Wierzba (Salix alba) Lek. Farmakologia farmakon lek, logos nauka. Wybrane zagadnienia z farmakologii ogólnej

Transkrypt

1 Wybrane zagadnienia z farmakologii ogólnej Farmakologia farmakon lek, logos nauka dyscyplina nauk medycznych zajmująca się badaniem działania leków na zdrowe i chore tkanki oraz narządy człowieka i zwierząt Anna Wiela-Hojeńska Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej Akademii Medycznej we Wrocławiu celem jest odpowiedź na pytanie: jak i dlaczego lek działa? Lek Wierzba (Salix alba) surowiec farmaceutyczny, substancja chemiczna lub ich mieszanina, które mają postać nadającą się do bezpośredniego użycia w terapii Naparstnica purpurowa (Digitalis purpurea) Powstawanie leku synteza nowego związku badania przedkliniczne badania kliniczne (I, II, III fazy) rejestracja nowego leku badania porejestracyjne (IV faza) digoksyna

2 Nazwy leków międzynarodowe wskazują na podstawową budowę chemiczną związku, z którego wywodzi się dany lek, opierają się na elementach etymologicznych nazwy chemicznej (nie są zastrzeżone, mogą być używane dowolnie, przez każdego producenta leku, dla identycznego pod względem chemicznym związku) handlowe nadane przez producenta (zastrzeżone, nie mogą być używane przez innego producenta wytwarzającego identyczny lek) grupowe określają sam charakter działania leków należących do danej grupy, niezależnie od ich pochodzenia, budowy chemicznej Różnorodność nazw leków sprzedaż nowej substancji przez określony czas jest chroniona przez prawo patentowe po wygaśnięciu ochrony patentowej leki wprowadzane są na rynek przez konkurujące firmy farmaceutyczne jako leki odtwórcze generyki (nazwa podstawowa+nazwa firmy) lub nowa nazwa ibuprofen Nurofen, Ibuprom paracetamol - Acenol, Apap, Codipar, Panadol Sposoby wprowadzania leków do organizmu szybkość działania i jego skuteczność terapeutyczna zależy od drogi wprowadzenia leku do organizmu leki o działaniu miejscowym nie wchłaniają się z powierzchni skóry i błon śluzowych do krwi środki ściągające, antyseptyczne, miejscowo znieczulające, (zasypka, maść, pasta, krem) leki o działaniu ogólnym Drogi podawania i postacie leków doustna stała: proszek, tabletka, drażetka, kapsułka, pigułka; postać retard o opóźnionym uwalnianiu (korzystna, gdy gwałtowne zwiększenie stężenia leku we krwi nie jest pożądane lub gdy wchłanianie należy spowolnić w celu wydłużenia działania leku); płynna lub półpłynna: roztwory, wyciągi, napary, nalewki, mieszanki, syropy podjęzykowa lek szybciej dostaje się do krwi niż po konwencjonalnym podaniu doustnym, omijana jest wątroba, lipofilne, niezjonizowane substancje doodbytnicza czopek; leki z odbytnicy wchłaniają się bezpośrednio do żyły głównej dolnej z pominięciem wątroby wziewna aerozole, pary, gazy Drogi podawania i postacie leków dożylna iniekcje, wlew ciągły podskórna roztwory wodne domięśniowa roztwory wodne, olejowe Mechanizmy działania leków działanie pobudzające powoduje nasilenie procesów biologicznych w komórkach, tkankach i narządach w fizjologicznych granicach działanie drażniące działanie pobudzające po przekroczeniu fizjologicznych granic procesów biologicznych działanie hamujące osłabienie procesów biologicznych w granicach fizjologicznych działanie porażające hamowanie procesów biologicznych przekraczające fizjologiczne granice

3 Mechanizmy działania leków fizykochemiczne np. środki neutralizujące kwas solny w żołądku enzymatyczne np. w terapii żółtaczki noworodków wykorzystuje się pobudzający wpływ barbituranów na enzymy mikrosomalne wątroby w celu przyspieszenia rozkładu bilirubiny receptorowe Receptorowy mechanizm działania leku receptor swoiste miejsce wiążące lek w komórce lub na jej powierzchni; wyspecjalizowane białka odbierające informacje ze środowiska zewnątrzkomórkowego i przekazujące je do elementów wykonawczych (efektorów) komórki interakcja leku z receptorem prowadzi do zmian czynnościowych i biochemicznych komórki, działania farmakologicznego leku warunek działania leku odpowiednie stężenie w tkance efektora + zdolność wiązania się z receptorem (powinowactwo do receptora) + zdolność aktywowania receptora aktywność wewnętrzna (intrinisic activity) zdolność leku do wywołania efektu po połączeniu z receptorem Receptorowy mechanizm działania leku agonista wykazuje powinowactwo (zdolność wiązania się) do receptora, a po związaniu wywiera wpływ na białko receptora, co prowadzi do zmiany funkcji komórki; wykazuje aktywność wewnętrzną antagonista posiada powinowactwo do receptora, ale nie ma aktywności wewnętrznej, osłabia działanie agonisty Rodzaje dawek leków dawka jednorazowa (pro dosi) typowa dawka wywołująca efekt terapeutyczny dawka dobowa (pro die) określa ilość leku zastosowaną w pojedynczych dawkach w ciągu doby dawka progowa lub minimalna (dosis minima) najmniejsza ilość leku wywołująca działanie farmakologiczne dawka lecznicza (dosis therapeutica) dawka maksymalna (dosis maxima) największa dawka, którą można zastosować w celach leczniczych dawka uderzeniowa zazwyczaj 2-krotnie większa od dawek następnych (podtrzymujących) dawka toksyczna (dosis toxica) ilość leku wywołująca zaburzenia czynności organizmu w granicach patologicznych dawka śmiertelna (dosis letalis) najmniejsza ilość leku powodująca śmierć Wskaźnik (indeks) terapeutyczny (IT) służy do oceny bezpieczeństwa leku informuje ile razy dawka toksyczna (śmiertelna) jest większa od dawki efektywnej IT = LD 50 / ED 50 LD 50 (dosis letalis 50) dawka leku, przy której 50% badanych zwierząt ginie, ED 50 (dosis effectiva 50) dawka, przy której 50% osobników wykazuje oczekiwany efekt farmakologiczny Farmakokinetyka (pharmacokinetics) nauka o szybkości procesów wchłaniania, dystrybucji, biotransformacji i wydalania leku z organizmu nauka polegająca na matematycznym ujęciu losów leku w organizmie z uwzględnieniem zmian stężenia leku we krwi oraz innych płynach i tkankach organizmu zależnych od procesów wchłaniania, dystrybucji i eliminacji

4 Losy leków w organizmie LADME uwalnianie z postaci leku (liberation) wchłanianie (absorption) dystrybucja (distribution) metabolizm (metabolism) wydalanie (excretion) Etapy uwalniania substancji leczniczej z jej postaci rozpad postaci leku rozpuszczanie substancji leczniczej dyfuzja leku do miejsca wchłaniania Eliminacja = metabolizm + wydalanie Wchłanianie Czynniki wpływające na proces transportu leku przez błony biologiczne przenoszenie substancji leczniczej z miejsca wchłaniania do krążenia ogólnego struktura błon biologicznych właściwości fizykochemiczne leku stopień rozpuszczalności w tłuszczach stopień jonizacji wielkość cząsteczki dyfuzja bierna Rodzaje transportu leków przez błony biologiczne transport przez tworzenie par jonowych transport konwekcyjny (przenikanie przez pory) transport przenośnikowy (aktywny i ułatwiony) pinocytoza Dyfuzja bierna transport polegający na przenoszeniu niezjonizowanych cząsteczek leku, rozpuszczalnych w lipidach, z roztworu wodnego po jednej stronie błony bariery lipidowej, wniknięciu do niej i przejściu do fazy wodnej po drugiej stronie błony

5 Szybkość dyfuzji biernej jest wprost proporcjonalna do różnicy (gradientu) stężeń po obu stronach błony i do pola jej powierzchni, a odwrotnie proporcjonalna do grubości błony Dyfuzja bierna mechanizm wchłaniania w górnym odcinku przewodu pokarmowego większości leków podawanych p.o. leki o charakterze słabo kwaśnym (kwas acetylosalicylowy, indometacyna, fenobarbital) w kwaśnym środowisku żołądka są słabo zjonizowane, przeważa forma niezdysocjonowana, która zostaje wchłonięta leki o charakterze słabych zasad (kofeina, morfina, kodeina) są wchłaniane ze środowiska zasadowego, w którym są słabo zdysocjonowane (np. w jelicie cienkim) Parametry farmakokinetyczne charakteryzujące wchłanianie leków stała szybkości wchłaniania leku (k a ) stężenie leku we krwi (c): a) początkowe (c 0 ) b) maksymalne (c max. ) czas, po którym obserwujemy stężenie (t): a) początkowe (t 0 ) b) maksymalne (t max. ) dostępność biologiczna Dostępność biologiczna określa ułamek dawki leku dostający się do krążenia ogólnego po pozanaczyniowym podaniu leku i szybkość z jaką ten proces zachodzi Parametry charakteryzujące dostępność biologiczną pole powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku w czasie (Area Under the Curve - AUC) stężenie maksymalne czas, po którym jest obserwowane stężenie maksymalne Efekt pierwszego przejścia (first pass effect) zjawisko zmniejszenia ilości leku po jego wchłonięciu z przewodu pokarmowego a przed dotarciem do krążenia ogólnego

6 Leki podlegające metabolizmowi pierwszego przejścia Acebutolol alprenolol chlorpromazyna cyklosporyna diltiazem doksepina diazotan izosorbidu fenacetyna flumazenil Fluorouracyl hydralazyna hydrokortyzon imipramina izoprenalina klometiazol kwas acetylosalicylowy labetalol lidokaina Metoklopramid metoprolol metylfenidat morfina nalokson nifedypina nitrogliceryna nortryptylina oksprenolol paracetamol Pentazocyna petydyna prazosyna propoksyfen propranolol salicylamid tymolol werapamil Dystrybucja rozmieszczenie wchłoniętej substancji leczniczej w organizmie Objętość dystrybucji prawdziwa 3-5 l lek rozmieszcza się we krwi l lek rozmieszcza się w płynie pozakomórkowym l lek rozmieszcza się w płynie wewnątrzkomórkowym powyżej 40 l lek rozmieszcza się we wszystkich płynach organizmu KOMPARTMENT kinetycznie jednolity obszar zespołu tkanek lub narządów, w których lek lub jego metabolit jest rozmieszczony w sposób jednorodny, i w których procesy farmakokinetyczne są funkcją stężenia leku lub jego metabolitów Kompartment centralny = krew + narządy silnie ukrwione Kompartment tkankowy = tkanki i narządy słabiej ukrwione Model w farmakokinetyce Model jednokompartmentowy układ kompartmentów (obszarów) organizmu oddzielonych od siebie błonami, przez które lek i jego metabolity przechodzą z określoną szybkością zakłada bardzo szybkie i równomierne rozmieszczenie leku w kompartmencie centralnym

7 Modele dwu- i wielokompartmentowe Parametry farmakokinetyczne charakteryzujące dystrybucję leków zakładają trwające przez pewien czas rozmieszczenie leku w narządach i tkankach słabiej ukrwionych objętość dystrybucji (V d ) współczynnik dystrybucji ( ) stopień wiązania leku z białkami krwi (EPB) ilość leku w organizmie (A)(mg) = objętość dystrybucji (V d ) (l) x stężenie we krwi ( C )(mg/l) Współczynnik dystrybucji ( ) określa ułamek objętości ciała (=1), do której dociera lek Wiązanie leków z białkami krwi albuminy leki o charakterze kwaśnym (np. warfaryna, fenytoina, fenylbutazon) globuliny a i b witaminy A, D, E, K, B12, hormony kwaśna a1 glikoproteina, lipoproteiny leki o charakterze zasadowym (np. propranolol, imipramina, lidokaina) Stopień wiązania białek (Extend of Protein Binding) EPB = stężenie leku związanego z białkiem/ całkowite stężenie leku w osoczu krwi 100

8 Metabolizm przemiany biochemiczne, którym ulega lek w żywym organizmie Reakcje I fazy: - utlenianie - redukcja - hydroliza Reakcje II fazy: - sprzęganie z kwasem glukuronowym, siarkowym, glutaminowym, z glukozą - acetylacja - alkilacja Miejsca metabolizmu leków wątroba przewód pokarmowy płuca nerki skóra inne tkanki Jakie substancje mogą powstawać w następstwie procesu biotransformacji z aktywnego farmakologicznie związku? nieaktywny metabolit aktywny metabolit (np. nortryptylina metabolit amitryptyliny, dezipramina metabolit imipraminy, N-acetyloprokainamid metabolit prokainamidu) związek toksyczny dla organizmu (np. n-acetylop-benzochinoimina metabolit paracetamolu działa silnie hepatotoksycznie) Jakie substancje mogą powstawać w następstwie procesu biotransformacji z farmakologicznie nieczynnego lub słabo działającego związku? substancje o właściwościach leczniczych (np. cyklofosfamid, enkainid) Co stanowi następstwo enzymatycznych procesów biotransformacji leków? przekształcenie związków apolarnych, rozpuszczalnych w tłuszczach w związki polarne rozpuszczalne w wodzie, które mogą być wydalone przez nerki Uszkodzenia wątroby, które mogą być przyczyną zaburzeń metabolizmu leków marskość wątroby, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, toksyczne i spowodowane głodzeniem uszkodzenie wątroby, ostre wirusowe zapalenie wątroby, żółtaczka mechaniczna.

9 Wydalanie usuwanie leku z organizmu Drogi wydalania leków z organizmu nerki - mocz wątroba - żółć przewód pokarmowy kał gruczoły ślinowe ślina gruczoły potowe pot płuca wydychane powietrze gruczoły mleczne - mleko Leki wydalane przez nerki w postaci nie zmienionej Leki wydalane przez nerki w postaci dobrze rozpuszczalnych w wodzie metabolitów dobrze rozpuszczalne w wodzie o charakterze związków polarnych np. gentamycyna, kanamycyna, karbenicylina, digoksyna o charakterze niepolarnym dobrze rozpuszczalne w lipidach np. erytromycyna, lidokaina, karbamazepina Procesy mające wpływ na wydalanie leków przez nerki przesączanie kłębuszkowe bierna resorpcja zwrotna aktywna resorpcja zwrotna aktywne wydzielanie Parametry farmakokinetyczne charakteryzujące eliminację leków z organizmu stała szybkości eliminacji (K el ) (elimination rate constant) biologiczny okres półtrwania (t 0,5 ) (biological half life time) klirens (Cl) (clearance)

10 Stała szybkości eliminacji leku (K el ) Biologiczny okres półtrwania leku (t 0,5 ) określa szybkość zmniejszania się stężenia leku we krwi, surowicy lub osoczu w jednostce czasu czas, w którym stężenie leku we krwi, surowicy lub osoczu zmniejszy się do połowy wartości wyjściowej, po zakończeniu faz wchłaniania i dystrybucji Klirens leku (Cl) Niepożądane działanie leku (ndl) Adverse Drug Reaction (ADR) objętość osocza krwi, która w jednostce czasu zostaje całkowicie oczyszczona z leku w wyniku wydalniczej czynności nerek, wątroby, płuc, skóry oraz innych narządów każde szkodliwe i nie zamierzone działanie leku, które występuje podczas stosowania dawek zalecanych u ludzi w celach profilaktycznych, diagnostycznych, leczenia chorób lub modyfikacji czynności fizjologicznych Niepożądane działania leków typu A (drug actions) reakcje zależne od właściwości farmakologicznych leku, podanej dawki, obserwowane w czasie prowadzenia badań klinicznych, możliwe do przewidzenia - hipotonia po zastosowaniu dużej dawki inhibitora konwertazy angiotensyny - hipoglikemia podczas terapii lekami przeciwcukrzycowymi - ototoksyczność antybiotyków aminoglikozydowych (zwłaszcza: streptomycyny, kanamycyny, neomycyny, amikacyny, gentamycyny, tobramycyny) Interakcje lek lek lek pożywienie lek używki lek badania laboratoryjne

11 Niepożądane działania leków typu B (bizarre, patient reactions) reakcje niezależne od zastosowanej dawki leku, zagrażające życiu chorego Różnice między niepożądanymi działaniami leków typu A i B Typ A możliwe do przewidzenia Typ B nieprzewidywalne (reakcje alergiczne i pseudoalergiczne) - reakcja anafilaktyczna po penicylinach - szum w uszach po zażyciu preparatów kwasu acetylosalicylowego - reakcja anafilaktyczna + pseudoalergiczny zespół czerwonego człowieka związany z terapią wankomycyną zależne od dawki występują często rzadko są przyczyną zgonu wymagają indywidualizacji dawkowania obserwowane w trakcie badań klinicznych nie zależą od dawki występują rzadko większa niż dla typu A przyczyna zgonów wymagają przerwania stosowania bardzo rzadko zgłaszane w badaniach klinicznych Niepożądane działania leków typu C (not true drug reactions, chronic use) reakcje obserwowane z większą częstością u osób poddanych terapii danym lekiem, ale dla konkretnego pacjenta trudno wykazać czy zastosowany lek był przyczyną ich wystąpienia - choroba zakrzepowa u kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne (chronic use) - reakcje zależne od przewlekłego stosowania leku - osteoporoza związana z długotrwałym stosowaniem glikokortykosteroidów - uzależnienie od opioidowych leków przeciwbólowych - tolerancja na stosowanie leków przeczyszczających, prowadząca do ich nadużywania Niepożądane działania leków typ D (retarded actions, delayed) - reakcje ujawniające się po długim czasie od zastosowania leku, tzw. reakcje opóźnione - kardiotoksyczność antybiotyków antracyklinowych typ E (end of use) reakcje wywołane odstawieniem leku - nasilenie objawów choroby niedokrwiennej serca po nagłym przerwaniu terapii beta-adrenolitykiem typ F (failure of therapy) - brak skuteczności terapii (głównie z powodu oporności) Przyczyny wystąpienia niepożądanych działań leków Czynniki warunkujące wystąpienie powikłań polekowych cechy leku cechy osobnicze chorego czynniki egzogenne postępowanie osoby ordynującej lek cechy osobnicze chorego wiek (dzieci, osoby starsze) płeć (kobiety) masa ciała uwarunkowania genetyczne ciąża

12 Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) istnieje podział ludzi w starszym wieku na kilka grup: Różnice biologiczne między organizmem starym a dojrzałym mniejsza wydolność układu krążenia, płuc, wątroby, nerek, od 45 do 60 roku życia starzejący się człowiek, od 61 do 75 roku życia starszy człowiek, od 76 do 90 roku życia stary człowiek, powyżej 90 roku życia bardzo stary człowiek. większa zawartość tkanki tłuszczowej i płynu międzykomórkowego, mniejsza zawartość wody w całym organizmie i płynu wewnątrzkomórkowego, Różnice biologiczne między organizmem starym a dojrzałym c.d. mniejsza masa mięśniowa, mniejsza liczba komórek w różnych narządach, zwłaszcza w OUN, słabsze zdolności adaptacyjne i autoregulacyjne, słabsze ruchliwość, wydolność manualna, percepcyjna, wzrok. Zmiany anatomiczne i czynnościowe w przewodzie pokarmowym u osób starszych alkalizacja soku żołądkowego, osłabienie wydzielania kwasu solnego, zwolniona perystaltyka i opóźnione opróżnianie przewodu pokarmowego, zmniejszony przepływ krwi przez przewód pokarmowy, zmniejszona powierzchnia wchłaniania, osłabiona absorpcja czynna. Farmakokinetyka u osób w starszym wieku - wchłanianie upośledzenie wchłaniania leków absorbowanych za pomocą transportu czynnego, np.: witaminy B 1, B 6, preparaty wapnia, żelaza, zwiększenie wchłaniania lewodopy, zwiększenie dostępności biologicznej leków podlegających metabolizmowi pierwszego przejścia np.: propranolol, werapamil, nifedypina, molsydomina, labetalol. Farmakokinetyka u osób w starszym wieku - wchłanianie Wchłanianie leków, zwłaszcza hydrofilnych, przez skórę, z powodu związanych ze starszym wiekiem zmian morfologicznych i biochemicznych w skórze oraz gorszego przepływu krwi przez tkanki, może być upośledzone.

13 Przyczyny zmian dystrybucji leków u ludzi starszych zmniejszenie ogólnej masy tkanek, zanik tkanki mięśniowej, rozrost tkanki tłuszczowej, zmniejszenie beztłuszczowej masy ciała, zmniejszenie objętości wody całkowitej, Przyczyny zmian dystrybucji leków u ludzi starszych c.d. zmniejszenie pojemności wyrzutowej serca, zmniejszenie przepływu krwi przez tkanki i narządy miąższowe (wątroba, nerki). zmniejszenie stężenia albumin w organizmie, zwiększenie stężenia kwaśnej a 1 - glikoproteiny. Farmakokinetyka u osób w starszym wieku - dystrybucja Farmakokinetyka u osób w starszym wieku dystrybucja c.d. zwiększenie objętości dystrybucji leków lipofilnych, takich jak np.: amiodaron, werapamil, diazepam, lidokaina, haloperydol, chlorpromazyna, dezipramina, amitryptylina, barbiturany, glutetimid, klometiazol, zmniejszenie objętości dystrybucji leków hydrofilnych, takich jak np.: antybiotyki aminoglikozydowe, propranolol, atenolol, sotalol, acebutolol, cymetydyna, teofilina, digoksyna, hydrochlorotiazyd, sole litu. teikoplanina, Farmakokinetyka u osób w starszym wieku dystrybucja c.d. zmniejszenie stopnia wiązania z białkami surowicy krwi leków o odczynie kwaśnym (cymetydyna, furosemid), a przede wszystkim leków wiążących się z białkami w znacznym stopniu, np.: warfaryna, fenylbutazon, salicylany, pochodne sulfonylomocznika, fenytoina, Farmakokinetyka u osób w starszym wieku dystrybucja c.d. zwiększenie stopnia wiązania z kwaśną a 1 - glikoproteiną leków o odczynie zasadowym, takich jak np.: propranolol, alprenolol, imipramina, amitryptylina, chlorpromazyna, lidokaina, chinidyna, mianseryna, dizopyramid.

14 Przyczyny zmian metabolizmu leków u ludzi starszych zmniejszenie przepływu wątrobowego (o 20-40%), zmniejszenie masy wątroby (o 17-36%), zmniejszenie aktywności enzymów wątrobowych, biorących udział w procesach I fazy (zwłaszcza utleniania), ponadto redukcji i hydrolizy. Farmakokinetyka u osób w starszym wieku - metabolizm zmniejszenie klirensu wątrobowego i przedłużenie biologicznego biologicznego okresu półtrwania leków metabolizowanych całkowicie lub głównie w wątrobie podczas procesów I fazy, takich jak: barbiturany, fenylbutazon, paracetamol, teofilina, chinidyna, pochodne benzodiazepiny (diazepam, chlordiazepoksyd, flurazepam). Farmakokinetyka u osób w starszym wieku metabolizm c.d. procesy metaboliczne II fazy (wiązanie leków lub ich metabolitów z kwasem glukuronowym, siarkowym, acetylacja) nie ulegają istotnym zmianom u osób w podeszłym wieku. Farmakokinetyka u osób w starszym wieku metabolizm c.d. Zmiany czynności wątroby u osób starszych mogą spowodować zwiększenie dostępności biologicznej leków ulegających metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie, takich jak: propranolol, werapamil, lidokaina, nifedypina, molsydomina, labetalol, nefazodon, azotany. Przyczyny zmian wydalania nerkowego u ludzi starszych zmniejszenie masy nerek (o~20%), zmniejszenie perfuzji nerek jako następstwo miażdżycowego zwężenia światła naczyń, zmniejszenia rzutu minutowego serca, upośledzenie filtracji kłębuszkowej (o~30%), wydalania kanalikowego, wchłaniania zwrotnego, w następstwie zmian zwyrodnieniowych w miąższu nerkowym. Farmakokinetyka u osób w starszym wieku - wydalanie zmniejszenie klirensu nerkowego leków wydalanych głównie przez nerki np.: antybiotyki aminoglikozydowe, digoksyna, enalapryl, kaptopryl, lizynopryl, niektóre cefalosporyny, penicyliny, kotrymoksazol, leki moczopędne (furosemid, amiloryd, hydrochlorotiazyd, triamteren), cymetydyna, ranitydyna, pochodne sulfonylomocznika.

15 Zmiany właściwości farmakodynamicznych leków: Zmiany właściwości farmakodynamicznych leków stosowanych u ludzi w starszym wieku wiążą się najczęściej: ze zmienionymi właściwościami receptorów w tkankach, ze zmniejszoną liczbą receptorów w tkankach, co prowadzi do osłabienia działania farmakologicznego. Niebezpieczeństwa terapii u osób w podeszłym wieku związane ze zmianami właściwości farmakodynamicznych leków: podciśnienie ortostatyczne podczas stosowania leków hipotensyjnych, zaburzenia rytmu serca, zaburzenia czynności przewodu pokarmowego i OUN, podczas stosowania glikozydów nasercowych, Niebezpieczeństwa terapii u osób w podeszłym wieku związane ze zmianami właściwości farmakodynamicznych leków c.d.: zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza hipokaliemia, podczas stosowania leków moczopędnych, nasilenie działania i toksyczności leków hamujących czynność OUN, zwłaszcza neuroleptyków, leków nasennych, przeciwdepresyjnych, przeciwlękowych (pochodne benzodiazepiny), Niebezpieczeństwa terapii u osób w podeszłym wieku związane ze zmianami właściwości farmakodynamicznych leków c.d.: ryzyko krwawień z powodu nasilenia działania leków hamujących krzepnięcie, znacznego stopnia hipoglikemia podczas stosowania zwykłych dawek leków przeciwcukrzycowych, Ogólne orientacyjne wskazówki terapeutyczne, według których u pacjentów w wieku: Dodatkowe utrudnienie farmakoterapii w podeszłym wieku stanowi: od 65 do 75 lat należy zmniejszać dawki leków o 10% od 76 do 85 lat należy zmniejszać dawki leków o 20% powyżej 85 lat należy zmniejszać dawki leków o 30% brak umiejętności przestrzegania zasad prawidłowego dawkowania leków brak właściwego stosowania się do zaleceń lekarza brak współpracy chorego z lekarzem, czyli zakłócenie tzw. procesu patient compliance.

16 Podstawowe zasady i środki ostrożności, jakich należy przestrzegać podczas farmakoterapii osób w podeszłym wieku Podstawowe zasady i środki ostrożności, jakich należy przestrzegać podczas farmakoterapii osób w podeszłym wieku c.d. należy stosować możliwie jak najmniejszą liczbę leków, unikać polifarmakoterapii zwiększającej ryzyko powikłań i niepożądanych interakcji leków, należy rozpoczynać leczenie wcześnie od najmniejszych skutecznych dawek i stopniowo je zwiększać w miarę potrzeby w myśl zasady start low, go slow, dawki leków muszą być indywidualizowane, Podstawowe zasady i środki ostrożności, jakich należy przestrzegać podczas farmakoterapii osób w podeszłym wieku c.d. unikać leków o wąskim współczynniku leczniczym, których stosowanie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem toksyczności, unikać leków o wątpliwym działaniu, nie przedłużać leczenia bez wyraźnej potrzeby, Podstawowe zasady i środki ostrożności, jakich należy przestrzegać podczas farmakoterapii osób w podeszłym wieku c.d. wybrać postać leku łatwą do dawkowania, (np. płyn dawkowany łyżkami lub łyżeczkami, zawiesinę lub czopek przy trudnościach z połykaniem), a ponadto zalecić najprostszy, łatwy do zapamiętania sposób zażywania leków, najlepiej jak najrzadziej w ciągu doby (1 do 2 razy dziennie) i objaśnić to choremu dokładnie na piśmie, Podstawowe zasady i środki ostrożności, jakich należy przestrzegać podczas farmakoterapii osób w podeszłym wieku c.d. stale kontrolować leczenie, sprawdzać czy chory przestrzega zaleceń lekarza, sprawdzać instrukcje dotychczasowego sposobu zażywania leków, modyfikować sposób stosowania leków, kontrolować stan kliniczny pacjenta, stan czynnościowy wątroby, serca, nerek oraz innych narządów. Farmakoterapia w okresie ciąży

17 Stosowanie leków w czasie ciąży wymaga szczególnej ostrożności z powodu zmian czynności narządów kobiety ciężarnej w różnych okresach ciąży oraz bezpośredniego wpływu leków na płód zaburzenia kinetyki leków czego następstwem mogą być zniekształcenia narządów nieprawidłowy rozwój zarodka we wczesnym okresie ciąży różne niepożądane działania leków na organizm płodu w następnych okresach ciąży Zmiany losów leków w organizmie kobiety ciężarnej Wchłanianie: upośledzenie motoryki przewodu pokarmowego zmniejszona sekrecja soku żołądkowego zwiększenie jonizacji leków o właściwościach słabych kwasów i zaburzeń ich wchłaniania zmiana przepływu krwi przez ściany przewodu pokarmowego nudności i wymioty Zmiany losów leków w organizmie kobiety ciężarnej c.d. Dystrybucja: zwiększenie objętości osocza i płynu pozakomórkowego (z powodu obecności łożyska i płodu), zmniejszenie stopnia wiązania leków z białkami (hipoalbuminemia). Zmiany losów leków w organizmie kobiety ciężarnej c.d. Metabolizm: indukcja oksydacyjnych procesów metabolicznych, upośledzenie procesów detoksykacji II fazy (zwłaszcza sprzęgania z kwasem glukuronowym i siarkowym). Zmiany losów leków w organizmie kobiety ciężarnej c.d. Wydalanie: zwiększenie nerkowego przepływu osocza o 25-50%, zwiększenie przesączania kłębuszkowego o około 50%, szybsza eliminacja leków i ich metabolitów wydalanych głównie drogą nerkową. Klasyfikacja leków wg FDA (ze względu na ryzyko szkodliwego działania na płód) A badania kontrolowane przeprowadzone u kobiet w ciąży nie wykazały szkodliwego działania leków na płód, B badania na zwierzętach nie wykazały ryzyka dla płodu, lecz nie potwierdzono tego u kobiet ciężarnych,

18 Klasyfikacja leków wg FDA (ze względu na ryzyko szkodliwego działania na płód) Klasyfikacja leków wg FDA (ze względu na ryzyko szkodliwego działania na płód) C badania na zwierzętach wykazały działania niepożądane na płód lecz brak jest badań kontrolowanych u kobiet ciężarnych (leki te można stosować gdy korzyść wynikająca ze stosowania ich u matki przewyższa ryzyko niepożądanego działania u płodu) D istnieje udokumentowane ryzyko szkodliwego działania leków na płód (leki te można stosować u kobiet ciężarnych w stanach zagrażających życiu matki) X udokumentowane działanie szkodliwe na płód u ludzi i ryzyko stosowania u kobiety ciężarnej przewyższa wszelkie możliwe korzyści: bezwzględnie przeciwwskazane u kobiety ciężarnej Środki ostrożności w czasie farmakoterapii w ciąży: W okresie rozrodczym, kobiety powinny unikać samoleczenia, w żadnym wypadku nie zażywać leków bez porady lekarskiej. W pierwszym trymestrze ciąży nie należy stosować żadnych leków, które nie są bezwzględnie konieczne. Po pierwszym trymestrze ciąży leki mogą uszkadzać płód lub wywołać nawet późne zmiany czynności organizmu noworodka lub dziecka, dlatego również w późniejszym okresie ciąży powinno się stosować leki z dużą ostrożnością. Środki ostrożności w czasie farmakoterapii w ciąży c.d.: Unikać polifarmakoterapii, stosować minimalne dawki działające leków możliwie przez krótki okres; nie stosować leków o niedokładnie znanych właściwościach farmakologicznych. Należy pamiętać, że ciąża może w znacznym stopniu zmieniać reakcję kobiety na leki. Lek Leki przeciwbólowe a ciąża Kategoria wg FDA 1/2/3 tr. Grupa leku Paracetamol B/B/B Nienarkotyczny, przeciwbólowy, przeciwgorączkowy Kwas acetylosalicylowy D/D/D Salicylan, przeciwbólowy, przeciwgorączkowy Ibuprofen B/B/D NLPZ, przeciwbólowy Ketoprofen B/B/D NLPZ, przeciwbólowy Przechodzi przez łożysko? Zastosowanie w ciąży tak Lek z wyboru!!! tak tak tak Nie zalecany poza szczególnymi wskazaniami Stosować ostrożnie, unikać w III trymestrze ciąży Stosować ostrożnie, unikać w III trymestrze ciąży Naproksen B/B/D NLPZ tak Stosować ostrożnie, unikać w III trymestrze ciąży Leki stosowane w przeziębieniu a ciąża Lek Kategoria wg FDA Grupa leku Przechodzi przez łożysko? Zastosowanie w ciąży Chlorfenamina B Przeciwhistaminowy? Lek z wyboru Pseudoefedryna B Sympatykomimetyk, zmniejsza przekrwienie Dekstrometorfan C Nienarkotyczny przeciwkaszlowy Difenhydramina B Przeciwhistaminowy, przeciwymiotny? Lek z wyboru? Wydaje się bezpieczny tak Duże dawkidziałanie podobne do oksytocyny Klemastyna B Przeciwhistaminowy? nie

19 Leki stosowane w zaparciach a ciąża Lek Kategoria wg FDA Grupa leku Senna C Pochodne antrachinonu Przechodzi przez łożysko? Nie Zastosowanie w ciąży Prawdopodobnie bezpieczne Genetycznie uwarunkowane indywidualne reakcje chorych na leki w zależności od fenotypu i genotypu Dokusat sodu Laktulosa C B Substancja emulgująca Nie Brak dowodów na działania niepożądane wobec płodu Nasienie lnu, otręby pszenne B Środki pęczniejące Nie Prawdopodobnie bezpieczny Farmakogenetyka (pharmacogenetics) Przyczyny odmienności farmakogenetycznych Odmienna farmakokinetyka Odmienna farmakodynamika poprzez wpływ na: jest działem farmakologii klinicznej, zajmującym się wpływem genotypu i fenotypu człowieka na działanie i losy leków w organizmie. Wchłanianie Dystrybucję Receptory Metabolizm Kanały jonowe Transportery Wydalanie neuroprzekaźników Genetycznie uwarunkowane zaburzenia wchłaniania leków mogą być następstwem zwiększonej ekspresji genu ABCB1(MDR1) (ATP-Binding Cassette, subfamily B, member 1 ABCB1), dawniej nazywanego genem oporności wielolekowej MDR1 (Multi Drug Resistance 1 MDR1), odpowiadającego za wytwarzanie P-glikoproteina (P-gp) na zasadzie transportu aktywnego wyrzuca leki z komórek, zapobiegając ich kumulacji ma więc istotne znaczenie w procesie białka P-glikoproteiny (P-gp). wchłaniania leków z jelita, z krwi do mózgu eliminacji leków z moczem i żółcią