RAPORT z wynikami realizacji projektu POIG /08 BIMATOPROST

Transkrypt

1 INSTYTUT FARMACEUTYCZNY RYDYGIERA 8, WARSZAWA, POLSKA RAPORT z wynikami realizacji projektu POIG /08 Opracowanie innowacyjnych technologii leków oftalmicznych o szczegółowym znaczeniu terapeutycznym i społecznym BIMATOPROST BROSZURA INFORMACYJNA 2013/2017 MARZEC

2 1. Nomenklatura 1.1. Nazwa międzynarodowa: bimatoprost 1.2. Nazwa chemiczna: [1R-[1α(Z),2β(1E,3S*),3α,5α]]-7-[3,5- dihydroksy-2-(3-hydroksy-5-fenylo-1- pentenylo)cyklopentylo)]-n-etylo-5-heptenoamid 1.3. Kody robocze: AGN Nazwa handlowa: LUMIGAN LATISSE GANFORT 1.5. CAS Registry Number: [ ] 1.6. Kod Klasyfikacji ATC: S 01 EE Wzór strukturalny: Bimatoprost 3. Wzór cząsteczkowy: C 25H 37NO 4 4. Masa cząsteczkowa: 415,5656 2

3 5. Działanie: Bimatoprost jest syntetycznym prostamidem, pochodną prostaglandyny F2α, przeznaczonym do stosowania w jaskrze pierwotnej z otwartym kątem przesączania oraz w nadciśnieniu ocznym. Bimatoprost wybiórczo naśladuje działanie niedawno odkrytych substancji otrzymywanych na drodze biosyntezy, zwanych prostamidami, jednak dotychczas nie określono jeszcze struktury receptora dla prostamidów. Mechanizm działania, poprzez który bimatoprost obniża ciśnienie wewnątrzgałkowe u ludzi, polega na zwiększaniu odpływu cieczy wodnistej oka poprzez siatkę włókien kolagenowych w kącie przesączania oka i nasilaniu odpływu drogą naczyniówkowo-twardówkową. Obniżanie ciśnienia wewnątrzgałkowego zaczyna się około 4 godzin po pierwszym podaniu leku, a maksymalne działanie osiągane jest w ciągu około 8 do 12 godzin. Działanie utrzymuje się przez przynajmniej 24 godziny. Przekrwienie spojówek, nadmierny wzrost rzęs i świąd oka były statystycznie znamiennie bardziej nasilone w wypadku stosowania bimatoprostu niż latanoprostu. Jednak odsetki przerwanych terapii w związku z działaniami niepożądanymi były niskie i nie różniły się w stopniu statystycznie znamiennym. W porównaniu do leczenia samym beta-blokerem, terapia skojarzona: betabloker i bimatoprost powodowała obniżenie średnich wartości porannego (08:00) ciśnienia wewnątrzgałkowego od 6,5 do 8,1 mmhg. 6. Wskazania: Lek jest stosowany w obniżaniu podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego w przewlekłej jaskrze otwartego kąta i nadciśnieniu wewnątrzgałkowym u osób dorosłych (w monoterapii lub jako leczenie wspomagające podczas stosowania beta-blokerów). 7. Postaci farmaceutyczne (leki oryginalne) i dawkowanie: LUMIGAN (Allergan), krople oczne, roztwór 0,1 mg/ml, but. 3 ml LUMIGAN (Allergan), krople oczne, roztwór 0,3 mg/ml, but. 3 ml; pojemniki jednodawkowe 0,4 ml, 5 szt. i 30 szt. LATISSE (Allergan), krople oczne, roztwór 0,3 mg/ml; but. 3 ml GANFORT (Allergan), krople oczne, roztwór: bimatoprost (0,3 mg/ml), tymolol (5 mg/ml), w postaci 6,8 mg maleinianu tymololu; but. 3 ml. 3

4 Zalecana dawka to jedna kropla do zmienionego chorobowo oka (oczu) raz na dobę, stosowana wieczorem. Nie należy przekraczać dawki: raz dziennie, gdyż częstsze podawanie może zmniejszać działanie obniżające ciśnienie wewnątrzgałkowe. 8. Dane farmakokinetyczne: Bimatoprost przenika dobrze in vitro do rogówki i twardówki oka ludzkiego. Po podaniu do oka u dorosłych ogólnoustrojowa ekspozycja na działanie bimatoprostu jest bardzo niska, bez akumulacji w czasie. Po stosowaniu raz na dobę jednej kropli bimatoprostu 0,3 mg/ml do obu oczu przez okres dwóch tygodni, stężenia leku we krwi osiągały wartość szczytową w ciągu 10 minut od chwili podania i obniżały się poniżej dolnego progu wykrywalności (0,025 ng/ml) w ciągu 1,5 godziny od chwili podania. Średnie wartości C max i AUC 0-24godz były podobne w dniu 7. i 14. i wynosiły odpowiednio około 0,08 ng/ml i 0,09 ng godz/ml, co oznacza, że stałą wartość stężenia bimatoprostu osiągano w czasie pierwszego tygodnia podawania do oka. Bimatoprost jest umiarkowanie rozmieszczany w tkankach, a ogólnoustrojowa objętość dystrybucji leku w stanie równowagi u ludzi wynosi 0,67 l/kg. W ludzkiej krwi bimatoprost znajduje się głównie w osoczu. Wiązanie bimatoprostu z białkami osocza wynosi około 88%. Po podaniu do oka i dotarciu do krążenia, bimatoprost jest głównym związkiem krążącym we krwi. Bimatoprost następnie podlega oksydacji, N- deetylacji i związaniu z kwasem glukuronowym, tworząc różnego rodzaju metabolity. Bimatoprost jest eliminowany głównie poprzez przesączanie nerkowe. Okres półtrwania określony po podaniu dożylnym wynosił około 45 minut; całkowity klirens krwi wynosił 1,5 l/godz/kg mc. 9. Badania kliniczne: Prowadzone są badania kliniczne stosowania leku u pacjentów pediatrycznych. Firmy Allergan i Senju prowadzą kolejne badania fazy III bimatoprostu we wskazaniu jaskry, Allergan prowadzi badania postaci do miejscowego stosowania we wskazaniu łysienia kobiet oraz stymulacji porostu brwi (faza III). 4

5 Firma Allergan prowadzi prace rozwojowe (badania kliniczne fazy II) stałej kombinacji bimatoprostu z winianem brymonidyny, a od stycznia 2011 roku w Indiach badania kliniczne fazy III trójskładnikowego roztworu ocznego: bimatoprost+brimonidine+timolol we wskazaniu jaskry i nadciśnienia ocznego. Prowadzone są także badania kliniczne fazy II/III bimatoprostu w postaci insertów/implantów ocznych oraz badania fazy II w łysieniu. 10. Sytuacja rynkowa: Na rynku polskim dopuszczono do obrotu mocą pozwolenia unijnego preparaty Lumigan (0,3 mg/ml) i Lumigan (0,1 mg/ml) oraz preparat złożony Ganfort (bimatoprost/tymolol) firmy Allergan. Lumigan (0,3 mg/ml; 1 fl. 3 ml) oraz preparat Ganfort (1 fl. 3 ml) dostępne na recepty są refundowane w jaskrze, pacjenci wnoszą opłatę ryczałtową odpowiednio: 6,46 zł i 22,48 zł za opakowanie 3 ml, przy hurtowych cenach brutto odpowiednio 44,54 PLN i 60,56 PLN. [Wykazy Leków Refundowanych obowiązujące od 1 listopada 2015 r., 1 stycznia i 1 marca 2016] Cena i opłata za preparat jednoskładnikowy w ostatnich miesiącach znacznie spadła w związku z wprowadzeniem na listy refundacyjne zamiennika generycznego. We wrześniu 2013 roku do obrotu dopuszczono krople oczne firmy PharmaSwiss (wytwórca Sanitas) o nazwie handlowej Glabrilux (roztwór 0,3 mg/ml), w listopadzie krople firmy Sandoz (wytwórca Rompharm) o nazwie handlowej Treprovist (roztwór 0,3 mg/ml), w grudniu krople firmy Polpharma o nazwie handlowej Bimatoprost Polpharma (roztwór 0,3 mg/ml), obecnie Bimican. W lutym 2014 roku zarejestrowano Bimatoprost Tiefenbacher. W maju 2015 roku zarejestrowano Bimican (roztwór 0,1 mg/ml), podmiot odpowiedzialny ZF Polpharma. Preparat Bimican (roztwór 0,3 mg/ml) jest refundowany, za 1 butelkę a 3 ml pacjent wnosi opłatę ryczałtową wysokości 5,22 zł przy hurtowej cenie brutto 43,30 PLN. [Wykaz leków refundowanych obowiązujący od 1 listopada 2015, od 1 stycznia i od 1 marca 2016 r.] 11. Zaawansowanie projektu bimatoprost w Instytucie Farmaceutycznym: W ramach realizacji projektu UDA-POIG /08-11 pn.: Opracowanie innowacyjnych technologii leków oftalmicznych o szczególnym 5

6 znaczeniu terapeutycznym i społecznym Zadanie 2 T. II. Opracowanie technologii syntezy substancji farmaceutycznej bimatoprost oraz postaci farmaceutycznej preparatu krople oczne 0,3 mg/ml, do stosowania w leczeniu jaskry: 1. Przeprowadzono analizę stanu ochrony prawno-patentowej substancji czynnej bimatoprost. Wykonano badania czystości patentowej wybranych rozwiązań i okresowe aktualizacje sytuacji prawno-patentowej. 2. Wykonano badania polimorfizmu bimatoprostu oraz badania stabilności form polimorficznych. Opracowano warianty syntezy w skali laboratoryjnej oraz metody analityczne dla surowców i substancji końcowej. Opracowano technologię syntezy w skali laboratoryjnej. Wykonano badania analityczne wytworzonych próbek i opracowano metody analityczne kontroli międzyoperacyjnej. 3. Powiększono skalę syntezy. Opracowano technologię syntezy w skali wielkolaboratoryjnej. Wykonano walidację metod analitycznych dla surowców, substancji końcowej i dokonano certyfikacji surowców. Wytworzono 3 szarże walidacyjne, zwalidowano proces i certyfikowano w/w szarże. Przeprowadzono pełne badania stabilności produktu. 4. Opracowano technologię produktu leczniczego w skali laboratoryjnej. Wytworzono trzy serie przeznaczone do badań stabilności oraz równoważności biologicznej prowadzonych w firmie Selvita. Przeprowadzono badania stabilności dla etapu laboratoryjnego. Wykonano serię techniczną produktu leczniczego w skali pilotowej w firmie Stulln Pharma. Opracowano metody analityczne na produkcie referencyjnym i wykonano badania analityczne. Opracowano instrukcję analityczną dla produktu leczniczego. Opracowano specyfikacje zwolnieniowe i stabilnościowe. Wykonano analizę dla trzech serii wielkolaboratoryjnych. Przeprowadzono miesięczne badania stabilności. Opracowano specyfikacje na materiały wyjściowe oraz materiały opakowaniowe. Przeprowadzono walidacje metod analitycznych. Przeprowadzono transfer metod analitycznych. Wykonano analizę czterech serii wielkolaboratoryjnych produktu leczniczego oraz 12 miesięczne badania stabilności. Wykonano walidacje metod analitycznych. 5. W ramach badania klinicznego wykonano badanie tolerancji miejscowej oraz badania in vitro przenikalności i farmakodynamiki. 6

7 6. Opracowano Moduł 3.2.S (ASMF) dokumentacji dla substancji aktywnej trawoprost (API) w formacie CTD oraz Moduł 3.2.P dokumentacji dla produktu leczniczego. 12. Odnośniki literaturowe: 1. Choi Y.M., Diehl J., Levins P.C. Promising alternative clinical uses of prostaglandin F2a analogs: Beyond the eyelashes. J Am Acad Dermatol 2015, 72(4): Lin L., Zhao Y.J., Chew P.T., et al. Comparative efficacy and tolerability of topical prostaglandin analogues for primary open-angle glaucoma and ocular hypertension. Ann Pharmacother 2014, 48(12): Takano N., Tsuruma K., Ohno Y., Shimazawa M., Hara H. Bimatoprost protects retinal neuronal damage via Akt pathway. Eur J Pharmacol 2013, 702(1-3): Crichton A.C., Vold S., Williams J.M., Hollander D.A. Ocular surface tolerability of prostaglandin analogs and prostamides in patients with glaucoma or ocular hypertension. Adv Ther 2013, 30(3): Aptel F., Chiquet C., Romanet J.P. Intraocular pressure-lowering combination therapies with prostaglandin analogu es. Drugs 2012, 72(10): Zhong Y., Shen X., Yu J., Tan H., Cheng Y. The comparison of the effects of latanoprost, travoprost, and bimatoprost on central corneal thickness. Cornea 2011, 30(8): Mesci C., Aydin N., Erbil H.H. Twenty-four-hour intraocular pressure control with latanoprost-timolol-fixed combination versus bimatoprost in patients who switched from timolol. J Glaucoma 2011, 20(8): Katz L.J., Cohen J.S., Batoosingh A.L., Felix C., Shu V., Schiffman R.M. Twelve-month, randomized, controlled trial of bimatoprost 0.01%, %, and 0.03% in patients with glaucoma or ocular hypertension. Am J Ophthalmol 2010, 149(4): Centofanti M., Oddone F., Gandolfi S. et al. Comparison of Travoprost and Bimatoprost plus timolol fixed combinations in open-angle glaucoma patients previously treated with latanoprost plus timolol fixed combination. Am J Ophthalmol 2010, 150(4): 575 7

8 10.Wester S.T., Lee W.W., Shi W. Eyelash growth from application of bimatoprost in gel suspension to the base of the eyelashes. Ophthalmology 2010, 117(5): Lewis R.A., Gross R.L., Sall K.N., Schiffman R.M., Liu C.C., Batoosingh A.L. The safety and efficacy of bimatoprost/timolol fixed combination: A 1- year double-masked, randomized parallel comparison to its individual components in patients with glaucoma or ocular hypertension. J Glaucoma 2010, 19(6): Casson R.J., Liu L., Graham S.L., Morgan W.H., Grigg J.R., Galanopoulos A., Crawford A., House P.H. Efficacy and safety of bimatoprost as replacement for latanoprost in patients with glaucoma or ocular hypertension: A uniocular switch study. J Glaucoma 2009, 18(8): Denis P., Batoosingh A., Shu V., Schiffman R. Twelve-month efficacy and safety of bimatoprost 0.01percent, and 0.03percent in patients with glaucoma or ocular hypertension. 8th Int Symp Ocular Pharmacol Ther (ISOPT) (December 3-6, Rome) 2009, Abst 14.Simmons S.T., Bernstein P., Hollander D.A. A comparison of long-term intraocular pressure fluctuation in patients treated with bimatoprost or latanoprost. Am J Ophthalmol 2008, 146(3): Sorbera L.A., Leeson P.A., Rabasseda X., Castaner, J. Bimatoprost. Drugs Fut 2001, 26(5): 433 Inne źródła: EMA FDA Drugs@FDA Urzędowy wykaz produktów leczniczych dopuszczonych do obrotu na terytorium Rzeczpospolitej Polskiej Wykaz Leków Refundowanych Narodowy Fundusz Zdrowia Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji ww.aotm.gov.pl 8

9 Opracowanie: mgr Teresa Paszkowska-Reymer mgr inż. Ewa Krzywdzińska Aktualizacja: lipiec 2010 r., marzec 2011 r., październik 2011, wrzesień 2012 r., luty/marzec 2013 r., lipiec 2013 r., grudzień 2013 r., kwiecień 2014 r., październik 2014 r., marzec/kwiecień 2015 r. Ostatnia aktualizacja: luty 2016 r. 9