RAPORT z wynikami realizacji projektu POIG /08 TRAVOPROST

Transkrypt

1 INSTYTUT FARMACEUTYCZNY RYDYGIERA 8, WARSZAWA, POLSKA RAPORT z wynikami realizacji projektu POIG /08 Opracowanie innowacyjnych technologii leków oftalmicznych o szczegółowym znaczeniu terapeutycznym i społecznym TRAVOPROST BROSZURA INFORMACYJNA 2014/2029 MARZEC

2 1. Nomenklatura 1.1. Nazwa międzynarodowa: travoprost 1.2. Nazwa chemiczna: ester 1-metyloetylowy kwasu [1R- [1α(Z),2β(1E,3R*),3α,5α]]-7-[3,5-dihydroksy-2-[3-hydroksy-4-[3- (trifluorometylo)fenoksy]-1-butenylo]cyklopentylo]-5-heptenowego 1.3. Kody robocze: AL Nazwa handlowa: TRAVATAN IZBA 1.5. CAS Registry Number: [ ] 1.6. Kod Klasyfikacji ATC: S 01 EE Wzór strukturalny: Travoprost 3. Wzór cząsteczkowy: C 26H 35F 3O 6 4. Masa cząsteczkowa: 500, Działanie: 2

3 Travoprost jest analogiem prostaglandyny F 2α, pełnym agonistą o dużej wybiórczości i powinowactwie do receptora prostaglandynowego FP. Obniża ciśnienie wewnątrzgałkowe przez zwiększenie odpływu cieczy wodnistej. Po podaniu do worka spojówkowego przenika przez rogówkę, w której ester izopropylowy jest hydrolizowany do czynnego wolnego kwasu, właściwego leku. Skuteczność leku jest porównywalna ze skutecznością latanoprostu, wyższa niż podstawowego w terapii jaskry leku z grupy betablokerów, tymololu. U człowieka, obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego rozpoczyna się po około 2 godzinach od zakroplenia, a najsilniejsze działanie występuje po 12 godzinach. Znaczne obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego może utrzymywać się przez ponad 24 godziny po zastosowaniu pojedynczej dawki. 6. Wskazania: Preparat TRAVATAN stosuje się do obniżania ciśnienia wewnątrzgałkowego. Stosuje się go u pacjentów z jaskrą z otwartym kątem, a także u pacjentów z nadciśnieniem ocznym. Preparat DuoTrav przeznaczony jest dla pacjentów niewystarczająco podatnych na krople do oczu zawierające jedynie beta-blokery lub jedynie analogi prostaglandyny. Preparaty Travatan i DuoTrav wydawane są wyłącznie na receptę. 7. Postaci farmaceutyczne i dawkowanie: Aktualnie w krajach Unii Europejskiej dostępne są trzy preparaty trawoprostu firmy Alcon: TRAVATAN (Alcon), krople do oczu, roztwór 40 mcg/ml, but. 2,5 ml DUOTRAV (Alcon), krople do oczu, roztwór zaw. trawoprost (40 mcg/ml) i tymolol (5 mg/ml), but. 2,5 ml IZBA (Alcon), krople do oczu, roztwór 30 mcg/ml, but. 2,5 ml Zalecana dawka to jedna kropla preparatu TRAVATAN, IZBA lub DuoTrav, zakraplana raz na dobę do worka spojówkowego chorego oka (oczu). Optymalne działanie lecznicze uzyskuje się podając dawkę leku wieczorem. Krople Travatan, Izba i DuoTrav zawierają polikwaternium-1 (POLYQUAD) jako środek konserwujący(10 mcg/ml). 8. Dane farmakokinetyczne: 3

4 Trawoprost jest estrowym prolekiem. Jest on wchłaniany przez rogówkę, w której ester izopropylowy ulega hydrolizie do czynnego wolnego kwasu. W badaniach na królikach wykazano, że stężenia maksymalne 20 ng/g wolnego kwasu w cieczy wodnistej występowały po upływie jednej do dwóch godzin po miejscowym podaniu produktu TRAVATAN. Stężenia w cieczy wodnistej zmniejszały się przy okresie półtrwania wynoszącym około 1,5 godziny. Po miejscowym podaniu do oka produktu TRAVATAN zdrowym ochotnikom wykazano małą ekspozycję układową na czynny wolny kwas. Maksymalne stężenia wolnego kwasu w osoczu, wynoszące 25 pg/ml lub mniej, występowały między 10. a 30. minutą od podania leku. Ze względu na małe stężenia w osoczu oraz szybką eliminację po podaniu miejscowym, nie można było określić okresu półtrwania w fazie eliminacji czynnego wolnego kwasu u człowieka. Metabolizm jest główną drogą eliminacji zarówno trawoprostu jak i czynnego wolnego kwasu. Układowe szlaki metaboliczne trawoprostu są takie same jak szlaki metaboliczne endogennej prostaglandyny F2α, charakteryzujące się redukcją wiązania podwójnego w położeniu 13-14, utlenianiem grupy 15- hydroksylowej i β-oksydacyjnym stopniowym skracaniem górnego łańcucha bocznego. Trawoprost w postaci wolnego kwasu i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki. 9. Badania kliniczne: Produkt Travatan przebadano u 1989 dorosłych pacjentów w trzech badaniach głównych trwających od 6 do 12 miesięcy. We wszystkich trzech badaniach porównywano trawoprost z tymololem jako standardowym środkiem stosowanym do leczenia jaskry. W jednym z trzech badań stosowano także porównanie z latanoprostem. W czwartym badaniu porównywano skuteczność produktu Travatan w leczeniu skojarzonym pacjentów otrzymujących także tymolol (427 pacjentów, 6 miesięcy). Ponadto w piątym badaniu głównym trwającym trzy miesiące, z udziałem 152 dzieci w wieku od 2 miesięcy do 18 lat, skuteczność produktu Travatan porównano ze skutecznością tymololu. Głównym kryterium oceny skuteczności we wszystkich badaniach było obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego. Aktualnie prowadzone są badania kliniczne nowych formulacji trawoprostu firmy Alcon: Travatan APS i DuoTrav APS. Firma prowadzi w Stanach Zjednoczonych badania kliniczne fazy III leku u pacjentów pediatrycznych oraz 4

5 rozwojowe (badania kliniczne fazy III) stałej kombinacji trawoprostu z brynzolamidem. 10. Sytuacja rynkowa: W Polsce obydwa preparaty Travatan i Duo Trav, a od 2014 roku także preparat Izba, są dopuszczone do obrotu z mocy pozwolenia unijnego. Aktualnie dostępne na rynku krople Travatan i Duotrav nie zawierają w swym składzie chlorku benzalkoniowego, są konserwowane polikwaternium. [Charakterystyka Produktu Leczniczego] W 2013 roku były sprzedawane w tej samej cenie, obecnie preparat Travatan kosztuje 54,20 PLN za but. 2,5 ml, DuoTrav 55,35 PLN. W jaskrze są refundowane: pacjent płaci ryczałt odpowiednio w wysokości 17,61 PLN i 21,69 PLN. [Wykazy Leków Refundowanych obowiązujące od 1 marca, od 1 maja i od 1 września 2014 roku, od 1 stycznia i od 1 marca 2015 roku, od 1 stycznia 2016 roku] W sześciu miesiącach od stycznia do czerwca 2012 roku NFZ dofinansował opakowań preparatu Travatan na kwotę ok. 6,63 mln zł. [źródło: NFZ] W 2014 roku zarejestrowano w Polsce pierwsze generyki trawoprostu. W czerwcu do obrotu dopuszczono preparat Bondulc firmy Actavis, w sierpniu Lytrescio firmy Sandoz oraz Travoprost Teva, we wrześniu Travoprost Zentiva, w listopadzie Travoprost Pharmathen (roztwór trawoprostu o stężeniu 0,04 mg/ml, opakowania 2,5 ml). Aktualnie refundowane są preparaty Travatan, Bondulc i Lytrescio, pacjent w jaskrze płaci ryczałt w wysokości odpowiednio 17,61 PLN, 5,45 PLN i 8,65 PLN za 1 but. 2,5 ml kropli o stężeniu 0,04 mg/ml, przy cenach: 54,20 PLN, 39,11 PLN i 42,31 PLN (limit: 36,86 PLN). [Wykaz Leków Refundowanych obowiązujący od listopada 2015 roku, od 1 stycznia i od 1 marca 2016 roku] 11. Zaawansowanie projektu trawoprost w Instytucie Farmaceutycznym: W ramach realizacji projektu UDA-POIG /08-11 pn.: Opracowanie innowacyjnych technologii leków oftalmicznych o szczególnym znaczeniu terapeutycznym i społecznym Zadanie 3 T. III. Opracowanie technologii syntezy substancji farmaceutycznej trawoprost oraz postaci 5

6 farmaceutycznej preparatu - krople oczne 40 mg/ml, do stosowania w leczeniu jaskry: 1. Przeprowadzono poszukiwania w bazach patentowo-literaturowych i analizę stanu ochrony prawno-patentowej substancji czynnej trawoprost. Wykonano badania czystości patentowej wybranych rozwiązań oraz okresowe aktualizacje sytuacji prawno-patentowej. 2. Opracowano warianty syntezy w skali laboratoryjnej oraz metody analityczne dla surowców i substancji końcowej. Opracowano technologię syntezy w skali laboratoryjnej. Wykonano badania analityczne wytworzonych próbek i opracowano metody analityczne kontroli międzyoperacyjnej. 3. Powiększono skalę syntezy. Opracowano technologię syntezy w skali wielkolaboratoryjnej. Wykonano walidację metod analitycznych dla surowców, substancji końcowej i dokonano certyfikacji szarż wielkolaboratoryjnych. Wytworzono 3 szarże walidacyjne i dokonano walidacji procesu. Wykonano certyfikację szarż walidacyjnych i pełne badania stabilności produktu. 4. Opracowano technologię produktu leczniczego w skali laboratoryjnej. Technologię zweryfikowano poprzez wytworzenie serii wielkolaboratoryjnych. Wykonano analizę serii wielkolaboratoryjnych w badaniach stabilności. Wytworzono serie do badań równoważności biologicznej prowadzonych w firmie Selvita. Opracowano metody analityczne na produkcie referencyjnym. Wykonano badania analityczne produktu referencyjnego. Opracowano specyfikacje zwolnieniowe i stabilnościowe oraz instrukcję analityczną dla produktu leczniczego. Wykonano analizę dla trzech serii wielkolaboratoryjnych. Przeprowadzono miesięczne badania stabilności. Opracowano specyfikacje na materiały wyjściowe oraz materiały opakowaniowe. Przeprowadzono walidacje metod analitycznych i przygotowano odpowiednie raporty. Przeprowadzono transfer metod analitycznych. Wykonano analizę 3 serii wielkolaboratoryjnych produktu leczniczego, które poddano 12- miesięcznym badaniom stabilności. Wykonano walidacje metod analitycznych. Przygotowano materiał do dokumentacji rejestracyjnej. 5. W ramach badania klinicznego wykonano badanie tolerancji miejscowej oraz badania in vitro przenikalności i farmakodynamiki. 6

7 6. Opracowano Moduł 3.2.S (ASMF) dokumentacji dla substancji aktywnej trawoprost (API) w formacie CTD oraz Moduł 3.2.P dokumentacji dla produktu leczniczego. 12. Odnośniki literaturowe: 1. Peace J.H., Ahlberg P., Wagner M., Lim J.M., Wirta D., Branch J.D. Polyquaternium-1-preserved travoprost 0.003% or benzalkonium chloridepreserved travoprost 0.004% for glaucoma and ocular hypertension Am J Ophthalmol 2015, 160(2): Riva I., Katsanos A., Floriani I., Biagioli E., Konstas A.G., Centofanti M., Quaranta L. Long-term 24-hour intraocular pressure control with travoprost monotherapy in patients with primary open-angle glaukoma. J Glaucoma 2014, 23(8): Liang H., Brignole-Baudouin F., Riancho L., Baudouin C. Reduced in vivo ocular surface toxicity with polyquad-preserved travoprost versus benzalkonium-preserved travoprost or latanoprost ophthalmic solutions. Ophthalmic Res 2012, 48(2): Aptel F., Chiquet C., Romanet J.P. Intraocular pressure-lowering combination therapies with prostaglandin analogu es. Drugs 2012, 72(10): Zhong Y., Shen X., Yu J., Tan H., Cheng Y. The comparison of the effects of latanoprost, travoprost, and bimatoprost on central corneal thickness. Cornea 2011, 30(8): Zhong Y., Shen X., Yu J., Tan H., Cheng Y. The comparison of the effects of latanoprost, travoprost, and bimatoprost on central corneal thickness. Cornea 2011, 30(8): Centofanti M., Oddone F., Gandolfi S. et al. Comparison of Travoprost and Bimatoprost plus timolol fixed combinations in open-angle glaucoma patients previously treated with latanoprost plus timolol fixed combination. Am J Ophthalmol 2010, 150(4): Blini M., Rossi G.C., Trabucchi G., Curatola M.R., David A., Radaelli R., Merlo G., Ratiglia R. Ocular hypotensive efficacy and safety of travoprost 0.004% in inadequately controlled primary open-angle glaucoma or ocular hypertension: Short-term, multicenter, prospective study. Curr Med Res Opin 2009, 25(1): 57 7

8 9. Suh M.H., Park K.H., Kim D.M. Effect of travoprost on intraocular pressure during 12 months of treatment for normal-tension glaukoma. Jpn J Ophthalmol 2009, 53(1): van der Valk R., Webers C.A., Lumley T., Hendrikse F., Prins M.H., Schouten J.S. A network meta-analysis combined direct and indirect comparisons between glaucoma drugs to rank effectiveness in lowering intraocular pressure. J Clin Epidemiol 2009, 62(12): Yasuda N., Nakamoto K. Comparison of the effect of latanoprost and travoprost on 24-hour IOP in normal-tension glaukoma. World Glaucoma Congr (July 8-11, Boston) 2009, Abst P Voytsekhvskyy O.V., Kondratenko I.N., Novytskyy O., Makarenko I.A. et al. Efficiency of Travatan and Duotrav in the treatment of primary openangle glaukoma. Annu Symp Am Soc Cataract Refract Surg (ASCRS) & Congr Am Soc Ophthalmic Adm (ASOA) (April 3-8, San Francisco) 2009, Abst 13.Sorbera L.A., Castaner J. Travoprost. Drugs Fut 2000, 25(1): 41 Inne źródła: EMA FDA Drugs@FDA Urzędowy wykaz produktów leczniczych dopuszczonych do obrotu na terytorium Rzeczpospolitej Polskiej Wykaz Leków Refundowanych Narodowy Fundusz Zdrowia Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji ww.aotm.gov.pl Opracowanie: Teresa Paszkowska-Reymer Ewa Krzywdzińska Aktualizacja: lipiec 2010 r., marzec 2011 r., październik 2011 r., wrzesień 2012 r., marzec 2013 r., lipiec 2013 r., grudzień 2013 r., kwiecień 2014 r., październik 2014 r., marzec/kwiecień 2015 r. Ostatnia aktualizacja: luty 2016 r. 8