MedicalGuidelines Wytyczna Ekspertów

Transkrypt

1 data wydania: grudzień 2013 MedicalGuidelines Wytyczna Ekspertów niesteroidowych leków przeciwzapalnych Zalecenia Ekspertów MG Wytyczna Ekspertów nr 7 Opracowano przy udziale Ekspertów MedicalGuidelines

2 niesteroidowych leków przeciwzapalnych Zalecenia Ekspertów Prof. dr hab. n. med. Eugeniusz J. Kucharz Prof. dr hab. n. med. Katarzyna Życińska Prof. dr hab. n. med. Krzysztof J. Filipiak Dr n. med. Maciej Kierzkiewicz

3 Spis treści Ból i jego rola w chorobach reumatycznych Niesteroidowe leki przeciwzapalne Wskazania do zastosowania NLPZ Środki ostrożności przy przewlekłym stosowaniu NLPZ Podsumowanie Piśmiennictwo Wykaz autorów

4 Ból i jego rola w chorobach reumatycznych Zgodnie z definicją Międzynarodowego Towarzystwa Bólu, ból jest to nieprzyjemne, zmysłowe i emocjonalne przeżycie towarzyszące istniejącemu lub zagrażającemu uszkodzeniu tkanki bądź jedynie odnoszone do takiego uszkodzenia. Biologiczna, ostrzegawcza funkcja bólu sprawia, że chory kojarzy go z uszkodzeniem zewnętrznym lub wewnętrznym, niezależnie od tego czy okoliczności jego wystąpienia sugerują takie powiązanie, czy nie. Ból powinien być oceniany w znacznie szerszych kategoriach niż proste odbieranie bodźców uszkadzających tkanki. Ból jest najważniejszy z punktu widzenia pacjenta. Jest jedną z najczęstszych sytuacji klinicznych. Z bólem należy walczyć metodami farmakologicznymi i niefarmakologicznymi. Ból w chorobach reumatycznych ma prawie zawsze charakter zapalny. W większości jest bólem nocyceptywnym. W zapaleniach stawów źródłem bólu są struktury stawowe. Elementy wokółstawowe (np. przyczepy ścięgniste) są także istotnym punktem wyjścia bólu. Nie bez znaczenia są bóle mięśniowe i okostnowe. W chorobie zwyrodnieniowej ból generują zmiany mechaniczne (np. tarcie powierzchni stawowych) oraz miejscowy (różnie nasilony) odczyn zapalny. Mimo więc braku ogólnoustrojowych objawów zapalenia, proces zapalny stanowi istotne źródło bólu u tych chorych. Ból neuropatyczny występuje w zapaleniach naczyń (może wynikać z zapalenia naczyń zaopatrujących nerwy), w zespołach uciskowych i chorobach łączących się z uciskiem na rdzeń kręgowy lub korzenie nerwowe. Zwalczanie bólu jest obowiązkiem lekarzy wszystkich specjalności, a w szczególności lekarza pierwszego kontaktu, tym bardziej iż ból jest najczęstszą przyczyną zgłaszania się po poradę do lekarza podstawowej opieki zdrowotnej. Leczenie bólu powinno być zawsze kompleksowe, przy czym stosowanie NLPZ jest często główną metodą walki z bólem, szczególnie kiedy ból jest wynikiem zapalenia. Niesteroidowe leki przeciwzapalne Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) stanowią niejednorodną grupę syntetycznych leków o głównym działaniu przeciwbólowym i przeciwzapalnym. NLPZ należą do leków najczęściej stosowanych u pacjentów z chorobami reumatycznymi, niektóre z nich są dostępne bez recepty. Częste stosowanie NLPZ wynika z faktu, że ból (będący prawie stałym objawem zdecydowanej większości chorób reumatycznych) ma charakter zapalny, nawet jeżeli nie towarzyszą mu objawy i zmiany charakteryzujące zapalenie ogólnoustrojowe. Uważa się, że główny mechanizm działania NLPZ jest wspólny dla wszystkich leków z tej grupy i sprowadza się do zahamowania aktywności cyklooksygenaz. Cyklooksygenazy to enzymy biorące udział w przemianach kwasu arachidonowego. W reakcji katalizowanej przez cyklooksygenazy powstaje z arachidonianu prostaglandyna H 2. Związek ten ulega dalszym przemianom, m.in. do prostacykliny, tromboksanu A 2 oraz prostaglandyn D 2, E 2, F 2. Wszystkie te substancje cechują się dużą aktywnością biologiczną i wykazują m.in. działanie rozszerzające naczynia, zmieniające agregację płytek krwi, ochronne dla błony śluzowej żołądka, regulujące procesy odpornościowe, wpły

5 wają na gojenie się ran oraz uczestniczą w regulacji rozrodu. Istotne jest ich działanie nasilające odczyn zapalny i odczuwanie bólu. Przyjmuje się, że NLPZ, hamując aktywność cyklooksygenaz, zmniejszają wytwarzanie pochodnych kwasu arachidonowego, co warunkuje działanie przeciwbólowe, przeciwzapalne, ale też występowanie działań niepożądanych. W organizmie człowieka występują co najmniej dwie cyklooksygenazy cyklooksygenaza-1 (COX-1) i cyklooksygenaza-2 (COX-2). Są to odrębne białka, kodowane przez odrębne geny. COX-1 jest enzymem konstytutywnym, tzn. ekspresja jego genu, a co za tym idzie wytwarzanie białka enzymatycznego, zachodzi w wielu tkankach w sposób ciągły, niezwiązany ze stymulacją przez czynniki patologiczne. COX-2 jest enzymem indukowanym, tj. ekspresja jego genu i wytwarzanie białka enzymatycznego zachodzi tylko okresowo i występuje pod wpływem takich czynników związanych z aktywacją procesu zapalnego, jak lipopolisacharydy bakteryjne, będące składnikiem ścian wielu bakterii, interleukina-1, interleukina-6 i inne. Nie można jednak przyjąć, że COX-2 jest jedynie enzymem związanym z procesami chorobowymi. W warunkach fizjologicznych COX-2 występuje w komórkach śródbłonka, gdzie jest wytwarzana w odpowiedzi na działanie sił ścinających, a także występuje w nerkach i jajniku. Bierze udział w procesie gojenia się ran. Istnieją przypuszczenia o występowaniu cyklooksygenazy-3, która prawdopodobnie uczestniczy w ośrodkowej regulacji termogenezy. COX-1 i COX-2 są izoenzymami, tj. katalizują tę samą reakcję chemiczną, ale są odmiennymi białkami. Różnice w budowie chemicznej, wynikłe z niewielkich różnic w sekwencji reszt aminokwasowych tworzących COX-1 i COX-2 sprawiają, że poszczególne NLPZ wykazują różną zdolność inhibicyjną względem COX-1 i COX-2. NLPZ można podzielić w zależności od powinowactwa do izoform COX-1 i COX-2: preferencyjnie hamujące COX-1 (kwas acetylosalicylowy, ketoprofen, indometacyna) mające zbliżone powinowactwo do COX-1 i COX- 2 (lornoksykam, ibuprofen, naproksen, diklofenak, nabumeton) preferencyjnie hamujące COX-2 (nimesulid, meloksykam) wybiórcze inhibitory COX-2 (celekoksyb) Podstawą klasyfikacji jest stosunek siły hamowania COX-1 do siły hamowania COX-2. W praktyce oznacza się stężenie molarne leku niezbędne do 50% zahamowania COX-1 do stężenia leku niezbędnego do inhibicji COX-2 o 50%. Wykrycie dwóch cyklooksygenaz stało się też impulsem do poszukiwań selektywnych inhibitorów COX-2. Lekami o tych własnościach są koksyby, ale nie spełniły one pokładanych w nich nadziei, tj. nie stały się lekami tłumiącymi zapalenie i ból poprzez hamowanie złej COX-2, wolnymi od działań niepożądanych, typowych dla innych NLPZ, czyli jak przypuszczano, zależnych od hamowania konstytutywnej COX-1. Zastosowanie niektórych selektywnych NLPZ łączy się ze zwiększonym ryzykiem występowania incydentów sercowo-naczyniowych, co było powodem wycofania niektórych leków z tej grupy z praktyki lekarskiej (m.in. rofekoksybu Vioxx), jednak z drugiej strony działania niepożądane ze strony układu pokarmowego są (z punktu widzenia farmakoepidemiologii) ważniejszym problemem

6 NLPZ, mimo wspólnego głównego mechanizmu działania, różnią się nie tylko stopniem hamowania COX-1 i COX-2. Chemicznie należą do pochodnych różnych substancji i wśród NLPZ można wyróżnić kilka grup chemicznych. Do głównych grup NLPZ zaliczamy: pochodne kwasu salicylowego (kwas acetylosalicylowy, czyli aspiryna), pochodne indolowei (indometacyna), pochodne kwasu octowego (m.in. diklofenak), pochodne kwasu propionowego (m.in. naproksen, ketoprofen, deksketoprofen, ibuprofen), pochodne kwasu antranilinowego (kwas mefanamowy), pochodne kwasu enolowych (m.in. piroksykan), koksyby (m.in. celekoksyb), pochodne sulfonanilidowe (nimesulid). Różna budowa chemiczna może łączyć się z odmiennym metabolizmem w ustroju i tym samym indywidualnymi różnicami w odpowiedzi chorego na podanie NLPZ. Wskazania do zastosowania NLPZ Ból stwierdzony u pacjentów z chorobami reumatycznymi może być ostry (np. w zapaleniu infekcyjnym stawu, dnie moczanowej, dnie rzekomej), ale częściej ma charakter przewlekły, co łączy się z rozwojem zmian związanych z chronizacją bólu. NLPZ są stosowane i wykazują istotną skuteczność w większości rodzajów bólu występującego w chorobach reumatycznych. Nie są wskazane u chorych na fibromialgię (ból niezapalny) i są stosunkowo mało skuteczne w bólu neuropatycznym wywołanymi zespołami uciskowymi. W wyborze najwłaściwszego NLPZ dla określonego chorego należy uwzględnić kilka czynników. Należą do nich: nasilenie bólu, przewlekłość okresu leczenia, ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie ze strony przewodu pokarmowego, układu sercowo-naczyniowego i nerek, postać farmaceutyczna i inne czynniki mogące wpłynąć na zażywanie leku zgodnie ze wskazaniami lekarza. Środki ostrożności przy przewlekłym stosowaniu NLPZ Stosowanie NLPZ wymaga uwzględnienia możliwości wystąpienia działań niepożądanych. Stosunkowo dużo uwagi poświęcono efektom niepożądanym występującym w przewodzie pokarmowym. Leki hamujące w większym stopniu COX-2 niż w COX-1 są bardziej bezpieczne dla przewodu pokarmowego. Zahamowanie aktywności COX-1 powoduje anemizację i bezpośrednie uszkodzenie błony śluzowej żołądka oraz dwunastnicy, a także osłabia naturalne mechanizmy ochrony błony śluzowej przed działaniem soku żołądkowego. Powoduje to zaburzenia ukrwienia, zmniejszenie wydzielania wodorowęglanów i śluzu, co znacznie upośledza barierę ochronną żołądka. NLPZ mogą powodować, poza objawami ogólnymi (bóle brzucha, objawy dyspeptyczne, utrata apetytu, nudności, wymioty, biegunka, chudnięcie), powstanie nadżerek, owrzodzeń, perforacji lub zwężeń przewodu pokarmowego powikłanych z krwotokami ostrymi lub przewlekłą - 5 -

7 utratą krwi, a także utrudniać procesy gojenia. Te działania niepożądane mogą prowadzić nawet do śmierci pacjenta. Najczęściej objawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego wywołują: ketoprofen i naproksen; rzadziej: diklofenak, nimesulid i ibuprofen i są dawkozależne. Na podstawie dotychczasowych badań ryzyko krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego u chorych stosujących ibuprofen, nimesulid lub diklofenak było około trzykrotnie mniejsze niż u chorych leczonych naproksenem, ketoprofenem lub indometacyną 1-2. Zapobieganie wystąpieniu efektom niepożądanym ze strony przewodu pokarmowego wymaga właściwej kwalifikacji chorych do leczenia, wybór najbezpieczniejszej terapii (preparat oraz forma podania miejscowo, dojelitowo), a także zwrócenie uwagi chorym na objawy zwiastujące wystąpienie potencjalnych powikłań. W przypadku stwierdzenia zakażenia Helicobacter pylori wskazane jest wykonanie eradykacji, najlepiej przed wdrożeniem leczenia NLPZ. W celu zapobiegania powikłaniom powikłaniom (zwłaszcza u chorych z wywiadem choroby wrzodowej, przebytego krwawienia z przewodu pokarmowego czy stwierdzanych w przeszłości zmian w badaniach endoskopowych), stosuje się inhibitory pompy protonowej. Należy zwrócić uwagę na możliwość wystąpienia działań niepożądanych stosowania inhibitorów pompy protonowej (nasilenie rozwoju osteoporozy, zwiększona podatność na zakażenia przewodu pokarmowego i dolnych dróg oddechowych). Ponadto stosowanie inhibitorów pompy protonowej wiąże się z upośledzoną biodostępnością NLPZ. Podawanie misoprostolu ma małą przydatność, mimo pewnego działania ochronnego, ze względu na liczne działania niepożądane tego leku. Leki hamujące receptory histaminowe H 2 lub leki alkalizujące nie powinny być stosowane w zapobieganiu wystąpienia działań niepożądanych NLPZ ze względu na małą skuteczność i możliwość maskowania objawów zwiastunowych. Szczególnej uwagi wymagają chorzy: w wieku podeszłym, unieruchomieni, z obciążeniami internistycznymi, palący papierosy ze względu na większą podatność na rozwój działań niepożądanych i mniej nasilone objawy wskazujące na ich wystąpienie. NLPZ działają także niekorzystnie na błonę śluzową jelita cienkiego. Nie jest jasne czy inhibitory pompy protonowej mogą wykazywać działanie ochronne w tej części przewodu pokarmowego. Wspomnieć należy, że NLPZ mogą wykazywać potencjał ochronny przed rozwojem raka jelita grubego, wymaga to jednak dodatkowych badań. NLPZ mogą wykazywać niekorzystne działanie na układ sercowo-naczyniowy. Kwas acetylosalicylowy (ASA) w małych dawkach jest stosowany w profilaktyce zawału serca w prewencji wtórnej. Rola tego leku w profilaktyce pierwotnej uległa w ostatnim czasie istotnemu zmniejszeniu. ASA jest nieodwracalnym inhibitorem cyklooksygenazy w płytkach krwi. Inne NLPZ (nieselektywne) powinny być podawane co najmniej dwie godziny po podaniu ASA, aby uniknąć hamowania przez te leki COX-1. Jeżeli istnieje uzasadniona konieczność jednoczesnego stosowania małej, kardioprotekcyjnej dawki ASA z przewlekłym leczeniem NLPZ, zaleca się równoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej, ze szczególnym wskazaniem na pantoprazol. Nie powinno się stosować NLPZ w okresie 3 6 miesięcy po wystąpieniu ostrego zespołu wieńcowego, - 6 -

8 Ryzyko sercowo-naczyniowe Zakrzepica, zawał serca Przerwanie terapii Podwyższone ciśnienie krwi EDGE VIGOR CLASS Ryzyko powikłań z przewodu pokarmowego Krwawienie z przewodu pokarmowego, powikłania wrzodowe Przerwanie terapii COX-2 COX-1 Stopień wybiórczości Ryc. 1. Ryzyko sercowo-naczyniowe i ryzyko z przewodu pokarmowego związane z przyjmowaniem NLPZ, oprac. na podstawie: Antman EM, Bennett JS, Daugherty A, Fuberg C, Roberts H, Taubert KA; American Heart Association: Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs: an update for clinicians: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2007, 115(12): chociaż europejskie wytyczne przestrzegają tylko przed stosowaniem NLPZ u chorych z zawałem serca, odnosząc się bezpośrednio jedynie do ostrej fazy zawału. Warto pamiętać, że ograniczenia te opierają się na obserwacjach dotyczących chorych z pozawałowym uszkodzeniem lewej komory serca. NLPZ nie powinny być również stosowane w przypadku zaawansowanej zastoinowej niewydolności serca. Działanie NLPZ na nerki ma związek z ich stosowaniem u chorych na nadciśnienie tętnicze. Ukrwienie nerek reguluje zarówno COX-1, jak i COX-2, dlatego NLPZ mogą wykazywać działanie nefrotoksyczne, szczególnie u osób z upośledzoną już czynnością nerek. Stosowanie NLPZ u chorych z nadciśnieniem tętniczym wymaga nadzoru, a w niektórych przypadkach optymalizacji terapii hipotensyjnej. Zgodnie z aktualnym stanowiskiem European Medicines Agency (EMA) nie należy stosować przewlekle NLPZ u pacjentów z zaawansowaną zastoinową niewydolnością serca i/lub chorobą miażdżycową łożyska naczyniowego serca, mózgu lub nerek. Należy jednak zaznaczyć, że w każdym indywidualnym przypadku konieczności długotrwałego stosowania NLPZ u takich chorych, można zastosować odpowiedni lek z tej grupy po rozważeniu potencjalnych korzyści i zagrożeń. Podsumowanie Analiza badań klinicznych 2 wskazuje na potrzebę równoczesnego uwzględniania potencjalnych działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego oraz przewodu pokarmowego przy wyborze leku (ryc. 1). Opierając się na takim modelu, można sugerować, że tylko niektóre NLPZ (celekoksyb, diklofenak) znajdują się w okolicach złotego środka krzywej ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, przecinającej się z krzywą ryzyka zdarzeń ze strony - 7 -

9 przewodu pokarmowego. W przypadku diklofenaku należy jednak pamiętać, że powinien on być stosowany w dawce dobowej nie większej niż 150 mg. Podsumowując, należy wskazać, że NLPZ są ważnymi lekami, stosowanymi w wielu chorobach reumatycznych. Wybór leku, dawki i czas jego stosowania powinien być każdorazowo indywidualizowany dla konkretnego chorego, z uwzględnieniem wszystkich dających się przewidzieć możliwych działań niepożądanych, tak aby występowało największe prawdopodobieństwo przewagi korzyści zastosowanego leczenia nad możliwymi działaniami niepożądanymi. Piśmiennictwo [1] Laporte JR, Ibànez L, Vidal X, Vendrell L, Leone R. Upper gastrointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs: newer versus older agents. Drug Saf. 2004; 27(6): [2] Coxib and traditional NSAID Trialists (CNT) Collaboration, Bhala N, Emberson J, Merhi A, Abramson S, Arber N, Baron JA, Bombardier C, Cannon C, Farkouh ME, FitzGerald GA, Goss P, Halls H, Hawk E, Hawkey C, Hennekens C, Hochberg M, Holland LE, Kearney PM, Laine L, Lanas A, Lance P, Laupacis A, Oates J, Patrono C, Schnitzer TJ, Solomon S, Tugwell P, Wilson K, Wittes J, Baigent C: Vascular and upper gastrointestinal effects of non-teroidal anti-inflammatory durgs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet 2013, 382(9894): [3] Antman EM, Bennett JS, Daugherty A, Fuberg C, Roberts H, Taubert KA; American Heart Association: Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs: an update for clinicians: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2007, 115(12): Wykaz autorów Prof. dr hab. n. med. EUGENIUSZ J. KUCHARZ Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Reumatologii Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach ul. Ziołowa 45/ Katowice Prof. dr hab. n. med. KRZYSZTOF J. FILIPIAK I Katedra i Klinika Kardiologii Warszawski Uniwersytet Medyczny ul. Banacha 1a Warszawa Prof. dr hab. n. med. KATARZYNA ŻYCIŃSKA Katedra i Zakład Medycyny Rodzinnej z Oddziałem Klinicznym Medycyny Rodzinnej, Chorób Wewnętrznych i Metabolicznych Warszawski Uniwersytet Medyczny ul. Banacha 1a Warszawa Dr n. med. MACIEJ KIERZKIEWICZ Oddział II Wewnętrzny i Gastroenterologii Międzyleski Szpital Specjalistyczny w Warszawie ul. Bursztynowa Warszawa - 8 -