissue. Eur J Endocrinol. 1997, 136, Couce M, Burguera B, Parisi J, [et al.]. Localization of leptin receptor in the human brain. Neuroendocrinology. 1997, 66, Tartaglia L, Dembski M, Weng X, [et al.]. Identification and expression cloning of a leptin receptor, OB-R. Cell. 1995, 83, Weigle D. Leptin and other secretory products of adipocytes modulate multiple physiological functions. Ann Endocrinol. 1997, 58, Thompson D, Ravussin E, Bennett P, [et al.]. Structure and sequence variation at the human leptin receptor gene in lean and obese Pima Indians. Hum Mol Genet. 1997, 6, Baumann H, Morella K, White D, [et al.]. The full-length leptin receptor has signaling capabilities of interleukin 6-type cytokine receptors. Proc Natl Acad Sci USA. 1996, 93, Chen H, Charlat O, Tartaglia L, [et al.]. Evidence that the diabetes gene encodes the leptin receptor: identification of a mutation in the leptin receptor gene in db/db mice. Cell. 1996, 84, Ghilardi N, Ziegler S, Wiestner A, [et al.]. Defective STAT signaling by the leptin receptor in diabetic mice. PNAS. 1996, 93, Tsiotra P, Pappa V, Raptis S, [et al.]. Expression of the long and short leptin receptor isoforms in peripheral blood mononuclear cells: implications for leptin's actions. Metabolism. 2000, 49, Papadopoulos D, Makris T, Poulakou M, [et al.]. Human soluble leptin receptor concentration in healthy offspring of hypertensive parents. J Clin Hypertens. 2006, 8, Fei H, Okano H, Li C, [et al.]. Anatomic localization of alternatively spliced leptin receptors (Ob-R) in mouse brain and other tissues. Proc Natl Acad Sci. 1997, 94, Chen H, Charlat O, Tartaglia L, [et al.]. Evidence that the diabetes gene encodes the leptin receptor: identification of a mutation in the leptin receptor gene in db/db mice. Cell. 1996, 84, Clayton P, Gill M, Hall C, [et al.] Serum leptin through childhood and adolescence. Clin Endocrinol. 1997, 46, Rosenbaum M, Nicolson M, Hirsch J, [et al.]. Effects of gender, body composition, and menopause on plasma concentrations of leptin. J Clin Endocrinol Metab. 1996, 81, Riad-Gabriel M, Jinagouda S, Sharma A, [et al.]. Changes in plasma leptin during the menstrual cycle. Eur J Endocrinol. 1998, 139, Clement K, Vaisse C, Lahlou N, [et al.]. A mutation in the human leptin receptor gene causes obesity and pituitary dysfunction. Nature. 1998, 392, Collins S, Kuhn C, Petro A, [et al.]. Role of leptin in fat regulation. Nature. 1996, 380, Hwa J, Fawzi A, Graziano M, [et al.]. Leptin increases energy expenditure and selectively promotes fat metabolism in ob/ob mice. Am J Physiol Reg Integrat Comp Physiol. 1997, 272, Barash I, Cheung C, Weigle D, [et al.]. Leptin is a metabolic signal to the reproductive system. Endocrinology. 1996, 137, Chehab F, Lim M, Ronghua L. Correction of the sterility defect in homozygous obese female mice by treatment with the human recombinant leptin. Nat Genet. 1996, 12, Thomas L, Wallace J, Aitken R, [et al.]. Circulating leptin during ovine pregnancy in relation to maternal nutrition, body composition and pregnancy outcome. J Endocrinol. 2001, 169, Polskie Towarzystwo Ginekologiczne 645

5 Ginekol Pol. 2007, 78, Leptyna, polimorfizmy genu leptyny i jej receptora a cià a 24. Lea R, Howe D, Hannah L, [et al.]. Placental leptin in normal, diabetic and growth retarded pregnancies. Mol Human Reprod. 2000, 6, Zacharova J, Chiasson J, Laakso M. Leptin receptor gene variation predicts weight change in subjects with impaired glucose tolerance. Obes Res. 2005, 13, Muy-Rivera M, Ning Y, Frederick I, [et al.]. Leptin, soluble leptin receptor and leptin gene polymorphism in relation to preeclampsia risk. Physiol. Res. 2005, 54, Mukherjea R, Castonguay T, Douglass L, [et al.]. Elevated leptin concentrations in pregnancy and lactation: possible role as a modulator of substrate utilization. Life Sci. 1999, 65, Hardie L, Trayhurn P, Abramovich D, [et al.]. Circulating leptin in women: a longitudinal study in the menstrual cycle and during pregnancy. Clin Endocrinol. 1997, 47, Tamas P, Sulyok E, Szabo I, [et al.]. Changes of maternal serum leptin levels during pregnancy. Gynecol Obstet Invest. 1998, 46, Tamura T, Goldenberg R, Johnston K, [et al.]. Serum leptin concentrations during pregnancy and their relationship to fetal growth. Obstet Gynecol. 1998, 91, Williams M, Havel P, Schwartz M, [et al.]. Preeclampsia disrupts the normal relationship between plasma leptin concentrations and adiposity in pregnant women. Paediatr Perinat Epidemiol. 1999, 13, Poston L. Leptin and preeclampsia. Semin Reprod Med. 2002, 20, Henson M, Swan K, O neil J. Expression of placental leptin and leptin receptor transcripts in early pregnancy and at term. Nature Med. 1998, 3, Masuzaki H, Ogawa Y, Sagawa N. Nonadipose tissue production of leptin: leptin as a novel placenta-derived hormone in humans. Nature Med. 1997, 3, Lepercq J, Cauzac M, Lahlou N, [et al.]. Overexpression of placental leptin in diabetic pregnancy: a critical role of insulin. Diabetes. 1998, 47, Challier J, Galtier M, Bintein T, [et al.]. Placental leptin receptor isoforms in normal and pathological pregnancies. Placenta. 2003, 24, Moffett S, Martinson J, Shiver M, [et al.]. Genetic diversity and evolution of the human leptin locus tetranucleotide repeat. Hum Genet. 2002, 110, Ebenbichler C, Kaser S, Laimer M, [et al.]. Polar expression and phosphorylation of human leptin receptor isoforms in paired, syncytial, microvillous and basal membranes from human term placenta. Placenta. 2002, 23, Rigo J, Szendei G, Rosta K, [et al.]. Leptin receptor gene polymorphisms in severely preeclamptic women. Gynecol Endocrinol. 2006, 22, Williams M, Havel P, Schwartz M, [et al.]. Preeclampsia disrupts the normal relationship between serum leptin concentrations and adiposity in pregnant women. Paediatr Perinat Epidemiol. 1999, 13, Martinez-Abundis E, Gonzalez-Ortiz M, Pascoe-Gonzalez S. Serum leptin levels and the severity of preeclampsia. Arch Gynecol Obstet. 2000, 264, Laml T, Preyer O, Hartmann B, [et al.]. Decreased maternal serum leptin in pregnancies complicated by preeclampsia. J Soc Gynecol Invest. 2001, 8, Lewandowski K, Horn R, O Callaghan C, [et al.]. Free leptin, bound leptin, and soluble leptin receptor in normal and diabetic pregnancies. J Clin Endocrinol Metab. 1999, 84, Stock S, Bremme K. Elevation of plasma leptin levels during pregnancy in normal and diabetic women. Metabolism. 1998, 47, Kolaczynski J, Nyce M, Considine R, [et al.]. Acute and chronic effects of insulin on leptin production in humans: studies in vivo and in vitro. Diabetes. 1996, 45, Wang T, Huang M, Chang W, [et al.]. G-2548A polymorphism of the leptin gene is correlated with extreme obesity in Taiwanese aborigines. Obesity. 2006, 14, van der Vleuten G, Kluijtmans L, Hijmans A, [et al.]. The Gln223Arg polymorphism in the leptin receptor is associated with familial combined hyperlipidemia. Int J Obes. 2006, 30, Rosmond R, Chagnon Y, Holm G, [et al.]. Hypertension in obesity and the leptin receptor gene locus. J Clin Endocrinol Metab. 2000, 85, Montague C, Farooqi I, Whitehead J, [et al.]. Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humans. Nature. 1997, 387, Nr 8 /2007