28-letnia kobieta leczona metotreksatem i tocilizumabem chce zajść w ciążę

Transkrypt

1 28-letnia kobieta leczona metotreksatem i tocilizumabem chce zajść w ciążę Joanna Kur-Zalewska Klinika Chorób Wewnętrznych i Reumatologii Wojskowy Instytut Medyczny

2 Obraz kliniczny- hospitalizacja r Badanie podmiotowe 28-letnia kobieta reumatoidalne zapalenie stawów rozpoznane w 2006r bóle barków, nadgarstków, stawów rąk, kolanowych i stóp sztywność poranna min. 2 godziny Neguje inne choroby przewlekłe i dolegliwości pozastawowe Leczenie w przeszłości: okresowo GKS, NLPZ sulfasalazyna 2x1 g/dobę doustnie w 2006r przez 6 miesięcy- nieskuteczność metotreksat doustnie w dawce 15 mg/tydzień r tocilizumab w ramach badania klinicznego r, najpierw dożylnie, potem podskórnie, po uzyskaniu remisji RZS w 2007r odstawiono metotreksat metotreksat doustny w dawce początkowej 15 mg/tydzień od 2009r (włączono po zakończeniu udziału w badaniu klinicznym) 20 mg/tydzień 25 mg/tydzień (od r, po kilku miesiącach wystąpiły objawy nietolerancji ze strony przewodu poakrmowego) metotreksat podskórny 25 mg/tydzień r- nieskuteczność, powstawanie licznych guzków reumatoidalnych Obecne leczenie: leflunomid 20 mg/dobę r

3 Obraz kliniczny Badanie przedmiotowe stan ogólny dobry układ oddechowy- bez nieprawidłowości układ sercowo-naczyniowy- bez nieprawidłowości jama brzuszna- bez nieprawidłowości Układ mięśniowo-szkieletowy: bolesność i obrzęk nadgarstków, MCP I-III, V i PIP I-IV prawej ręki, MCP II-III, V i PIP II-V lewej ręki, prawego stawu kolanowego, prawego stawu skokowego i prawego śródstopia przykurcz zgięciowy prawego stawu łokciowego i prawego stawu kolanowego ograniczenie ruchomości nadgarstków liczne guzki reumatoidalne nad stawami MCP i PIP obu rąk

4 Morfologia: WBC 5.74 x 10 9 /l (4-10) RBC 3,94 x /l ( ) Hgb 10,2 g/dl ( ) płytki krwi 245 x 10 9 /l ( ) Wskaźniki stanu zapalnego: OB 60 mm po 1 godz. (<15) CRP 4.0 mg/dl (<0.8) Markery serologiczne: RF 592 IU/ml anty-ccp > 600U/ml Nie stwierdzono: Obraz kliniczny Badania dodatkowe zaburzeń funkcji nerek (kreatynina 0,6 mg/dl; egfr > 90 ml/min/1,73m 2 ) innych zaburzeń biochemicznych zaburzeń krzepnięcia nieprawidłowości w badaniu ogólnym moczu

5 Obraz kliniczny Badania dodatkowe EKG: rytm zatokowy miarowy 82/min, normogram, bez cech niedokrwienia Rtg klatki piersiowej: prawidłowy obraz płuc i serca Rtg rąk i stóp: RZS okres III Densytometria: kręgosłup: T-score: -1.3, Z-score: -1.2 szyjka kości udowej: T-score: -1.8, Z-score: DAS28: : 6,86 (b- 11, o- 19, VAS- 80 mm, OB. 44 mm po 1 godz) : 6,9 (b- 9, o- 18, VAS- 83 mm, OB. 60 mm po 1 godz)

6 Co dalej? 1. Terapia trójlekowa: metotreksat+sulfasalazyna+chlorchina 2. Dołączyć metotreksat leflunomid+metotreksat 3. Kwalifikacja do leczenia biologicznego

7 Co dalej? Punkt widzenia lekarza prowadzącego młody wiek chorej czynniki złego rokowania: RF i anty-ccp w wysokim mianie wysoka aktywność RZS duże zmiany destrukcyjne w rtg Punkt widzenia chorej czas działania- powrót do pracy skuteczność Kwalifikacja do leczenia biologicznego antytnf α czy tocilizumab leflunomid czy metotreksat

8 Co dalej? 1. Inhibitor TNF α + leflunomid 2. Tocilizumab +leflunomid 3. Inhibitor TNF α + metotreksat 4. Tocilizumab +metotreksat

9 Co dalej? inhibitor TNF α czy tocilizumab skuteczne leczenie tocilizumabem w przeszłości Załącznik B.33 leflunomid czy metotreksat Leki biologiczne podaje się z metotreksatem (także w postaci do podania podskórnego) w maksymalnej zalecanej lub tolerowanej przez chorego dawce. W przypadku wystąpienia przeciwskazań do stosowania metotreksatu - adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab, tocilizumab należy podawać z sulfasalazyną lub leflunomidem w optymalnych dawkach. W wyjątkowych sytuacjach, adalimumab, certolizumab, etanercept, tocilizumab można stosować w monoterapii. Metotreksat- IV linie terapii.

10 Co dalej? inhibitor TNF α czy tocilizumab skuteczne leczenie tocilizumabem w przeszłości Załącznik B.33 leflunomid czy metotreksat Leki biologiczne podaje się z metotreksatem (także w postaci do podania podskórnego) w maksymalnej zalecanej lub tolerowanej przez chorego dawce. W przypadku wystąpienia przeciwskazań do stosowania metotreksatu - adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab, tocilizumab należy podawać z sulfasalazyną lub leflunomidem w optymalnych dawkach. W wyjątkowych sytuacjach, adalimumab, certolizumab, etanercept, tocilizumab można stosować w monoterapii. Metotreksat- IV linie terapii. Chora: chcę zajść w ciążę.

11 Co dalej? 1. Nie zmieniamy planów- planowana ciąża nie jest p-wskazaniem do proponowanego leczenia tocilizumab + metotreksat 2. Proponujemy odroczenie zajścia w ciążę, nie zmieniamy planów co do leczenia tocilizumab + metotreksat 3. Odstawiamy leflunomid (ew. procedura wymywania), Encorton w monoterapii 4. Odstawiamy leflunomid (ew. procedura wymywania), leczenie skojarzone sulfasalazyna+ ew. chlorochina + Encorton

12 Co dalej? A. Planowanie rodziny i dobór leczenia przed planowaną ciążą powinno dotyczyć każdego chorego w wieku rozrodczym. B. Celem leczenia chorych na choroby reumatyczne przed/w czasie ciąży i karmienia powinno być zapobieganie lub hamowanie aktywności choroby u matki i nie szkodzenie płodowi/dziecku. C. Należy wyważyć ryzyko stosowania leków dla płodu/dziecka i ryzyko nieleczenia choroby u matki. D. Decyzja o leczeniu w czasie ciąży i karmienia powinna być podjęta wspólnie przez internistę/reumatologa, ginekologa/położnika i chorą, oraz jeśli potrzeba innych pracowników ochrony zdrowia. The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation. AnnRheumDis online February 17, 2016

13 Czy RZS ma wpływ na przebieg ciąży? Porównanie 1496 ciąż u chorych na RZS vs w populacji ogólnej - - krwawienie z dróg rodnych- częstsze u kobiet z RZS w pierwszej (aor 1.8, 95% CI ) i kolejnych ciążach (aor 1.4, 95% CI ) - - planowe cięcie cesarskie- częstsze u kobiet z RZS w pierwszej (aor 2.0, 95% CI ) i kolejnych ciążach (aor 1.5, 95% CI ) - - poród przedwczesny- częstszy u kobiet z RZS w pierwszej (aor 1.5, 95% CI ) i kolejnych ciążach (aor 1.5, 95% CI ) Rheumatoid arthritis and outcomes in first and subsequent births based on data from a national birth registry. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica, 2014 Porównanie 2101 ciąż u chorych na RZS vs kobiet, które później rozwinęły RZS vs w populacji ogólnej - - długość ciała, obwód głowy i brzucha po urodzeniu- bez istotnych różnic - - niska urodzeniowa masa ciała- niższa o 87 mg u kobiet na RZS i pre-rzs niż w populacji ogólnej (95% CI , 62.84) - - masa łożyska- niższa o 14 mg u kobiet na RZS i pre-rzs niż w populacji ogólnej (95% CI 21.46, 5.43) - - poród przedwczesny- częstszy u chorych na RZS (OR 1.48 [95% CI 1.20, 1.84]) i pre-rzs (OR 1.32 [95% CI 1.07, 1.64]) - - brak związku RZS u ojca na przebieg ciąży Fetal Growth and Preterm Birth in Children Exposed to Maternal or Paternal Rheumatoid Arthritis. A Nationwide Cohort Study. ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY Vol. 66, No. 12, December 2014, pp Porównanie 1199 ciąż u kobiet na RZS vs w populacji ogólnej - - poród przedwczesny pomiędzy 32 a 36 Hbd- 7.8% kobiet z RZS (aor, 1.44; 95%CI, ) - - poród przedwczesny przed 32 Hbd- 1.4% kobiet na RZS (aor, 1.55; 95% CI, ) - - niska punktacja w skali Apgar (< 7 pkt w 5 min)- 1.6% kobiet z RZS (OR, 0.99; 95% CI, ) - - niska masa urodzeniowa- 5.9% kobiet z RZS (aor, 1.56; 95% CI, ) - - urodzenie martwego płodu- 0.9% kobiet z RZS (aor, 2.07; 95% CI, ) - - wady wrodzone- 4.3% kobiet z RZS (aor, 1.32; 95% CI, ); ryzyko OR wad wrodzonych spadło z 2.57 (95% CI, ) w do 1.00 (95%CI, ) w Rheumatoid arthritis and birth outcomes: a Danish and Swedish nationwide prevalence study Journal of Internal Medicine, 2010

14 RF(+) vs RF(-) Czy wpływ RZS na przebieg ciąży wynika z aktywności choroby? - - poród przedwczesny Hbd: 1.65 ( ) vs 1.19 ( ) - - poród przedwczesny < 32 Hbd: 2.04 ( ) vs 0.96 ( ) - - niska masa urdzeniowa: 1.92 ( ) vs 1.16 ( ) - - wady wrodzone: 1.66 ( ) vs 0.92 ( ) Operacja ortopedyczna w ciągu ostatnich 5 lat z powodu RZS(+) vs (-) - - poród przedwczesny Hbd: 2.27 ( ) vs 1.31 ( ) - - niska masa urodzeniowa: 3.68 ( ) vs 1.24 ( ) Min. 1 hospitalizacja w przeszłości (+) vs (-) - - poród przedwczesny Hbd: 1.64 ( ) vs 1.07 ( ) - - poród przedwczesny < 32 Hbd: 1.83 ( ) vs 1.01 ( ) - - niska masa urodzeniowa: 1.61 ( ) vs 1.45 ( ) - - wady wrodzone: 1.43 ( ) vs 1.12 ( ) - Rheumatoid arthritis and birth outcomes: a Danish and Swedish nationwide prevalence study Journal of Internal Medicine, 2010 Wpływ aktywności RZS (DAS28-CRP) i leczenia (prednizon 50, śr. 8 mg/d; hydroksychlorochina 2, sulfasalazyna 40, śr. 2g/d, od 0,5 do 4 g/d) na przebieg ciąży u chorych na RZS (152 kobiety z RZS) - - niska masa urodzeniowa- częstsza u chorych z wysoką aktywnością RZS (p ) - - poród przedwczesny- częściej u kobiet leczonych prednizonem (<37 Hbd, p ) - prednizon (+) vs prednizon (-) vs 39.9 Hbd, p Association of Higher Rheumatoid Arthritis Disease Activity During Pregnancy With Lower Birth Weight Results of a National Prospective Study ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 60, No. 11, November 2009, pp

15 Czy ciąża wpływa na aktywność RZS? Wpływ aktywności RZS na przebieg ciąży DAS28-CRP w I trymestrze- 3.8 DAS28-CRP w III trymestrze- 3.3 Association of Higher Rheumatoid Arthritis Disease Activity During Pregnancy With Lower Birth Weight Results of a National Prospective Study ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 60, No. 11, November 2009, pp Aktywność RZS w czasie ciąży - - istotny spadek DAS28 w czasie ciąży (p ): remisja 17% w I trym 27% w III trym.; niska aktywność ok. 20% przez całą ciążę, umiarkowana aktywność ok. 50% w I trym. ok. 35% w III trym., wysoka aktywność- ok. 12% przez całą ciążę - - istotny wzrost DAS28 w okresie połogu - - u chorych z niską aktywnością RZS w I trymestrze utrzymuje się ona na stabilnym poziomie przez cały czas trwania ciąży - - u 48% chorych z co najmniej umiarkowaną aktywnością RZS w I trymestrze obserwuje się umiarkowaną odpowiedź w czasie ciąży według kryteriów odpowiedzi EULAR - - w czasie ciąży stosowano mniej leków niż przed ciążą i w okresie połogu % chorych miało co najmniej umiarkowane zaostrzenie w okresie połogu Disease Activity of Rheumatoid Arthritis During Pregnancy: Results From a Nationwide Prospective Study Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research) Vol. 59, No. 9, September 15, 2008, pp

16 Co dalej? Czynniki niekorzystnego przebiegu ciąży - - RZS - - RF w wysokim mianie - - wysoka aktywność RZS - - stosowanie leflunomidu Czynniki niekorzystnego przebiegu RZS w czasie ciąży - - wysoka aktywność RZS - - nieskuteczne stosowanie Encortonu 10 mg/d -? nieskuteczne leczenie sulfasalazyną 2 g/dobę w przeszłości Jakie leki można zastosować u chorej planującej ciążę?

17 Leflunomid ChPL- Przeciwwskazania Kobiety ciężarne lub w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia leflunomidem i po zakończeniu leczenia tak długo, aż stężenie czynnego metabolitu w surowicy zmniejszy się do wartości nie większej niż 0,02 mg/l. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wykluczyć ciążę. Kobiety karmiące piersią. Doświadczenia na zwierzętach wykazały, że leflunomid i jego metabolity przenikają do mleka matki. Kobiety karmiące nie mogą w związku z tym stosować leflunomidu.

18 Leflunomid ChPL- Ciąża Przypuszcza się, że czynny metabolit leflunomidu A może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Leflunomid jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i do 2 lat po okresie leczenia leflunomidem lub do 11 dni po procedurze wymywania. W małym badaniu prospektywnym u kobiet (n=64), które nieumyślnie zaszły w ciążę podczas stosowania leflunomidu i stosowały go przez okres nie dłuższy niż 3 tygodnie po zapłodnieniu i zostały poddane procedurze wymywania, nie zaobserwowano znaczących różnic (p=0,13) w całkowitym wskaźniku poważnych zaburzeń strukturalnych płodu (5,4%) w porównaniu do dwóch grup badanych kobiet (4,2% w grupie ciężarnych chorych kobiet [n=108] i 4,2 % w grupie ciężarnych, zdrowych kobiet [n=78]).

19 Leflunomid ChPL- zalecenia dla kobiet planujących ciążę. 1. Okres oczekiwania Można oczekiwać osiągnięcia stężenia metabolitu w osoczu mniejszego niż 0,02 mg/l po około 2 latach od zakończenia leczenia leflunomidem. Po dwuletnim okresie oczekiwania mierzy się dwukrotnie w odstępie co najmniej 14 dni stężenie A w osoczu. Jeżeli wyniki stężenia obu pomiarów są mniejsze niż 0,02 mg/l nie ma zagrożenia teratogennym działaniem produktu leczniczego. 2. Procedura wymywania Odstawienie leflunomidu. Podanie 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę lub 50 g sproszkowanego węgla aktywowanego 4 razy na dobę przez 11 dni. Zaleca się następnie przeprowadzenie 2 pomiarów stężenia czynnego metabolitu w osoczu w odstępie 14 dni, a także okres karencji wynoszący półtora miesiąca od momentu, w którym pierwszy raz stężenie metabolitu w osoczu wynosiło nie więcej niż 0,02 mg/l i wtedy można planować zajście w ciążę.

20 Rekomendacje EULAR Leflunomid 5. Konwencjonalne syntetyczne LMPCh, biologiczne LMPCh i leki przeciwzapalne o niedostatecznie udokumentowanym bezpieczeństwie stosowania w czasie ciąży nie powinny być stosowane do czasu uzyskania dalszych danych. Dotyczy to leflunomidu, mepakryny, tofacitinibu i selektywnych inhibitorów COX-2. 2 badania kohortowe (1 abstrakt), 1 badanie case control, 4 badania- opisy przypadków/serii przypadków 129 ciąż (80 ocena prospektywna, 49 retrospektywna) 12 z 122 poronień (9.8%) 5 z 129 wrodzonych malformacji (3.9%) Bez istotnych różnic w częstości poronień i wrodzonych malformacji w porównaniu do grupy kontrolnej lub danych populacyjnych Siła dowodów 2b The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation. AnnRheumDis online February 17, 2016

21 NLPZ, GKS i pozostałe cslmpch w ciąży Rekomendacje EULAR 1. Konwencjonalne syntetyczne LMPCh o udowodnionym bezpieczeństwie stosowania w ciąży: hydroksychlorochina, chlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna, cyklosporyna A, takrolimus i kolchicyna. 2. Konwencjonalne syntetyczne LMPCh: metotreksat, mykofenolan mofetylu i cyklofosfamid są teratogenne i powinny być odstawione przed ciążą. 3. Można rozważyć stosowanie nieselektywnych NLPZ i prednizonu w ciąży jeśli są potrzebne do kontroli aktywności choroby. NLPZ tylko w I i II trymestrze. 4. W leczeniu ciężkiej, opornej choroby matki w czasie ciąży należy rozważyć zastosowanie pulsów metyloprednizolonu, IVIG, a nawet cyklofosfamidu w II lub III trymestrze. The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation. AnnRheumDis online February 17, 2016

22 blmpch w ciąży Rekomendacje EULAR 6. Należy rozważyć kontynuację leczenia inhibitorami TNF α w czasie pierwszej części ciąży. Stosowanie etanerceptu i certolizumabu można rozważyć w czasie całego czasu trwania ciąży ze względu na niski współczynnik przechodzenia przez łożysko tych leków. 7. Rituksymab, anakinra, tocilizumab, abatacept, belimumab i ustekinumab mają ograniczone dane co do bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży i powinny być przed zapłodnieniem zastąpione innymi lekami. W czasie ciąży powinny być stosowane jedynie wówczas, gdy inne leki dozwolone w ciąży nie zapewniają skutecznej kontroli aktywności choroby matki. The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation. AnnRheumDis online February 17, 2016 Załącznik B.33. Kryteria stanowiące przeciwwskazania do udziału w programie: ciąża lub laktacja W przypadku kobiet wymagana jest zgoda na świadomą kontrolę urodzeń przez okres leczenia i do 6 miesięcy po zastosowaniu ostatniej dawki inhibitora TNF alfa albo do 3 miesięcy po zastosowaniu ostatniej dawki tocilizumabu, albo do 12 miesięcy po zastosowaniu ostatniej dawki rytuksymabu.

23 Co dalej? 1. Nie zmieniamy planów- planowana ciąża nie jest p-wskazaniem do proponowanego leczenia tocilizumab + metotreksat 2. Proponujemy odroczenie zajścia w ciążę, nie zmieniamy planów co do leczenia tocilizumab + metotreksat 3. Odstawiamy leflunomid (ew. procedura wymywania), Encorton w monoterapii 4. Odstawiamy leflunomid (ew. procedura wymywania), leczenie skojarzone sulfasalazyna + ew. chlorochina + Encorton

24 Co dalej? Decyzja chorej- odroczenie zajścia w ciążę na 2-3 lata, skuteczna antykoncepcja. Odstawiamy leflunomid, nie wykonujemy procedury wymywania. Kwalifikujemy chorą do leczenia biologicznego- tocilizumab, leczenie skojarzone z metotreksatem podskórnym w dawce początkowej 20 mg/tydzień, zwiększonej następnie do 25 mg/tydzień. Po 3 m-cach terapii- umiarkowana aktywność RZS, stopniowa redukcja Encortonu. 6 m-cach terapii- niska aktywność RZS, odstawienie Encortonu. Po 12 m-cach terapii- remisja RZS. Po 18 m-cach- remisja RZS ( r) zakończenie leczenia tocilizumabem

25 r: Co dalej? odstawiamy metotreksat, włączamy sulfasalazynę 2x1 g, utrzymujemy suplementację kwasem foliowym, przez kolejne 3 miesiące skuteczna antykoncepcja r Łagodne zaostrzenie RZS- Encorton 5-10 mg/dobę Chora zaszła w ciążę w r. W trakcie ciąży od II trymestru remisja RZS- odstawiono Encorton Poród w 35 HbD, chora chce karmić piersią.

26 Co dalej? 1. Utrzymanie sulfasalazyny 2. Odstawienie sulfasalazyny i włączenie Encortonu 3. Zaniechanie karmienia piersią i włączenie metotreksatu

27 NLPZ, GKS i cslmpch a karmienie piersią Rekomendacje EULAR 1. Należy rozważyć kontynuację stosowania w czasie laktacji cs LMPCh i leków przeciwzapalnych dozwolonych w czasie karmienia piersią po potwierdzeniu, że nie ma przeciwwskazań u dziecka do ich stosowania. Dotyczy to hydroksychlorochiny, chlorochiny, sulfasalazyny, azatiopryny, cyklosporyny, takrolimusu, kolchicyny, prednizonu, IVIG, nieselektywnych inhibitorów COX i celekoksybu. 2. Nie należy stosować w czasie laktacji cslmpch, tslmpch i leków przeciwzapalnych, dla których nie ma lub są niewystarczające dane na temat ich wpływu na bezpieczeństwo karmienia piersią. Dotyczy to metotreksatu, mykofenolanu mofetylu, cyklofosfamidu, leflunomidu, tofacitinibu i selektywnych inhibitorów COX-2 innych niż celekoksyb. The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation. AnnRheumDis online February 17, 2016

28 blmpch a karmienie piersią Rekomendacje EULAR 3. Małe przechodzenie do mleka udowodniono dla infliksymabu, adalimumabu, etanerceptu i certolizumabu. W czasie karmienia piersią należy rozważyć kontynuację leczenia inhibitorami TNF α. 4. blmpch, dla których nie ma danych na temat ich wpływu na karmienie piersią, tj. rituksymab anakinra, belimumab, ustekinumab, tocilizumab i abatacept nie powinny być stosowane w czasie laktacji jeśli inne leki kontrolujące aktywność choroby są dostępne. W oparciu o właściwości blmpch nie należy zniechęcać do karmienia piersią chorych leczonych tymi lekami, jeśli nie ma innych możliwości terapeutycznych. The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation. AnnRheumDis online February 17, 2016

29 Co dalej? Poród w 35 HbD, chora karmi piersią- odstawiamy sulfasalazynę (może być stosowana w czasie karmienia piersią zdrowych, donoszonych niemowląt). W 4 tygodniu po porodzie zaostrzenie- włączono Encorton 5 mg/dobę, z poprawą. W 3 m-cu po porodzie zaostrzenie- zwiększono Encorton do 10 mg/dobę, z poprawą. W 7 m-cu po porodzie kolejne zaostrzenie- decyzja chorej o zakończeniu karmienia piersią, włączenie metotreksatu podskórnego. W przypadku utrzymywania się aktywnego zapalenia stawów planowany powrót do leczenia tocilizumabem.

30 dziękuję