Scientific Review in Pharmacy

Wielkość: px
Rozpocząć pokaz od strony:

Download "Scientific Review in Pharmacy"

Transkrypt

1 copyright 2009 Grupa dr. A. R. Kwiecińskiego ISSN Farmaceutyczny Cena 24,50 zł PISMO POD PATRONATEM Przegląd WYDZIAŁU FARMACEUTYCZNEGO ŚLĄSKIEGO UNIWERSYTETU Naukowy MEDYCZNEGO W KATOWICACH IC Value - Current 3.66 MNiSW 4 ROK VI (X) Nr 5/2009 (52) Miesięcznik Scientific Review in Pharmacy Zastosowanie epigenetyki w terapii chorób człowieka Wpływ suszonego rozmarynu na peroksydację lipidów wybranych olejów jadalnych0 Chlorowcowe i siarkowe pochodne naturalnych zasad purynowych o aktywności przeciwnowotworowej i immunosupresyjnej Chromatograficzny rozdział i identyfikacja taurynowych połączeń wybranych kwasów żółciowych w ich mieszaninie 0 Charakterystyka bakterii rodzaju Desulfovibrio z uwzględnieniem ich potencjalnie patogennego wpływu 0 na organizm człowieka i zwierząt oraz możliwości leczenia 0zakażeń wywołanych przez te mikroorganizmy Zawartość selenu w roślinnych surowcach leczniczych i jego relacje z wybranymi pierwiastkami Szlak RANKL/RANK/OPG w patogenezie chorób nowe możliwości terapeutyczne Wrażliwość radiacyjna mikroorganizmów ISSN Białko opiekuńcze GRP94 i jego rola w terapii nowotworów 1

2

3 Farmaceutyczny PISMO POD PATRONATEM WYDZIAŁU FARMACEUTYCZNEGO ŚLĄSKIEGO UNIWERSYTETU MEDYCZNEGO W KATOWICACH Miesięcznik Przegląd Naukowy Scientific Review in Pharmacy Index Copernicus 3,66 MNiSW 4 Redaktor Naczelny / Editor-in-Chief: Prof. dr hab. Krystyna Olczyk Adres redakcji / Editorial Adress: ul. Jedności 8, Sosnowiec, Polska / Poland Tel Fax. 032/ Mail: Konsultacyjna Rada Naukowa / Scientific Board Przewodniczący / Head: Prof. dr hab. Krystyna Olczyk - Sosnowiec Członkowie / Members: Prof. dr hab. Edward Bańkowski - Białystok Prof. dr Karmela Barišić - Zagreb, Chorwacja Prof. dr hab. Jerzy Brandys - Kraków Prof. dr Vitalis Briedis - Kaunas, Litwa Prof. dr hab. Elżbieta Brzezińska - Łódź Prof. dr Benito Del Castillo Garcia - Madrid, Hiszpania Prof. dr. Lionel Buéno - Toulouse, Francja Prof. dr hab. Kazimierz Głowniak - Lublin Prof. dr hab. Edmund Grześkowiak - Poznań Prof. dr Filiz Hincal - Ankara, Turcja Prof. dr. Michael Horowitz - Adelaide, Australia Prof. dr med. Kinga Howorka - AKH, UW, Wien, Austria Sekretarz Naukowy / Scientific Board Secretary: Dr n. med. Robert D. Wojtyczka Prof. dr hab. Renata Jachowicz - Kraków Prof. dr hab. Ewa Jagiełło-Wójtowicz - Lublin Prof. dr hab. Krzysztof Jonderko - Sosnowiec Prof. dr hab. Marcin Kamiński - Katowice Prof. dr Vesna Kuntić - Belgrade, Serbia Prof. dr hab. Jan Pachecka - Warszawa Prof. dr hab. Jerzy Pałka - Białystok Prof. dr hab. Janusz Pluta - Wrocław Prof. dr hab. Janusz Solski - Lublin Prof. dr Hiroshi Suzuki - Tokyo, Japonia Prof. dr hab. Yanusz Wegrowski - Reims, Francja Prof. dr hab. Marek Wesołowski - Gdańsk Prof. dr Mira Zečević - Belgrade, Serbia Członkowie Kolegium Redakcyjnego / Members of Editorial Board: Dr n. farm. Paweł Olczyk Dr n. biol. Małgorzata Kępa Mgr Anna Szeremeta Mgr Agnieszka Jura Półtorak Dr n. hum. Anna Kierczak Wydawca / Publisher: Grupa dr. A. R. Kwiecińskiego Adres Wydawcy / Publisher Adress: Grupa dr. A. R. Kwiecińskiego ul. Wiśniowa 25/2, Bielsko-Biała, Polska / Poland tel. (0-33) fax (0-33) Prezes / President: dr n. med. Adam Kwieciński (Ph.D. M.D.) Marketing Manager: Opracowanie graficzne / Graphics: Skład / Technical Editor: Agnieszka Romańska Robert Cyganik Jerzy Partyka Nakład: do egz. / Print run: up to 7000 copies Farmaceutyczny Przegląd Naukowy jest współfinansowany przez Ministerstwo Nauki i Szkolnictwa Wyższego. Scientific Review in Pharmacy is financially supported by Ministry of Science and Higher Education. Wszystkie materiały opublikowane w piśmie objęte są ochroną Prawa autorskiego. Projekty chronione są Ustawą o Prawie autorskim i pokrewnych prawach z 1994 r. (Dz. U. Nr 24, poz. 83). Redakcja zastrzega sobie prawo dostosowania nadesłanych materiałów do potrzeb pisma. Przedruki możliwe jedynie za zgodą wydawcy. Za treść materiałów reklamowych oraz listów od czytelników redakcja nie odpowiada. All published papers in Scientific Review in Pharmacy are protected by copyright laws (according to Law Gazette NO 24, item. 83). Board of Editors reserves the rights to harmonize the papers obtained to journal rules and requirements. Reprints are allowed only after Publisher agreement. Board of Editors are not responsible for advertisements and reader letters.

4 Zdj. Zygmunt Wieczorek Szanowni Państwo, Koleżanki i Koledzy, Drodzy Czytelnicy Zgodnie z wcześniejszą zapowiedzią, przedstawiam garść informacji na temat Konferencji Europejskiego Stowarzyszenia Wydziałów Farmaceutycznych (EAFP), która odbyła się w Norwegii, w dniach czerwca br. Konferencja, pod nazwą New issues in postgraduate / post-registration pharmacy education, dotycząca wszystkich aspektów szkolenia podyplomowego, jakie realizowane jest na europejskich Wydziałach Farmaceutycznych, zorganizowana została przez Wydział Farmaceutyczny Uniwersytetu w Oslo, w kooperacji z EAFP. Po raz pierwszy poświęcono tak wiele uwagi szkoleniu podyplomowemu, bowiem jak dotąd, przedmiotem corocznych Konferencji EAFP były kwestie dotyczące edukacji przeddyplomowej (Bologna first and second cycle), a szczególnie nowych trendów w kształceniu przyszłych farmaceutów. Dotychczasowe skupianie uwagi na programie i sposobie realizacji studiów na kierunku farmacja uzasadnione było świadomością zmieniającej się roli współczesnego farmaceuty w systemie ochrony zdrowia, tj. aktywnym uczestnictwem w opiece nad pacjentem poprzez indywidualne podejście do chorego, identyfikację jego problemów lekowych czy ocenę bezpieczeństwa i skuteczności farmakoterapii. Nieustanny rozwój nauk farmaceutycznych wymaga jednak dalszej edukacji i specjalizacji, wykraczając poza zakres nauczania przeddyplomowego. Stąd tematyka tegorocznej Konferencji, nawiązującej do studiów III stopnia, wyrazem których w projekcie bolońskim są studia doktoranckie (Bologna third cycle), lecz także do specjalizacji czy szkolenia ciągłego farmaceutów, określanego jako continuing education, continuing professional development, czy life long learning. Podczas obrad zwrócono także uwagę na znaczenie szkolenia podyplomowego w aspekcie potrzeb przemysłu farmaceutycznego. Polskimi doświadczeniami w zakresie przedstawionej tematyki dzielili się przedstawiciele czterech Wydziałów Farmaceutycznych, tj. Prof. Renata Jachowicz i Prof. Marek Cegła z Wydziału Farmaceutycznego w Krakowie, Prof. Kazimierz Głowniak z Wydziału Farmaceutycznego w Lublinie, Prof. Franciszek Główka z Wydziału Farmaceutycznego w Poznaniu i Prof. Krystyna Olczyk z Wydziału Farmaceutycznego w Sosnowcu. Ważnym i cennym dla Polskiej Farmacji wydarzeniem podczas tegorocznej Konferencji był wybór Pani Prof. Renaty Jachowicz do Komitetu Wykonawczego EAFP. Co ważne, Pani Profesor uzyskała największą ilość głosów. Nieskromnie dodam, że nasza czwórka miała w tym swój udział. Aktywne uczestnictwo Pani Profesor w corocznych Konferencjach od początku ich zaistnienia, a także wysoka pozycja w międzynarodowych gremiach farmaceutycznych, przyczyniły się do tego sukcesu. Serdecznie gratulujemy! Szanowni Państwo. Mój pobyt na powyższej Konferencji stworzył także sposobność przedstawienia Farmaceutycznego Przeglądu Naukowego uczestnikom tego Przedsięwzięcia. Wręczyłam Pani Profesor Karen Marie Ulshagen, Przewodniczącej Komitetu Organizacyjnego i Członkowi Komitetu Naukowego tegorocznej Konferencji, poprzedni numer naszego czasopisma, zawierający oryginalny Komunikat na temat nadchodzącego spotkania EAFP. Ponadto, uzyskałam zgodę trojga Profesorów na Ich dołączenie do naszej Konsultacyjnej Rady Naukowej. Są nimi Prof. Filiz Hincal z Uniwersytetu Hacettepe w Ankarze i wieloletni Członek Komitetu Wykonawczego EAFP, Prof. Benito Del Castillo Garcia były Dziekan Wydziału Farmaceutycznego w Madrycie i poprzedni Prezydent EAFP, Prof. Vitalis Briedis dziekan Wydziału Farmaceutycznego w Kownie. Dążąc konsekwentnie do nadania naszemu czasopismu międzynarodowego charakteru, zamieszczamy już w niniejszym numerze, opracowany przez Kolegium Redakcyjne Farmaceutycznego Przeglądu Naukowego, anglojęzyczny Regulamin publikowania prac, a ponadto zredagowaną w dwóch wersjach językowych treść tzw. stopki redakcyjnej oraz tytuły zawartych w numerze prac. Zachęcam Państwa do nadsyłania publikacji w wersji anglojęzycznej. Może powolutku uda nam się wspiąć na wyższy szczebelek w drabinie listy rankingowej MNiSW oraz IC? A może pomyślimy i o innych punktach? To przecież zależy tylko od nas! Szanowni Państwo, Drodzy Autorzy i Czytelnicy. Zapraszam serdecznie do lektury bieżącego numeru Farmaceutycznego Przeglądu Naukowego. W numerze tym, obok naszych publikacji, znalazł się kolejny artykuł, zatytułowany A week worth gold!, rekomendowany przez Komitet Naukowy i Organizacyjny FIP, a to w związku z nadchodzącym Kongresem w Stambule, w dniach 3 8 września br. A tymczasem, życzę cudownych wakacji, pełni relaksu i wypoczynku. W chwilach wolnych od zajęć polecam Farmaceutyczny Przegląd Naukowy! Redaktor Naczelny Prof. dr hab. n. med. Krystyna Olczyk

5 Farmaceutyczny PISMO POD PATRONATEM WYDZIAŁU FARMACEUTYCZNEGO ŚLĄSKIEGO UNIWERSYTETU MEDYCZNEGO W KATOWICACH Miesięcznik Przegląd Naukowy Scientific Review in Pharmacy Nr 5 / 2009 Spis treści Index Copernicus 3,66 MNiSW 4 Zastosowanie epigenetyki w terapii chorób człowieka Epigenetic therapy in human diseases Wpływ suszonego rozmarynu na peroksydację lipidów wybranych olejów jadalnych The effect of dried rosemary on lipids peroxydationof selected edible oils Chlorowcowe i siarkowe pochodne naturalnych zasad purynowych o aktywności przeciwnowotworowej i immunosupresyjnej Chloro and thiopurine derivatives with anticancer 0 and immunosuppressive activity0 Chromatograficzny rozdział i identyfikacja taurynowych połączeń wybranych kwasów żółciowych w ich mieszaninie Chromatographic separation and identification of taurine-conjugates of selected bile acids in their mixture0 Charakterystyka bakterii rodzaju Desulfovibrio 0 z uwzględnieniem ich potencjalnie patogennego wpływu 0 na organizm człowieka i zwierząt oraz możliwości leczenia 0 zakażeń wywołanych przez te mikroorganizmy Characteristics of the Desulfovibrio genus with regard to its potential pathogenic influence on human and animal body, and the possible treatment of infections caused by these microorganisms Zawartość selenu w roślinnych surowcach leczniczych i jego relacje z wybranymi pierwiastkami Content of selenium in medicinal plant raw materials and its relation with selected elements Szlak RANKL/RANK/OPG w patogenezie chorób nowe możliwości terapeutyczne The RANKL/RANK/OPG pathway in pathogenesis of diseases 0 new therapeutic possibilities Wrażliwość radiacyjna mikroorganizmów Radiosensitivity of microorganisms Białko opiekuńcze GRP94 i jego rola w terapii nowotworów0 47 Chaperon GRP94 and its role in anti-cancer therapy

6 Wydawnictwo Kwieciński poleca RECEPTURA DLA LEKARZY, STUDENTÓW MEDYCYNY I STOMATOLOGII Pod redakcją Przemysława Nowaka Zbigniewa S. Hermana Ryszarda Brusa 2005

7 Farm Przegl Nauk, 2009,5, 7-10 copyright 2009 Grupa dr. A. R. Kwiecińskiego ISSN Zastosowanie epigenetyki w terapii chorób człowieka Epigenetic therapy in human diseases Marta Palacz Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach Katedra i Zakład Genetyki Medycznej Kierownik Katedry: Prof. dr hab. J. Kowalski Streszczenie: Epigenetyka to nauka zajmująca się wyjaśnieniem fenomenu zmian fenotypowych niezależnych od zmian na poziomie genu. Mechanizmy epigenetyczne związane są przede wszystkim z metylacją DNA oraz acetylacją histonów prowadzącą do zmian w strukturze chromatyny. Dziedziczne zmiany spowodowane modyfikacjami epigenetycznymi mogą prowadzić do rozwoju wielu chorób, między innymi do transformacji nowotworowej, chorób psychicznych oraz chorób związanych z układem krążenia, stąd zainteresowanie farmakologii tymi mechanizmami i poszukiwanie leków mogących na nie wpływać. Pierwsza grupa leków to inhibitory metylotransferaz DNA, natomiast drugą stanowią inhibitory deacetylaz histonów. Obie wymienione grupy leków mają potencjalne znaczenie w leczeniu chorób nowotworowych. Abstract: The science of epigenetics describes mechanisms of phenotypic changes not connected with changes in DNA sequences. Epigenetic mechanisms include DNA methylation as well as chromatin and histone modification. Inherited epigenetic changes are responsible for various diseases development. Therefore pharmacology is interested in such kind of mechanisms and looking for the drugs that can influence them. The first group of the drugs constitute methylotransferases (DNMTs) inhibitors and the second one histone acetlotransferases ( HATs) inhibitors. Both mentioned groups can have the potential meaning for the treatment of tumor diseases. Key words: epigenetics, DNA methylation, histone acetylation Słowa kluczowe: epigenetyka, metylacja DNA, acetylacja histonów In the past few years a theory has arisen that genetic lessons alone can not explain the molecular mechanism of many diseases development. Epigenetic processes together with genetic one (changes in DNA sequence) - allow to a better understanding of malignant mechanisms [1,2]. Epigenetics try to answer the question why there are changes in phenotype when the genotype is identical. As opposed to sequence changes, epigenetic alternations are the result of endogenous mechanisms connected with genome information reading. Epigenetic changes which are inherited can be switched off during natural cell processes and / or by environmental factors. Epigenetics refer to the statement that every cell can inherit something more than DNA. A special kind of material such as Barr body or tumor tissues are demanded to observe and define epigenetic mechanisms [1,2,3]. Two basic epigenetic mechanisms can be distinguish: DNA methylation and histone acethylation, which both lead to the chromatin structure modifications [2]. DNA methylation DNA methylation is essential to correct gene expression in mammalian cell. The mechanism of DNA methylation requires CpG sites and leads to converting cytosine into 5-methylcytosine. Methyl group present in the gene promoter inhibits transcription factors binding and in consequence DNA transcription. In practice it means the lack of gene product, the promoter of which has been methylated. This methylation mechanism is currently use in genes silencing processes necessary for organism development and cell differentiation. The same mechanism is responsible for gene imprinting [4]. CpG dinucleotides are unmethylated in 5 regulatory area, but CpG islands in introns and repetitive DNA sequences are often methylated. In case of the lack of methylation in human genome, highly repetitive sequences are susceptible to mutations [5]. The enzymes responsible for methylation are DNA methylotransferases (DNMTs) [6]. One can distinguish 4 human DNMTs ( DNMT1 methylation keeping; DNMT2, DNMT3a, DNMT3b de novo methylation). Changes in the activity of DNMTs can be the cause of certain diseases such as atheriosclerosis [4], schizophrenia [9] and cancer [7]. Recently scientists took into special consideration the role of CpG island hypermathylation in the colon cancer development. It is well known fact that MLH1 promoter hypermethylation can cause colon carcinogenesis. On the other hand administration of inhibitors of DNA methylation significantly reduced tumor progression [7]. We can point at the three subgroups of DNMTs inhibitors (table I). The first one constitute nucleoside analogues, 7

8 Farm Przegl Nauk, 2009,5 Table I. Characteristics of DNMTs inhibitors DRUG USE DEVELOPMENT PHASE AC 5 azacitidine MDS Myelodysplastic syndrome AML Myeloid leukemia Phase II 5-Aza-2 deoxycytidine Haematological malignancies, cervical, non-small-cell lung cancer Phase I, II, III 5-fluoro-2 -deoxycytidine Cancer Phase I 5,6-dihydro-5-azacytidine Ovarian cancer and lymphomas Phase I, II Hydralazine Cervical cancer Phase I procainamide Cancer Preclinical EGCG Cancer Preclinical Psammaplin A Cancer Preclinical MD88 Cancer Preclinical MG98 Advanced/metastatic solid tumours Phase I RG108 Cancer Preclinical DAC - Decytabine MDS Myelodysplastic syndrome Phase II AML Myeloid leukemia Zebularine Urinary bladder cancer preclinical * The basis of the source: Jacob Peedicayil, Epigenetic therapy - a new development in pharmacology; Indian J Med Res 123, January 2006, pp especially cytosine. Such a DNMTs inhibitors are phosphorylated and then incorporated instead of cytosine into DNA during replication. Nucleoside analogues of cytosine are decitabine and 5- azacytidine. The last mentioned substance under the trade name of Vidaza is already use as a drug in myelodysplastic syndrome treatment [8]. A large limitation in using decitabine and 5- azacytidine as a drugs is necessity of parenteral administration as well as their myelotoxicity resulting in cytopenia. Moreover their mechanism of action depends on concentration and high therapeutical doses are needed to induce cytotoxicity effect. The new discovered DNMTs inhibitor, zebularine is less toxic and orally administered drug, which indicates highest stability as opposed to 5 -azacytidine [9,10,11]. Searching for nonmyelotoxic cytosine analogues has resulted in discovery of the second group of DNMTs inhibitors: non-nucleoside inhibitors. The members of this group are drugs such as procainamide, procaine or hydralazine [3,8,9]. To the third group of DNMTs inhibitors belong antisense oligonucleotides. Oligonucletides are short nucleotide sequences complementary to mrnas, which gives the possibility of hybridization with them and in consequence inhibits translation. [3, 13]. As mention before DNMTs are also used in schizophrenia treatment. DNMT inhibitor doxorubicin can change the expression level of reelin and GAD67 enzyme responsible for GABA synthesis. [8] As all three above mentioned DN- MTs inhibitors groups have many side effects, an attempt to find the other way of DNMTs inhibition in human cell was made. Small interfering RNAs, noncoding sequences, can also apply to for gene expression. RNAs takes part in heterochromatin formation and is responsible for sirna rise from dsrna. This process, also known as posttranscriptional silencing, can cause transcription repression. Mutations in the structure of sirna lead to dysfunction in chromosom segregation and centromeric heterochromatic instability. sirna is responsible for heterochromatin region telomeres. sirnas are responsible for few epigenetically silenced genes and are in the Phase II of clinical trials in the effectiveness in cancer therapy. We can distinguish DNMT1ASO for DNMT1 [2,11,12,13,14]. Interestingly DNMTs inhibitors are unexpected properties of antiarrhytmic. They can also stop methylation of cancer cell what gives potential usefulness in cancer therapy. EGCG - main polyphenol found in green tea reduces methylation activity is at present in phase I of clinical trials [11]. It worth to mention about psammaplins from marine sponge Pseudoceratina pupurea which has shown to inhibit both DNMT and histone deacetylase activity [8,14]. HISTONE MODYFICATION: The second epigenetic mechanism connected with chromatin structure alterations is histone modifications[15]. Human genetic material exists as a nucleoprotein complex chromatin. Chromatin is built of fundamental units nucleosomes. Nucleosom is the first level of chromatin structural organization. Each nucleosom includes histone octamer (core histones H2A, H2B, H3 and H4 which form dimmers) surrounded by 147 bp of DNA [14,15]. Wide variety of postranslational modifications of histones include lysine acetylation, lysine and arginine methylation, serine and threonine phosphorylation, lysine ubiquitination and sumoylation. Histone modifications may affect chromosome function through two mechanisms. One is connected with electrostatic charge of the histone and resulting in structural change in histones and their binding to DNA. The second one assumes that these modifications are binding sites for protein recognition modules (bromo- and chromodomains), that recognize acetylated or methylated lysines [16]. Histones can be modified by specific enzymes. In the last decade many such kind of enzymes have been found. They are built of numerous units that together catalyze specific 8

9 reactions. Core histones are acetylated by histone acetylotransferases (HATs). The opposite effect deacetylation is catalyzed by histone deacetylases (HDACs). One can distinguish three classes of HDACs. The first one included HDAC1, HDAC2, HDAC3 and HDAC8- present only in the nucleus. HDAC4-7, 9 and 10- able to move from cytoplasm to the nucleus- belong to the second group. The last group of HDAC is represented by SIRT enzymes [15,16]. HDAC inhibitors Histone acetylation is natural biological process lead to transcription activation. Histone acetylotransferase by binding acetyl group to the promoter of the gene, change chromatin structure into more decondensed, what allow interaction with transcription factors. Acetyl group is eliminated by histone deacetylases (HDACs) before chromatin condensation and genome silencing. The mechanism of HDAC inhibitors consist in progress of apoptotic pathways and inhibition of growth of tumor culture cells. We can point out four main groups of HDAC inhibitors: the short-chain fatty acids (valproic acid), hydroxyamic acids (suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA), epoksyketones (trapoxin) and benzamides (table II) [16,17]. SAHA as advanced candidate in cancer therapy. Interestingly, valproic acid (VPA) used in treating epilepsy and bipolar disorder has become a HDAC inhibitor [17]. VPA is also in clinical trials in myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome treatment. HDAC inhibitors are also used in neurodegenerative disease treatment as Huntington s, Parkinson s, Alzheimer s diseases. Some clinical trials are conducted in ischemic stroke treatment. HDAC inhibitors as DNA methylotransferase inhibitors are also used in depression, anxiety disorders and schizophrenia treatment. Some last findings, essential for schizophrenia, indicate that the promoter of the gene Table II. Characteristics of HDACs inhibitors copyright 2009 Grupa dr. A. R. Kwiecińskiego ISSN reelin contain special sites for DNA methylation, HDAC and methylotransferase inhibitors. Also GABA synthesis is connected with optimal methylation [19, 20]. Interestingly, monotherapy of HDAC inhibitors is less effective than a mixed HDAC inhibitors therapy. Scientist try to create the mixed HDAC inhibitors with DNA methylotransferase inhibitors therapy. Sodium phenylbutyrate is combinated with 5AC and VPA is combined with decitabine in myeloid leukemia treatment [21,22,23]. DNMT together with HDAC inhibitor can stop angiogenesis and further metastasis in cancer development what was confirm by microarray analyze [24,25]. Epigenetics and environmental factors If we focus on epigenetic mechanism we shouldn t forget about environmental factors and their influence on these processes. There is significant relationship between diet and malignances development. Some researches apply to Western type diet and DNA methylation in colon cancer development [7] and antioxidant secure. Diet can influence on methylation during cancer development. Interesting are food and nutrients taking part in DNA synthesis and enzymes responsible for that process [4,7]. Diet as environmental factor can influence on epigenetical mechanisms. There is evidence that epigenetic changes, especially methylation, can be reversible by specific diet. Summary DRUG USE DEVELOPMENTAL PHASE Trichostatin A Breast cancer Ovarian cancer Preclinical SAHA Solid tumours leukaemias Phase I, II depsipeptide Leukaemias Melanoma Colon cancer Phase I, II Preclinical Preclinical apicidin Leukaemia Preclinical MS-275 Solid tumours Phase I CI-994 Solid tumours Phase I Trifluoromethyl ketones Cancer Preclinical a-ketoamides Cancer Preclinical Sodium phenylbutyrate MDS Leukemia Phase I VPA Neuroectodermal tumor cells Phase I Phase II Romidepsin Myeloid disorders Phase I Vorinostat Cutaneous T-cell Lymphoma Phase II * The basis of the source: Jacob Peedicayil, Epigenetic therapy - a new development in pharmacology; Indian J Med Res 123, January 2006, pp Epigenetics describe mechanisms of genes expression not connected with changes of DNA sequences. Until recently it was obvious that genotype changes lead to phenotypical modifications but a better knowledge of epigenetic mechanisms has cast an entirely different light on inheritance. Not only do we have genes code, but it is also possible that we have histone code and chromatin structure code which are essential for gene expression. There are still many epigenetic mechanisms which create a whole spectrum of possibilities for the scientists thus opening up new ways for development within the field of genetics. Epigenetic mechanism development opened new way for drugs development. Some of them are in the preclinical and clinical drug trials. Most of this trials are connected with various types of cancer, hematological malignancies and psychiatric disorders. The development of epigenetic mechanisms in cancer development has opened a new area for cancer therapy which tries to use histone deacatylase and 9

10 Farm Przegl Nauk, 2009,5 DNA methylotransferase inhibitors [16, 17]. The biggest interest is in enzymes such as HATs, HDACs, DNMTs and histone methylotransferases [24,25]. Epigenetic therapy is a new way of treatment which will help to objective diagnose, optymalize doses and picking up the best pharmacological therapy. References: 1. Esteller M., Epigenetics in cancer. N Engl J Med 2008; 358: David Allis C., Jenuwein T., Reinberg D. : Epigenetics. Cold Spring Harbor Labolatory Press, New York, Peedicayil J. : Epigenetic therapy a new development in pharmacology. Indian J Med RES 2006; 123: Turunen P. M., Aavik E., Seppo Yla-Hertuala. Epigenetics and atheriosclerosis. Biochimica et Biophysica Acta 2009; 3: Wei Dai i wsp. Methylation Linear Discriminant Analysis ( MLDA) for indentifying differentially methylated CpG island. BMC Bioinformatics 2008;9: Levenson J. M. DNA ( Cytosine -5) Methyltransferase Inhibitors: A Potential Therapeutic Agent for Schizophrenia. Mol Pharmacology 2007;71: Nystrom M., Mutanen M. Diet and epigenetics in colon cancer. World Journal of Gastroenterology 2009; 21: Brueckner B., Lyko F. DNA methyltransferase inhibitors: old and new drugs for an epigenetic cancer therapy. Trends in Pharmacological Science2004;11: Levenson J. M. DNA ( Cytosine -5) Methyltransferase Inhibitors: A Potential Therapeutic Agent for Schizophrenia. Mol Pharmacology 2007;71: Laird W. P. Cancer epigenetics. Human Mol. Genetics 2005; 14: Yoo C.B., Cheng J.C., Jones P.A. Zebularine: a new drug for epigenetic therapy. Biochemical Society Transacions 2004; 32: Altucci L. i wsp: Acute myeloid leukemia: Therapeutic impact of epigenetic drugs. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 2005;37: Robert i wsp: DNMTis required to maintain CpG methylation and aberrant gene silencing in human cancer cells. Nat. Genet. 2003; 33: Griffiths E. I wsp. DNA Methylotransferase and Histone Deacetylase Inhibitors in the Treatment of Myelodysplasic Syndroms. Semin Hematol. 2008; 45: Annemieke I wsp: Hisotne deacetylases ( HDACs): characetrisation of the classical HDAC family. Biochem. J. 2003; 370: Vasquero, A. et. al. The Constantly Changing Face of Chromatin. Science of Aging Knowledge Environment. 2003; 17. Karagiannis T., Harikrishnan K., El-Osta A. The Epigenetic Modifier, Valproic Acid, Enhances Radiation Sensitivity. Epigenetics 2006; 6: Mariadason J.M. HDACs and HDAC inhibitors in colon cancer. Epigenetics 2008; 3: Peedicayil J. Epigenetic biomarkers in psychiatric disorders. British Journal of Pharmacology 2008; 155: Abel T., Zukin S. Epigenetic targets od HDAC inhibition in neurodegenerative and psychiatric disorders. Curr Opin Pharmacol. 2008; 8: Lujambio A., Esteller M.: How epiegentics can explain human metastasis. Cell Cycle2009; 2: Hellebrekers D. i wsp. : Identyfication of epigenetically silenced genes in tumor endothelial cells. Cancer Res 2007;67: Dinant C., Houtsmuller A., Vermeulen W. Chromatin strucure and DNA damage repair. Epigenetics & Chromatin 2008; Marks P.A., Jiang X. Histone deacetylase Inhibitors in Programmmed Cell Death and Cancer Therapy. Cell Cyckle 2005; 4: Dong C. i wsp. DNA Methylation and Atheriosclerosis. The Journal of Nutrition 2002; 2: Adres do korespondencji: Marta Palacz Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach Katedra i Zakład Genetyki Medycznej ul. Ostrogórska Sosnowiec 10

11 Farm Przegl Nauk, 2009,5, copyright 2009 Grupa dr. A. R. Kwiecińskiego ISSN Wpływ suszonego rozmarynu na peroksydację lipidów wybranych olejów jadalnych The effect of dried rosemary on lipids peroxydation of selected edible oils Ewa Kurzeja, Małgorzata Stec, Katarzyna Pawłowska-Góral, Izabela Maciejewska-Paszek, Monika Pawlik Katedra i Zakład Żywności i Żywienia, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach Kierownik: M. Wardas Streszczenie: Oleje roślinne są często wzbogacane substancjami egzogennymi, mającymi na celu zwiększenie ich trwałości i zapobiegającymi utlenianiu. Ponieważ liczne badania dowodzą wielu niekorzystnych działań syntetycznych antyoksydantów, coraz więcej uwagi poświęca się badaniom surowców roślinnych, których składniki wykazują właściwości przeciwutleniające. Celem pracy była próba oceny wpływu suszonego ziela rozmarynu na szybkość starzenia się oleju rzepakowego i słonecznikowego w warunkach przechowywania i w wyniku działania wysokiej temperatury. Oznaczano wartości czterech parametrów, będących wskaźnikami świeżości olejów: liczbę kwasową (LK), liczbę nadtlenkową (LN), liczbę anizydynową (LA) oraz stężenie dialdehydu malonowego (MDA). Badania wykazały, że suszony rozmaryn w oleju rzepakowym i słonecznikowym nasila hydrolizę tłuszczów do wolnych kwasów tłuszczowych oraz przyspiesza ich utlenianie do nadtlenków, natomiast hamuje, szczególnie podczas przechowywania w temperaturze pokojowej oraz podczas krótkotrwałego ogrzewania, etap peroksydacji, w którym z nadtlenków powstają aldehydy. Abstract: Plant oils are frequntly enriched with exogenous substances, whose aim is to enhance their durability and prevent their oxidation. Since numerous studies reveal many unfavourable effects of synthetic antioxidants, more and more attention is focused on plant raw materials, whose components exhibit antioxidant properties. The aim of the study was the evaluation of the effect of rosemary dried herd upon the rate of aging of sunflower and rape oil in storage conditions and exposure to high temperature. The velues of four parameters which were the indices of oils freshness were determined: acid value (LK), peroxide value (LN), anisidine value (LA) and concentration of malonic dialdehyde (MDA). Studies showed, that dried rosemary in rape and sunflower oil intensifies fats hydrolysis to free fatty acids and accalerates their oxidation to peroxides, whereas it inhibits peroxidation stage, particularly at room temperature, storage and short-term heating, in which aldehydes are formed from peroxides. Key worlds: rosemary, lipids peroxidation, edible oils Słowa kluczowe: rozmaryn, per oksydacja lipidów, oleje roślinne Wstęp Wobec nasilających się w krajach rozwiniętych chorób cywilizacyjnych, takich jak cukrzyca czy miażdżyca i towarzyszącej im otyłości, zaleca się ograniczenie spożywania węglowodanów i tłuszczów zwierzęcych. Do przygotowywania potraw powinny być więc stosowane oleje roślinne. Prozdrowotne właściwości olejów roślinnych wynikają głównie z faktu, że zawierają one nienasycone kwasy tłuszczowe [1]. Kwasy te mogą jednak ulegać utlenianiu, w wyniku czego maleje ich wartość odżywcza, a w dodatku powstają szkodliwe nadtlenki, aldehydy, ketony i produkty ich kondensacji [2,3]. Warunki sprzyjające tym niekorzystnym zmianom to ogrzewanie olejów, a więc proces smażenia na olejach potraw oraz nieprawidłowe przechowywanie olejów. Ponadto, podczas smażenia czy duszenia potraw na oleju często dodaje się różnych przypraw, w celu podniesienia walorów smakowych. Przyprawą taką może być rozmaryn, nadający potrawie charakterystyczny smak i zapach. Działanie wielu przypraw, w tym również rozmarynu, uznawane jest za korzystne nie tylko z uwagi na modyfikację smaku i zapachu, ale również z uwagi na domniemane właściwości antyoksydacyjne [4,5,6]. Istotne wydaje się jednak badanie czy właściwości te rozmaryn zachowuje w wyższej temperaturze podczas smażenia potraw oraz czy nie wywiera dodatkowych efektów w odniesieniu do wartości odżywczej i właściwości olejów. Celem pracy była próba oceny wpływu suszonego ziela rozmarynu na szybkość starzenia się oleju rzepakowego i słonecznikowego w warunkach przechowywania i w wyniku działania wysokiej temperatury. 11

12 Farm Przegl Nauk, 2009,5 Materiał i metody Materiałem badanym były powszechnie dostępne w handlu, dwa rodzaje jadalnych olejów roślinnych: olej słonecznikowy Brölio (rafinowany i wzbogacony witaminą E) oraz olej rzepakowy Floriol (rafinowany, z pierwszego tłoczenia). W celu oceny wpływu suszonego ziela rozmarynu na peroksydację lipidów w badanych olejach, oznaczenia przeprowadzono w olejach bez dodatku suchego rozmarynu oraz z jego dodatkiem. Do badań wykorzystano przyprawę Rozmaryn, firmy Kamis Przyprawy S.A., którą dodawano w ilości 5g przyprawy na 495g oleju, otrzymując stężenie 1% (w/w). Zarówno oleje użyte w badaniach, jak i przyprawa były w okresie przydatności do spożycia. Oznaczano liczbę kwasową [7], nadtlenkową [8], anizydynową [9] i stężenie dialdehydu malonowego [10] w olejach po 30 dniach przechowywania w temperaturze pokojowej bez dostępu światła oraz w olejach po poddaniu go obróbce termicznej w temp. 178±2ºC w chwili osiągnięcia tej temperatury, jak i po 15., 30. i 60. minutach ogrzewania. W olejach bez rozmarynu oznaczenia wykonano również bezpośrednio po otwarciu opakowania. Wyniki i ich omówienie Wartości liczby kwasowej, nadtlenkowej i anizydynowej oznaczonej bezpośrednio po otwarciu opakowań z badanymi olejami nie przekraczały dopuszczalnych norm; niskie były również wartości stężenia dialdehydu malonowego: 0,43 [μmol/dm 3 ] dla oleju rzepakowego (Tabela I) i 0,67 [μmol/dm 3 ] dla oleju słonecznikowego (Tabela II). 30-dniowe przechowywanie w temperaturze pokojowej spowodowało niewielki wzrost liczby kwasowej zarówno w olejach z dodatkiem, jak i bez dodatku rozmarynu. Podgrzewanie do temperatury 178±2 C i dalsze ogrzewanie przez 15, 30 i 60 minut powodowało dalszy, niewielki wzrost wartości LK. Zaobserwowano, że wartości liczby kwasowej dla oleju rzepakowego (Tabela I) we wszystkich wariantach oznaczeń były niższe niż dla oleju słonecznikowego (Tabela II), a dodatek rozmarynu do obu badanych olejów nieznacznie ją zwiększał. W żadnym przypadku jednak nie została przekroczona wartość 0,4, uznana za normę LK dla olejów rafinowanych. Podczas 30-dniowego przechowywania badanych olejów w temperaturze pokojowej wzrosła wartość liczby nadtlenkowej. Dla oleju słonecznikowego bez dodatku rozmarynu LN wynosiła 9,125 i była większa niż LN dla tego samego oleju z dodatkiem rozmarynu (Tabela II). Dla oleju rzepakowego bez dodatku rozmarynu liczba ta wynosiła 3,24 a dla oleju z dodatkiem rozmarynu 6,79 (Tabela I). Różnice wartości LN po 30 dniach przechowywania olejów bez dodatku rozmarynu były większe dla oleju słonecznikowego, niż rzepakowego. W wyniku ogrzania do temperatury 178±2 C olejów z dodatkiem i bez dodatku przyprawy liczba nadtlenkowa dla oleju rzepakowego wzrastała, a dla oleju słonecznikowego zmniejszała się. Ogrzewanie 15, 30 i 60 minut oleju słonecznikowego zarówno z dodatkiem, jak i bez dodatku przyprawy spowodowało spadek wartości LN Po otwarciu opakowania Po 30-dniowym przechowywaniu w temp. pokojowej Po osiągnięciu temp. 178 ±2 C Po 15 minutach ogrzewania w temp. 178 ±2 C Po 30 minutach ogrzewania w temp. 178 ±2 C Po 60 minutach ogrzewania w temp. 178 ±2 C Bez dodatku rozmarynu Z dodatkiem rozmarynu LK LN LA MDA LK LN LA MDA 0,103 ± 0,003 0,114 ±0,012 0,109 ±0,004 0,117 ±0,001 0,126 ±0,001 0,131 ±0,003 2,15 ± 0,103 3,24 ±0,099 4,44 ±0,007 3,27 ±0,141 2,91 ±0,177 8,40 ±0,049 1,92 ± 0,064 2,23 ±0,035 4,16 ±0,064 10,29 ±0,021 14,89 ±0,092 32,35 ±0,495 0,43 ± 0, ,65 ±0,013 5,66 ±0,306 13,74 ±0,322 13,95 ±0,777 20,09 ±0,133 0,156 ±0,008 0,153 ±0,004 0,142 ±0,004 0,159 ±0,004 0,167 ±0,008 6,79 ±0,141 6,82 ±0,092 6,75 ±0,042 9,55 ±0,163 16,32 ±0,057 1,65 ±0,028 3,5 ±0,141 9,48 ±0,042 13,23 ±0,064 47,02 ±0,141 0,42 ±0,019 3,48 ±0,118 10,19 ±0,048 10,68 ±0,259 14,49 ±0,117 Tabela I. Średnie wartości liczby kwasowej (LK), nadtlenkowej (LN), anizydynowej (LA) oraz stężenia MDA [μmol/dm 3 ] w oleju rzepakowym Po otwarciu opakowania Po 30-dniowym przechowywaniu w temp. pokojowej Po osiągnięciu temp. 178 ±2 C Po 15 minutach ogrzewania w temp. 178 ±2 C Po 30 minutach ogrzewania w temp. 178 ±2 C Po 60 minutach ogrzewania w temp. 178 ±2 C Bez dodatku rozmarynu Z dodatkiem rozmarynu LK LN LA MDA LK LN LA MDA 0,160 ±0,005 0,163 ±0,004 0,164 ±0,004 0,204 ±0,005 0,181 ±0,004 0,192 ±0,007 2,43 ±0,035 9,12 ±0,021 7,69 ±0,078 2,67 ±0,057 2,76 ±0,049 2,74 ±0,184 2,32 ±0,099 2,73 ±0,040 9,37 ±0,471 37,05 ±0,213 45,15 ±0,216 65,90 ±0,283 0,67 ±0, ,89 ±0,009 1,40 ±0,042 1,84 ±0,045 1,95 ±0,076 3,11 ±0,077 0,208 ±0,004 0,212 ±0,001 0,213 ±0,007 0,215 ±0,004 0,257 ±0,004 8,85 ±0,205 5,04 ±0,460 3,12 ±0,240 3,23 ±0,035 3,94 ±0,156 3,20 ±0,141 21,33 ±0,424 56,55 ±0,495 81,85 ±0,495 97,65 ±0,636 0,92 ±0,05 1,68 ±0,032 1,45 ±0,032 1,68 ±0,048 3,47 ±0,059 Tabela II. Średnie wartości liczby kwasowej (LK), nadtlenkowej (LN), anizydynowej (LA) oraz stężenia MDA [μmol/dm 3 ] w oleju słonecznikowym 12

13 copyright 2009 Grupa dr. A. R. Kwiecińskiego ISSN wraz z wydłużaniem się czasu ogrzewania. Dla oleju rzepakowego z dodatkiem rozmarynu już po 15 minutach ogrzewania LN wzrastała, osiągając maksymalną wartość 16,32 po 60-minutowym ogrzewaniu (Tabela I). W oleju rzepakowym bez rozmarynu znaczny wzrost wartości LN nastąpił dopiero po ogrzewaniu przez 60 minut. W wyniku 30-dniowego przechowywania olejów w temperaturze pokojowej, nastąpił bardzo niewielki wzrost liczby anizydynowej w każdej z próbek oleju słonecznikowego oraz w oleju rzepakowym bez dodatku rozmarynu. Dla oleju rzepakowego z dodatkiem rozmarynu, LA była niższa w porównaniu z olejem bez dodatku. W wyniku ogrzania oleju rzepakowego do temperatury 178±2 C, wartość liczby anizydynowej wzrosła nieznacznie w porównaniu z olejem nieogrzewanym, zarówno w oleju bez dodatku, jak i z dodatkiem rozmarynu. Dla oleju z dodatkiem przyprawy wartość LA była jednak nieco niższa. Podobną zależność zaobserwowano po 15 i 30 minutach ogrzewania, kiedy to dodatek rozmarynu powodował zmniejszenie liczby anizydynowej. Najwyższe wartości LA zaobserwowano po 60 minutach ogrzewania, wyższe jednak dla oleju rzepakowego z rozmarynem niż dla tego samego oleju bez dodatku przyprawy (Tabela I). W przypadku oleju słonecznikowego zależność wartości liczby anizydynowej w miarę wydłużania czasu ogrzewania wzrastała. Taką tendencję wykazywał zarówno olej słonecznikowy bez, jak i z dodatkiem rozmarynu. Od momentu osiągnięcia przez oleje temperatury 178±2 C do końca ogrzewania, wartość LA dla oleju słonecznikowego bez dodatków wahała się w granicach od 9,37 do 65,9, natomiast dla oleju z dodatkiem przyprawy od 21,33 do 97,65 (Tabela II). Liczby te były dużo wyższe w porównaniu z oznaczeniami dla oleju rzepakowego w tych samych punktach pomiarowych i przekroczyły swoją dopuszczalną normę wartości LA. W wyniku miesięcznego przechowywania w temperaturze pokojowej oleju rzepakowego bez dodatku przyprawy, stężenie MDA uległo niewielkiemu wzrostowi, natomiast w oleju z dodatkiem przyprawy było zbliżone do stężenia po otwarciu opakowania. W przypadku oleju słonecznikowego przechowywanie spowodowało niewielki wzrost stężenia MDA w oleju bez dodatku i z dodatkiem rozmarynu. Ogrzanie do temp. 178±2 C i dalsze ogrzewanie w tej temperaturze oleju rzepakowego w spowodowało wzrost stężenia diladehydu malonowego w oleju bez i z dodatkiem rozmarynu, w porównaniu z olejami nieogrzewanymi. Wartość stężenia była wówczas mniejsza dla oleju wzbogacanego rozmarynem i wynosiła 3,47 [μmol/dm 3 ], podczas gdy w oleju bez dodatku stężenie wzrosło do wartości 5,66 [μmol /dm 3 ] (Tabela I). Po 15, 30 i 60 minutach ogrzewania w tej temperaturze nastąpił znaczny wzrost stężenia MDA w obu próbkach oleju rzepakowego: do wartości 20,09 [μmol/dm 3 ] dla oleju bez dodatku oraz 14,49 [μmol/dm 3 ] dla oleju z dodatkiem przyprawy (Tabela I). Wartości stężenia dialdehydu malonowego były niższe dla oleju z dodatkiem rozmarynu. Wydłużanie czasu ogrzewania oleju słonecznikowego, powodowało stopniowy wzrost stężenia MDA dla oleju bez dodatku rozmarynu, które przyjmowało wartości 1,40 [μmol/dm 3 ], po podgrzaniu do temperatury 178±2 C i 3,11 [μmol/dm 3 ] po 60 minutach ogrzewania (Tabela II). W przypadku oleju z rozmarynem ogrzanie spowodowało wzrost stężenia MDA do wartości 1,68 [μmol/dm 3 ], a 60 -minutowe ogrzewanie do 3,47 [μmol/dm 3 ] (Tabela II). Po 15 i 30 minutach ogrzewania wartości stężenia MDA były niższe dla oleju z dodatkiem rozmarynu, niż dla oleju bez dodatku przyprawy. Dyskusja Uzyskane wyniki potwierdziły powszechną opinię dotyczącą faktu, iż dostęp powietrza do olejów (otwarty pojemnik) oraz światło pogarszają jakość olejów, ponieważ nasila się hydroliza zawartych w nich tłuszczów, proces utleniania kwasów tłuszczowych oraz powstawanie nadtlenków, a w efekcie również powstawanie aldehydów, w tym dialdehydu malonowego (MDA). Również proces ogrzewania do temperatury 178±2 C sprzyjał zachodzeniu niekorzystnych zmian. Zmiany te nasilały się w miarę wydłużania czasu ogrzewania. Najdłuższy przyjęty w pracy czas ogrzewania wynosił 60 minut. W przypadku smażenia potraw czas ten nie jest aż tak długi, lecz dla przeprowadzonego w niniejszej pracy eksperymentu z ogrzewaniem olejów, tak długi czas był niezbędny, w celu ewidentnego wykazania wpływu długości czasu ogrzewania na zachodzące zmiany. Zastosowane w przeprowadzonym eksperymencie warunki ogrzewania, tj. długość ogrzewania i temperatura, pozwoliły ustalić, że w oleju rzepakowym zachodzące niekorzystne zmiany są nieco łagodniejsze niż w oleju słonecznikowym, stąd sugestia, że z dwu przebadanych olejów do smażenia bardziej przydatny jest olej rzepakowy niż słonecznikowy. Olej słonecznikowy powinien być zatem spożywany na surowo, jako dodatek do sałatek, sosów, czy sporządzania majonezów. Rozmaryn w obu olejach nasilał hydrolizę, dowodem czego był niewielki wzrost liczby kwasowej. Niewielki wzrost liczby kwasowej nie ujmuje wartości olejom pod warunkiem, że nie będą one narażone na proces peroksydacji kwasów tłuszczowych. Fakt, iż rozmaryn, nasilając w niewielkim stopniu hydrolizę tłuszczów, przyspieszał powstawanie nadtlenków (w różnym nasileniu w stosunku do badanych olejów), należy uznać za niekorzystny. Być może wynikało to ze stosunkowo wysokiego stężenia rozmarynu w badanych olejach - nie wykluczone, że w praktyce kulinarnej stężenie to jest nieco niższe. Za niezwykle pozytywny efekt działania rozmarynu należy uznać fakt, że mimo stymulowania procesu powstawania nadtlenków, hamował proces powstawania aldehydów, dowodem czego była zawartość oznaczonego dialdehydu malonowego. Zahamowanie powstawania aldehydów, a zapewne i ketonów wskazuje, iż w olejach tych prawdopodobnie nie dochodzi do tworzenia szkodliwych dla zdrowia produktów polimeryzacji. Dlatego też zarejestrowane w niniejszej pracy efekty działania rozmarynu podczas ogrzewania olejów, należy uznać za korzystne. Wnioski 1. Rozmaryn w oleju rzepakowym i słonecznikowym nieznacznie nasila hydrolizę tłuszczów do wolnych kwasów tłuszczowych oraz przyspiesza ich utlenianie do nadtlenków, hamuje natomiast szczególnie w niskiej temperaturze oraz podczas krótkotrwałego ogrzewania, proces peroksydacji, w którym z nadtlenków powstają aldehydy. 13

14 Farm Przegl Nauk, 2009,5 2. Niższe wartości LK i LA podczas ogrzewania oleju rzepakowego w porównaniu z olejem słonecznikowym sugerują, że olej pozyskiwany z nasion rzepaku jest bardziej odpowiedni do smażenia. Piśmiennictwo 1. Okuyama H., Yamada K., Miyazawa D., Yasui Y., Ohara N.: Dietary lipids impacts on healthy ageing. Lipids. 2007; 42(9): Guillén M.D., Goicoechea E.: Toxic oxygenated alpha,beta-unsaturated aldehydes and their study in foods: a review. Crit. Rev. Food Sci. Nutr (2): Muik B., Lendl B., Molina-Díaz A., Ayora-Cañada M.J.: Direct monitoring of lipid oxidation in edible oils by Fourier transform Raman spectroscopy. Chem. Phys. Lipids 2005; 134(2): Bhale S.D., Xu Z., Prinyawiwatkul W., King J. M., Godber J. S.: Oregano and rosemary extracts inhibit oxidation of long-chain n-3 fatty acids in menhaden oil. J. Food Sci., 2007; 72(9): Grzegorczyk I., Kuźma Ł., Wysokińska H.: Związki o właściwościach przeciwutleniających w roślinach z rodzaju Salvia. Bromat. Chem. Toksykol., 2004; 37(3): Moreno S., Schever T., Romano C.S., Vojnov A.A.: Antioxidant and antimicrobial acticities of rosemary exctracts linked to their polyphenol composition. Free Radic. Res., 2006; 40(2): Polska Norma PN-EN ISO 660: Polska Norma PN- ISO 3960: Polska Norma PN-EN ISO 6885: Esterbauer H., Schaur R.J., Zollner H.: Chemistry and biology of 4-hydroxynonenal, malondialdehyd and related aldehydes. Free Radic. Biol. Med., 1991; 11: Adres do korespondencji: Dr n. med. Ewa Kurzeja, Katedra i Zakład Żywności i Żywienia Wydz. Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach; Sosnowiec, ul. Jedności 8; tel. 032/

15 Farm Przegl Nauk, 2009,5, copyright 2009 Grupa dr. A. R. Kwiecińskiego ISSN Chlorowcowe i siarkowe pochodne naturalnych zasad purynowych o aktywności przeciwnowotworowej i immunosupresyjnej Chloro and thiopurine derivatives with anticancer and immunosuppressive activity Alicja Kowalska Katedra i Zakład Chemii Organicznej, Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej, Śląski Uniwersytet Medyczny, Sosnowiec Streszczenie Syntetyczne pochodne puryny zawierające atom chlorowca lub siarki są lekami od dawna wykorzystywanymi w farmakoterapii. 6-Merkaptopuryna jako pierwsza tiopuryna została wprowadzona w 1963 roku do chemioterapii przeciwnowotworowej u dzieci. Stosowane obecnie w lecznictwie pochodne: 6-merkaptopuryna (6-MP), 6-tioguanina (6-TG), azatiopryna (AZA), fludarabina i kladrybina stanowią grupę antymetabolitów naturalnych zasad purynowych - adeniny, guaniny i hipoksantyny. Mechanizm ich działania polega głównie na wbudowywaniu się do łańcucha DNA i RNA w postaci nukleozydów oraz na blokowaniu biosyntezy puryn de novo. Istnieją również doniesienia o możliwości indukowania przez nukleozydowe analogi puryn procesu apoptozy jak i hamowania angiogenezy tkanek nowotworowych. Są lekami swoistymi dla fazy S cyklu komórkowego przy czym kladrybina działa dodatkowo w fazie G 0. Związki te stają się biologicznie aktywne po przekształceniu w organizmie do rybonukleotydów przy udziale takich enzymów, jak: HGPRT, IMPD, GMPS, IPP. Azatiopryna jest prolekiem, który ulega w wątrobie nieenzymatycznej przemianie do 6-MP i pochodnej metylonitroimidazolu przy udziale S-metylotransferazy glutationu. 6-MP, 6-TG, fludarabina i kladrybina wykorzystywane są głównie w chemioterapii przeciwnowotworowej, głównie w białaczkach szpikowych i limfoblastycznych, azatiopryna natomiast stosowana jest przede wszystkim jako lek immunosupresyjny w transplantologii oraz leczeniu chorób o podłożu autoimmunologicznym. Słowa kluczowe: antymetabolity purynowe, mechanizm działania, zastosowanie kliniczne Syntetyczne pochodne puryn zawierające w swej strukturze atomy chlorowca lub siarki są lekami od dawna wykorzystywanymi w farmakoterapii. 6-Merkaptopuryna jako pierwsza tiopuryna znalazła zastosowanie w leczeniu ostrej białaczki szpikowej i limfoblastycznej i do chwili obecnej jest jednym z najbardziej efektywnych leków używanych w leczeniu dziecięcej białaczki limfoblastycznej [1,2]. Abstract The synthetic chloro and thiopurine derivatives are the drugs widely used in pharmacotherapy for many years. In mercaptopurine as the first thiopurine was introduced into cancer chemotherapy in children. From this group of purine derivatives, 6-mercaptopurine (6-MP), 6-thioguanine (6-TG), azathioprine (AZA), fludarabine and cladrybine are the drugs available today in therapy. All this compounds are the natural purine (adenine, guanine and hypoxanthine) antimetabolites. They are metabolically activated to ribonycleotides by a multienzymatic process (HGPRT, IMPD, GMPS, IPP). The mechanism of the drugs biological activity is complex and may involve modulation of cellular metabolism in several ways. The first pathway it is incorporation active nucleotides into replicating nucleic acids and the second one is action as pseudofeedback inhibitor of de novo purine nucleotide synthesis. They are the drugs acting in the S phase of cell cycle, cladrybine acts in the G 0 phase as well. Azathioprine is a prodrug, which is metabolized to 6-MP through the elimination of the methylnitroimidazole by a chemical nucleophile such as glutathione. Glutathione S-methyltransferase is the enzyme catalyzing the conjugation of glutathione with the imidazole moiety. 6-MP, 6-TG, fludarabine and cladrybine have been used mainly in the antitumor therapy, in lymphoblastic and myeloid leukemia. AZA is used as an immunomodulator in different disciplines: transplantology, dermatology, hematology and in the rheumatologic or inflammatory bowel diseases. Key words: purine antimetabolites, mechanism of action, clinical indications Do odkrycia merkaptopuryny w 1951 roku doprowadziły badania George a Hitchings a i Gertrudy Elion, którzy w amerykańskich laboratoriach firmy Wellcome Burroughs przetestowali około 100 różnych pochodnych purynowych, wykorzystując bakterie Lactobacillus casei jako mikroorganizm testowy [2,3].G. Hitchings [4] opierając się na teorii antymetabolitów założył, że jeśli kwasy nukleinowe 15

16 Farm Przegl Nauk, 2009,5 są niezbędne do funkcjonowania każdej żywej komórki, istnieje możliwość zatrzymania wzrostu szybko dzielących się komórek (bakterii, pierwotniaków, komórek nowotworowych) związkami będącymi antagonistami zasad purynowych wchodzących w skład tych kwasów. Niewielkie zmiany chemiczne dokonane w obrębie cząsteczki naturalnie występującej puryny mogłyby spowodować, że analog będzie na tyle podobny do substratu, iż możliwe będzie jego oddziaływanie z receptorem. Ostateczne zastąpienie atomu tlenu atomem siarki w pozycji 6 hipoksantyny i guaniny doprowadziło do otrzymania antymetabolitów purynowych: 6-merkaptopuryny i 6-tioguaniny. Po pomyślnych testach na liniach komórkowych białaczki L1210 i zwierzętach [5] oraz pierwszych klinicznych badaniach, w których uzyskano wydłużenie czasu przeżycia oraz remisję u chorych na białaczkę [3] 6-merkaptopuryna została w 1963 roku zatwierdzona przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków do stosowania w lecznictwie [2]. Wprowadzenie chemioterapii do leczenia nowotworów u dzieci było ogromnym postępem w tej dziedzinie. 1. Metabolizm i mechanizm działania Wśród siarkowych pochodnych puryn, obecnie stosowanych w lecznictwie, znajdują się takie leki, jak: 6-merkaptopuryna (6-MP), 6-tioguanina (6-TG) (Ryc.1) i azatiopryna (AZA) (Ryc.2), do chlorowcopochodnych natomiast zalicza się: fludarabinę (Ryc.3) i kladrybinę (Ryc.4) [1]. Wszystkie te leki stanowią grupę antymetabolitów naturalnych zasad purynowych: adeniny, guaniny i hipoksantyny. Mechanizm ich działania jest złożony. Z jednej strony jako fałszywe zasady są wbudowywane w postaci nukleotydów do łańcucha DNA i RNA zaburzając transkrypcję i replikację kwasów nukleinowych, z drugiej natomiast blokują biosyntezę puryn de novo [6,7]. Antymetabolity są lekami swoistymi fazowo, działają w fazie S cyklu komórkowego, czyli w fazie aktywnej syntezy DNA następującej po zakończeniu fazy G 1 [8,9]. Kladrybina dodatkowo działa także na populację dzielących się limfocytów i monocytów w fazie spoczynkowej (G 0 ) cyklu komórkowego [1]. Przyjmuje się, że głównym mechanizmem uszkadzającym komórki w fazie Go jest proces apoptozy. Kladrybina indukując apoptozę w limfocytach powoduje zmniejszenie się populacji limfocytów CD4 i CD8 [1,8,9]. W ciągu ostatnich lat pojawiły się nowe teorie dotyczące mechanizmu działania siarkowych analogów puryn. Okazało się, że 6-TG może też działać jako molekuła antyangiogenna. Angiogeneza, czyli proces tworzenia się naczyń krwionośnych odgrywa podstawową rolę w powstawaniu i wzroście niektórych nowotworów. In vitro 6-TG hamuje proliferację komórek endotelium wyzwalaną przez czynnik wzrostu fibroblastów 2 (FGF2) i czynnik proliferacyjny dla śródbłonka (VEGF) oraz opóźnia naprawę mechanicznie uszkodzonych komórek endotelium. 6-Tioguanina hamuje zatem różne etapy angiogenezy [10]. Biotransformacja 6-MP i 6-TG może odbywać się dwiema drogami - anaboliczną i kataboliczną. Przemiany anaboliczne polegają na aktywacji 6-MP i 6-TG przez enzym fosforybozylotransferazę hipoksantynowo-guaninową (HGPRT) i powstaniu początkowo monofosforanowych nukleotydów, a następnie pochodnych trifosforanowych w reakcji katalizowanej przez enzym inozyno-5 -fosforanopirofosforylazę (IPP) [7,11] (Ryc.5). Nukleotyd tioinozyno-5 -monofosforanowy (6-TIMP) powstający z merkaptopuryny, w dalszym etapie w reakcji katalizowanej przez dehydrogenazę inozyno-monofosforanową (IMPD) jest utleniany w pozycji C 2 pierścienia purynowego do nukleotydu tioksantozyno-monofosforanowego (TXMP). Ten ostatni z kolei ulega przekształceniu do 6-tioguanozyno- 5 -monofosforanu (TGMP) w energozależnej reakcji katalizowanej przez syntetazę guanozyno-monofosforanową (GMPS). W przeciwieństwie do merkaptopuryny, tioguanina ulega bezpośredniej przemianie do nukleotydu TGMP w jednoetapowej reakcji katalizowanej przez enzym HGPRT. 6-Tioguanozyno-5 -monofosforan (TGMP) jest dalej metabolizowany przez kinazy i reduktazy do deoksy-6-tioguanozyno-5 -trifosforanu [7,11,12], który może być wbudowany do DNA. Metabolizm kataboliczny 6-MP i 6-TG zachodzi z udziałem metylotransferazy tiopurynowej (TPMT), oksydazy ksantynowej (XO) oraz oksydazy aldehydowej (AO), konkurujących z enzymem HGPRT i prowadzi do powstania kwasu 6-tiomoczowego i 6-metylotiomoczowego [7]. Proces ten zachodzi bardzo intensywnie już w czasie pierwszego przejścia cytostatyku przez wątrobę i w związku z tym jego biodostępność jest bardzo mała. Oksydaza ksantynowa jest blokowana przez allopurinol, co prowadzi do hamowania biotransformacji merkaptopuryny i wydłuża jej biologiczny okres półtrwania [9]. Ważnym etapem biotransformacji 6-MP i 6-TG jest powstawanie metylowych pochodnych zachodzące przy udziale enzymu metylotransferazy tiopurynowej (TPMT), której poziom waha się w szerokich granicach ze względu na genetyczny polimorfizm, warunkujący powstawanie nieaktywnych form enzymów. Około 10% ludzi rasy białej jest nosicielami polimorficznego genu TPMT warunkującego bardzo niski poziom aktywności tego enzymu. Pacjenci o takim genotypie leczeni standardową dawką 6-MP będą doświadczać głębokiej mielosupresji z towarzyszącym wysokim poziomem 6-tioguanozyny (TGN) w krwinkach czerwonych [7,11,13]. Zachowanie wysokiego poziomu TGN przy obniżonej aktywności enzymu TPMT sugeruje, że 6-MP wykazuje cytotoksyczny efekt poprzez mechanizmy niezależne od produkcji TGN, np. poprzez hamowanie syntezy puryn de novo przez S-metylotioinozyno-5 -monofosforan (MeTIMP) [7]. Dla 6-MP i 6-TG istnieją różnice w syntezie S-metylowych pochodnych, w inkorporacji nukleotydów tioguaninowych do DNA i w hamowaniu syntezy puryn de novo. W przypadku 6-TG aktywacja TPMT prowadzi do niewielkiego wzrostu cytotoksycznej wrażliwości, w wyniku czego można zaobserwować wzrost efektywności inkorporacji TGN do DNA. Zatem mechanizm cytotoksycznego działania 6-TG zależy głównie od wbudowywania TGN do DNA. S-Metylotioguanozyno-5 -monofosforan (MeTGMP) jest słabym inhibitorem syntezy puryn de novo [7]. Biotransformacja merkaptopuryny zachodzi głównie w wątrobie i prawdopodobnie w błonie śluzowej przewodu pokarmowego. Merkaptopuryna przenika łatwo przez bło- 16

17 copyright 2009 Grupa dr. A. R. Kwiecińskiego ISSN ny komórkowe i jest aktywowana przez system cytochromu P-450 do reaktywnego metabolitu, który wiąże się z białkami tkanek. W trakcie tego procesu dochodzi do powstania rodników tiopurynowych ulegających dimeryzacji z wytworzeniem symetrycznego disulfidu bis (6,6 -dipurynowego) [14], który może być dalej utleniany do kwasu puryno-6- sulfenowego [14,15] lub ulegać reakcji dysproporcjonowania z wytworzeniem 6-MP i kwasu puryno-6-sulfinowego [14,16]. Badania in vitro z użyciem znakowanego [8-14 C] kwasu puryno-6-sulfinowwego potwierdzają możliwość jego wiązania z białkami poprzez tworzenie mostków disulfidowych z grupami tiolowymi protein, co może tłumaczyć hepatotoksyczny efekt działania 6-MP [15]. Azatiopryna (AZA) jako prekursor merkaptopuryny jest metabolizowana w wątrobie i nerkach do 6-MP i pochodnej 1-metylo-4-nitroimidazolu w reakcji, w której uczestniczy S-transferaza glutationu (GSTs) [17] (Ryc.6). Reakcja ta polega na nukleofilowym ataku grup tiolowych różnych związków na pozycję 5 pierścienia imidazolowego, przy czym proces ten zachodzi głównie w krwinkach czerwonych zawierających glutation i inne związki o strukturze tiolowej [17]. Dochodzi do obniżenia poziomu glutationu (GSH) w hepatocytach, co prowadzi do dysfunkcji mitochondriów, spadku poziomu ATP i w konsekwencji do śmierci komórki przez nekrozę. Procesowi temu zapobiegają silne antyoksydanty, glicyna oraz związki blokujące przepuszczalność błony mitochondrialnej [18,19]. Ludzka S-transferaza glutationu (GSTs) jest kodowana przez 17 genów, przy czym w uwalnianiu 6-MP z azatiopryny uczestniczą trzy różne izoenzymy GSTs: A1-1, A2-2 i M1-1 [20]. Efekt immunosupresyjnego działania azatiopryny zależy od synergistycznego współwystępowania relatywnie słabego cytostatycznego efektu niskiej dawki 6-MP i efektu wywieranego przez wysoce reaktywne pochodne imidazolu: S-podstawione 1-metylo-4-nitro-5-tioimidazole oraz aminoimidazole [17]. Azatiopryna wywiera niespecyficzny efekt na komórki układu immunologicznego. Metabolity purynowe hamują proliferację aktywnych mitotycznie limfocytów, a sama AZA posiada selektywny wpływ na limfocyty T oraz nieznaczny na limfocyty B. Efektem działania AZA jest inhibicja funkcji cytotoksycznych limfocytów T poprzez blokowanie białka CD28 oraz modulacyjny wpływ na syntezę związanego z guanozynotrifosforanem (GTP) białka Rac1 [21]. Fludarabina jest analogiem nukleozydu adeniny opornym na działanie deaminazy adenozynowej. Stosowana w postaci monofosforanu ulega szybko defosforylacji do 2-fluoroadenozyny i w tej postaci jest wchłaniana przez komórki. Następnie ulega wewnątrzkomórkowej przemianie do aktywnego 5 -trifosforanu w reakcji katalizowanej przez kinazę deoksycytydynową. Trifosforan fludarabiny jako czynny metabolit hamuje reduktazę rybonykleotydową, polimerazę, primazę i ligazę DNA, czego efektem jest zablokowanie syntezy DNA w komórce. Ponadto następuje częściowe zahamowanie polimerazy II RNA i w konsekwencji zmniejszenie syntezy białek. Procesy te prowadzą do zahamowania wzrostu komórek [1,9]. Kladrybina jest syntetyczną pochodną deoksyadenozyny różniącą się od niej obecnością atomu chloru w pozycji C 2 pierścienia purynowego. Wewnątrz komórki ulega fosforylowaniu przy udziale kinazy deoksycytydynowej początkowo od mono a następnie trifosforanu. Wywiera wybiórcze cytotoksyczne działanie w stosunku do komórek o względnie dużym stosunku kinazy deoksycytydynowej do deoksynukleotydazy, czyli prawidłowych i nowotworowych limfocytów i monocytów. Kladrybina nie tylko hamuje aktywność enzymów, takich jak reduktaza rybonukleotydowa czy polimerazy DNA, ale także jak wszystkie antymetabolity ulega wbudowaniu do łańcucha DNA w miejsce deoksyadenozyny powodując pęknięcie helisy DNA. Komórki zawierające duże ilości deoksynukleotydów są niezdolne do naprawy pojedynczych łańcuchów DNA. Uszkodzone końce DNA aktywują polimerazę, w rezultacie czego dochodzi do zubożenia puli komórkowego NAD, zahamowania syntezy ATP i ostatecznie zaburzenia metabolizmu, zaburzenia procesów energetycznych komórki i jej śmierci. W odróżnieniu od innych analogów purynowych, kladrybina działa zarówno na populację limfocytów i monocytów proliferujących, jak i pozostających w fazie spoczynkowej (G 0 ) cyklu komórkowego [1,8,9]. 2. Zastosowanie kliniczne Ryc. 1. R = H Merkaptopuryna 0 R = NH 2 Tioguanina 6-Merkaptopuryna (Ryc.1) stosowana jest głównie w leczeniu ostrych białaczek: szpikowej i limfoblastycznej, w zaostrzeniu blastycznym przewlekłej białaczki szpikowej, a także w połączeniu z innymi lekami dla podtrzymania remisji ostrej białaczki limfoblastycznej [1,12,13]. Często wykorzystuje się ją do leczenia białaczek u dzieci, u których stanowi jeden z najbardziej efektywnych leków [11,12,22]. W Polsce zarejestrowana jest pod nazwą Mercaptopurinum (Vis, PL) [1]. Lekiem stosowanym w onkologii jest także 6-tioguaniana (Ryc.1), która obecnie jest głównie wykorzystywana (podobnie jak merkaptopuryna) do leczenia białaczek w fazie ostrej, a także w połączeniu z innymi lekami w chemioterapii nowotworów o charakterze przewlekłym np. w konsolidacji i podtrzymywaniu remisji ostrej i przewlekłej białaczki szpikowej, a także ostrej białaczki limfoblastycznej [1,12,23]. Dostępna jest w postaci preparatów: Lanvis (GlaxoSmithkline, GB) i Thioguanin-GSK (GlaxoSmithkline, D) [1]. Zarówno 6-MP jak i 6-TG stosuje się również w leczeniu chorób o podłożu immunologicznym np. w chorobie Crohn a, wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego, łącznie z kortykosteroidami w wirusowym zapaleniu wątroby, w dermatologii w leczeniu liszaja, łuszczycy, twardziny, guzkowatego zapalenia tętnic czy złuszczającego zapalenia skóry [6,23,24]. 17

18 Farm Przegl Nauk, 2009,5 Ryc. 2. Azatiopryna Ryc. 3. Fludarabina Ryc. 4. Kladrybina Objawy niepożądane, które towarzyszą stosowaniu 6-merkaptopuryny i 6-tioguaniny wiążą się przede wszystkim z przyjmowaniem dużych dawek cytostatyków. Należą do nich zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: nudności, wymioty, biegunka, zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jelit, hepatotoksyczność oraz uszkodzenie szpiku [8,25,26]. Azatioprynę (Ryc. 2) stosuje się wyłącznie jako lek immunosupresyjny w transplantologii narządów i tkanek oraz w chorobach o podłożu autoimmunologicznym: chorobie Werlhofa, ciężkim reumatoidalnym zapaleniu stawów, przewlekłym czynnym zapaleniu wątroby, autoimmunologicznej niedorkwistości hemolitycznej, sklerodermii, nieropnym zapaleniu skóry, tkanki podskórnej i mięśni, guzkowatym zapaleniu okołotętniczym, zespole nerczycowym, rozsianym liszaju rumieniowatym, pęcherzycy zwyczajnej czy przewlekłej samoistnej plamicy małopłytkowej opornej na leczenie. Azatioprynę najczęściej stosuje się w połączeniu z innymi lekami, zwykle kortykosteroidami lub w połączeniu z zabiegami zmniejszającymi odpowiedź immunologiczną [23,25-31]. Azatiopryna jest obecnie dostępna w postaci następujących preparatów: Azathioprin- Ratiopharm (Ratiopharm, D), Azamedac (Medac, D), Azathioprine (Vis, PL), Imuran (GlaxoSmithkline, GB), Imurek (GlaxoSmithkline, CH), Imurel (GlaxoSmithkline, F), Zytrim (Mercle, D) [1]. Objawy niepożądane występujące przy stosowaniu azatiopryny często wynikają z reakcji nadwrażliwości na ten lek. Należą do nich zaburzenia rytmu serca, obniżenie ciśnienia tętniczego, zawroty głowy, złe samopoczucie, gorączka, bóle mięśni, stawów (prawdopodobnie spowodowane obecnością pierścienia imidazolowego w cząsteczce azatiopryny) oraz zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego podobnie jak w przypadku stosowania merkaptopuryny. Ponadto mogą wystąpić megalobastyczne zmiany w szpiku (niekokrwistość megaloblastyczna, erytroblastopenia, leukopemia, granulocytopenia, limfocytopenia), a u biorców przeszczepów zwiększona podatność na zakażenia wirusowe, bakteryjne i grzybicze [18,28,30,31]. Ryc. 5. Enzymatyczna aktywacja 6-merkaptopuryny i 6-tioguaniny 0 HGPRT-fosforybozylotransferaza hipoksantynowo-guaninowa IMPD-dehydrogenaza inozyno-monofosforanowa GMPS-syntetaza guanozyno-monofosforanowa IPP-inozyno-5'-fosforanopirofosforylaza 6-TIMP-tioinozyno-5'-monofosforan TXMP-tioksantozyno-monofosforan 18

19 copyright 2009 Grupa dr. A. R. Kwiecińskiego ISSN Ryc. 6. Metabolizm azatiopryny 0 GSH-glutation GSTs-S-transferaza glutationu Chlorowcowe pochodne puryn fludarabina i kladrybina są typowymi chemioterapeutykami. Fludarabinę (Ryc.3) stosuje się w leczeniu przewlekłej białaczki limfatycznej typu B-komórkowego, chłoniaków nieziarniczych, ostrej białaczki szpikowej i limfoblastycznej, białaczki prolimfocytowej i włochatokomórkowej [1,8,9]. Zarejestrowana jest pod nazwą Fludara (Schering, GB,D, Berlex, USA) [1]. Kladrybina (Ryc.4) ma podobne zastosowanie w leczeniu białaczek włochatokomórkowych w każdym stadium choroby, przewlekłych białaczek limfatycznych opornych na leczenie innymi cytostatykami, chłoniaków nieziarniczych o małym stopniu złośliwości oraz ostrych białaczek szpikowych w skojarzeniu z innymi cytostatykami. Jest dostępna w postaci następujących preparatów: Biodribin (IBA, PL), Leustat (Janssen-Cilag, GB), Leustatin (Ortho Biotech, USA), Litak (Lipomed, D) [1]. Przy stosowaniu fludarabiny lub kladrybiny najczęstszym objawem ubocznym jest mielotoksyczność (leukopenia, trombocytopenia, neutropenia), zaburzenia czynności przewodu pokarmowego oraz neurotoksyczność (bóle i zawroty głowy, bezsenność, parestezje, zaburzenia widzenia wywołane zapaleniem nerwów wzrokowych). Ponadto fludarabinę cechuje pulmotoksyczność (może wywołać duszności, kaszel i śródmiąższowe zapalenie płuc), natomiast w czasie leczenia kladrybiną może wystąpić uszkodzenie nerek, zakażenia bakteryjne i grzybicze oraz wysypki skórne [1,9]. Dokonany przegląd stosowanych obecnie w lecznictwie antymetabolitów purynowych z grupy chlorowco i tiopuryn wskazuje na duże znaczenie tych związków w chemioterapii nowotworowej, jak również na coraz szersze ich wykorzystanie jako immunosupresorów. Duży zasięg występowania chorób nowotworowych w dzisiejszym społeczeństwie oraz niedoskonałość stosowanych metod leczenia stanowi wyzwanie zarówno dla lekarzy jak i chemików w zakresie syntezy nowych leków oraz badań dotyczących mechanizmu działania już stosowanych. Piśmiennictwo: 1. Podlewski J. K., Chwalibogowska-Podlewska A.; Leki współczesnej terapii; Split Trading Sp. z o.o.; Warszawa; 2007/ Elion G.B.; The purine path to chemotherapy; Science, 1989; 244: Farber S.; Summary of experience with 6-MP; Ann. NY Acad. Sci.; 1954; 60: Hitchings G. H., Elion G. B.; The chemistry and biochemistry of purine analogs; Ann. NY Acad. Sci.; 1954; 60: Burchenol J. H., Ellison R. R., Murphy M. L.; Clinical studies on 6-mercaptopurine; Ann. NY Acad. Sci.; 1954; 60: Bökkerink J. P. et al.; 6-Mercaptopurine: cytotoxicity and biochemical pharmacology in human malignant T-lymphoblasts; Biochem. Pharmacol.; 1993; 45: Coulthard S. A. et al.; The effect of thiopurine methyltransferase expression on sensitivity to thiopurine drugs; Mol. Pharmacol.; 2002; 62: Kostowski W., Herman Z. S.; Farmakologia; PZWL; Tom II, Warszawa; 2003, Orzechowska-Juzwenko K.; Zarys chemioterapii nowotworów; Volumed; Wrocław; 2000, Presta M., Belleri M., Vacca A., Ribatti D.; Antiangiogenic activity of the purine analog 6-thioguanine; Leukemia; 2002; 16: Evans W. E. et al.; Altered mercaptopurine metabolism, toxic effects, and dosage requirement in a thiopurine methyltransferase deficient child with acute lymphocytic leukemia; J. Pediatr.; 1991; 119: Adamson P. C., Poplack D. G., Balis F. M.; The cytotoxicity of thioguanine vs mercaptopurine in acute lymphoblastic leukemia; Leukemia Res.; 1994; 18: Lennard L., Lilleyman J. S.; Individualizing therapy with 6-mercaptopurine and 6-thioguanine related to the thiopurine methyltransferase genetic polymorphism; Ther. Drug Monit.; 1996; 18: Goyal R. N., Rastogi A., Sangal A.; Electro oxidation of 6-mercaptopurine riboside with special emphasis on the stability of the dimer in aqueous solutions; New J. Chem.; 2001; 25: Abraham R. T., Benson L. M., Jardine I.; Synthesis and ph-dependent stability of purine-6-sulfenic acid, a putative reactive metabolite of 6-thiopurine; J. Med. Chem.; 1983; 26:

20 Farm Przegl Nauk, 2009,5 16. Pawełczyk E., Zając M., Majewski W., Majewska B.; Kinetyka rozkładu leków: XCIII Model kinetyki rozkładu 6-merkaptopuryny (6-MP) w środowisku zasadowym; Acta Polon.Pharm.: 1988; 45: Hoffmann M. et al.; Mechanism of activation of an immunosuppresive drug: azathioprine. Quantum chemical study on the reaction of azathioprine with cysteine; J. Am. Chem. Soc.; 2001; 123: Lee A. U., Farrell G. C.; Mechanism of azathioprine induced injury to hepatocytes: roles of glutathione depletion and mitochondrial injury; J. Hepatol.; 2001; 35: Menor C. et al.; Azathioprine acts upon rat hepatocyte mitochondria and stress-activated protein kinases leading to necrosis: protective role of N-acetyl-L-cysteine; J. Pharmacol. Exp. Ther.; 2004; 311: Eklund B. I., Moberg M., Bergquist J., Mannervik B.; Divergent activities of human glutathione transferases in the bioactivation of azathioprine; Mol. Pharmacol.; 2006; 70: Tiede I. et al.; CD28-dependent Rac1 activation is the molecular target of azathioprine in primary human CD4 + T lymphocytes; J. Clin. Invest.; 2003; 111: Paneta J. C., Evans W. E., Cheok M. H.; Mechanistic mathematical modeling of mercaptopurine effects on cell cycle of human acute lymphoblastic leukaemia cells; Br. J. Cancer; 2006; 94: Duley J. A., Florin T. H.; Thiopurine therapies: problems, complexities, and progress with monitoring thioguanine nukleotides; Ther. Drug Monit.; 2005; 27; Bonaz B. et al.; Thioguanine in patients with Crohn s disease intolerant or resista; Aliment. Pharmacol. Ther.; 2003; 18: Chojnacki J., Wichan P.; Tło patogenetyczne i zasady leczenia zachowawczego przewlekłych nieswoistych zapaleń jelit; Pediatria współ.; 2004; 6: Cara C. J. et al.; Reviewing the mechanism of action of thiopurine drugs towards a new paradigm in clinical practice; Med. Sci. Monit.; 2004; 10: Siegel C. A., Sands B. E.; Practical management of inflamatory bowel disease patients taking immunomodulators; Aliment. Pharmacol. Ther.; 2005; 22: Chang J.; A review on the management of Crohn s disease; U.S.Pharmacist; 2007; 32: Cuffari C., Hunts S., Bayless T. M.; Enhanced bioavailability of azathioprine compared to 6-mercaptopurine therapy in correlation with treatment efficacy; Aliment. Pharmacol. Ther.; 2000; 14: Anstey A. V., Wakelin S., Reynolds N. J.; Guidelines for prescribing azathioprine in dermatology; Br. J. Dermatol.; 2004; 151: Arnott I. D., Watts D., Satsangi J.; Azathioprine and anti-tnf alpha therapies in Crohn s disease: a review of pharmacology, clinical efficacy and safety; Pharmacol. Res.; 2003; 47: Adres do korespondencji: Alicja Kowalska, tel , 20

Analysis of infectious complications inf children with acute lymphoblastic leukemia treated in Voivodship Children's Hospital in Olsztyn

Analysis of infectious complications inf children with acute lymphoblastic leukemia treated in Voivodship Children's Hospital in Olsztyn Analiza powikłań infekcyjnych u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną leczonych w Wojewódzkim Specjalistycznym Szpitalu Dziecięcym w Olsztynie Analysis of infectious complications inf children with

Bardziej szczegółowo

TERMOSTABILNOŚĆ PEPTYDAZ I INHIBITORÓW PEPTYDAZ NASION ROŚLIN SPOŻYWANYCH PRZEZ CZŁOWIEKA

TERMOSTABILNOŚĆ PEPTYDAZ I INHIBITORÓW PEPTYDAZ NASION ROŚLIN SPOŻYWANYCH PRZEZ CZŁOWIEKA BROMAT. CHEM. TOKSYKOL. XLV, 2012, 3, str. 654 658 Marta Siergiejuk, Marek Gacko TERMOSTABILNOŚĆ PEPTYDAZ I INHIBITORÓW PEPTYDAZ NASION ROŚLIN SPOŻYWANYCH PRZEZ CZŁOWIEKA Klinika Chirurgii Naczyń i Transplantacji,

Bardziej szczegółowo

OCENA STANU WIEDZY UCZNIÓW SZKÓŁ POLICEALNYCH NA TEMAT DODATKÓW DO ŻYWNOŚCI

OCENA STANU WIEDZY UCZNIÓW SZKÓŁ POLICEALNYCH NA TEMAT DODATKÓW DO ŻYWNOŚCI BROMAT. CHEM. TOKSYKOL. XLV, 2012, 3, str. 1055 1059 Aneta Kościołek 1, Magdalena Hartman 2, Katarzyna Spiołek 1, Justyna Kania 1, Katarzyna Pawłowska-Góral 1 OCENA STANU WIEDZY UCZNIÓW SZKÓŁ POLICEALNYCH

Bardziej szczegółowo

Proposal of thesis topic for mgr in. (MSE) programme in Telecommunications and Computer Science

Proposal of thesis topic for mgr in. (MSE) programme in Telecommunications and Computer Science Proposal of thesis topic for mgr in (MSE) programme 1 Topic: Monte Carlo Method used for a prognosis of a selected technological process 2 Supervisor: Dr in Małgorzata Langer 3 Auxiliary supervisor: 4

Bardziej szczegółowo

Krytyczne czynniki sukcesu w zarządzaniu projektami

Krytyczne czynniki sukcesu w zarządzaniu projektami Seweryn SPAŁEK Krytyczne czynniki sukcesu w zarządzaniu projektami MONOGRAFIA Wydawnictwo Politechniki Śląskiej Gliwice 2004 SPIS TREŚCI WPROWADZENIE 5 1. ZARZĄDZANIE PROJEKTAMI W ORGANIZACJI 13 1.1. Zarządzanie

Bardziej szczegółowo

Medycyna naturalna w leczeniu i profilaktyce nowotworów

Medycyna naturalna w leczeniu i profilaktyce nowotworów Medycyna naturalna w leczeniu i profilaktyce nowotworów Medycyna naturalna w leczeniu i profilaktyce nowotworów Materiały naukowe z konferencji Medycyna naturalna w leczeniu i profilaktyce nowotworów Krosno,

Bardziej szczegółowo

WYBRANE SKŁADNIKI POKARMOWE A GENY

WYBRANE SKŁADNIKI POKARMOWE A GENY WYBRANE SKŁADNIKI POKARMOWE A GENY d r i n ż. Magdalena Górnicka Zakład Oceny Żywienia Katedra Żywienia Człowieka WitaminyA, E i C oraz karotenoidy Selen Flawonoidy AKRYLOAMID Powstaje podczas przetwarzania

Bardziej szczegółowo

ANNALES UNIVERSITATIS MARIAE CURIE-SKŁODOWSKA LUBLIN - POLONIA VOL.LIX, SUPPL. XIV, 96 SECTIO D 2004

ANNALES UNIVERSITATIS MARIAE CURIE-SKŁODOWSKA LUBLIN - POLONIA VOL.LIX, SUPPL. XIV, 96 SECTIO D 2004 ANNALES UNIVERSITATIS MARIAE CURIE-SKŁODOWSKA LUBLIN - POLONIA VOL.LIX, SUPPL. XIV, 96 SECTIO D 2004 Wydział Nauk o Żywieniu Człowieka i Konsumpcji Szkoła Główna Gospodarstwa Wiejskiego w Warszawie Faculty

Bardziej szczegółowo

Uniwersytet Łódzki, Instytut Biochemii

Uniwersytet Łódzki, Instytut Biochemii Życie jest procesem chemicznym. Jego podstawą są dwa rodzaje cząsteczek kwasy nukleinowe, jako nośniki informacji oraz białka, które tę informację wyrażają w postaci struktury i funkcji komórek. http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1959/press.html?print=1

Bardziej szczegółowo

Zastosowanie spektroskopii EPR do badania wolnych rodników generowanych termicznie w drotawerynie

Zastosowanie spektroskopii EPR do badania wolnych rodników generowanych termicznie w drotawerynie Zastosowanie spektroskopii EPR do badania wolnych rodników generowanych termicznie w drotawerynie Paweł Ramos, Barbara Pilawa, Maciej Adamski STRESZCZENIE Katedra i Zakład Biofizyki Wydziału Farmaceutycznego

Bardziej szczegółowo

PROJECT. Syllabus for course Global Marketing. on the study program: Management

PROJECT. Syllabus for course Global Marketing. on the study program: Management Poznań, 2012, September 20th Doctor Anna Scheibe adiunct in the Department of Economic Sciences PROJECT Syllabus for course Global Marketing on the study program: Management I. General information 1. Name

Bardziej szczegółowo

Leki immunomodulujące-przełom w leczeniu nowotworów hematologicznych

Leki immunomodulujące-przełom w leczeniu nowotworów hematologicznych Leki immunomodulujące-przełom w leczeniu nowotworów hematologicznych Jadwiga Dwilewicz-Trojaczek Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Warszawski Uniwersytet Medyczny Warszawa

Bardziej szczegółowo

Domy inaczej pomyślane A different type of housing CEZARY SANKOWSKI

Domy inaczej pomyślane A different type of housing CEZARY SANKOWSKI Domy inaczej pomyślane A different type of housing CEZARY SANKOWSKI O tym, dlaczego warto budować pasywnie, komu budownictwo pasywne się opłaca, a kto się go boi, z architektem, Cezarym Sankowskim, rozmawia

Bardziej szczegółowo

3 Zespół czerwonego ucha opis, diagnostyka i leczenie Antoni Prusiński. 4 Zawroty głowy w aspekcie medycyny ratunkowej Antoni Prusiński

3 Zespół czerwonego ucha opis, diagnostyka i leczenie Antoni Prusiński. 4 Zawroty głowy w aspekcie medycyny ratunkowej Antoni Prusiński VERTIGOPROFIL VOL. 3/Nr 3(11)/2009 Redaktor naczelny: Prof. dr hab. n. med. Antoni Prusiński Zastępca redaktora naczelnego: Dr n. med. Tomasz Berkowicz 2 XXXVI Międzynarodowy Kongres Towarzystwa Neurootologicznego

Bardziej szczegółowo

WPŁYW CZASU I TEMPERATURY PRZECHOWYWANIA NA WŁAŚCIWOŚCI ORGANOLEPTYCZNE I STABILNOŚĆ TŁUSZCZU W CZEKOLADACH PEŁNOMLECZNYCH

WPŁYW CZASU I TEMPERATURY PRZECHOWYWANIA NA WŁAŚCIWOŚCI ORGANOLEPTYCZNE I STABILNOŚĆ TŁUSZCZU W CZEKOLADACH PEŁNOMLECZNYCH BROMAT. CHEM. TOKSYKOL. XLIV, 2011, 3, str. 512-516 Jolanta Kowalska, Ewa Majewska, Paulina Jakubowska WPŁYW CZASU I TEMPERATURY PRZECHOWYWANIA NA WŁAŚCIWOŚCI ORGANOLEPTYCZNE I STABILNOŚĆ TŁUSZCZU W CZEKOLADACH

Bardziej szczegółowo

UWAGA!!!! Nie odsyłać do Spółki ATTENTION!!!!! Do not send it to the Company

UWAGA!!!! Nie odsyłać do Spółki ATTENTION!!!!! Do not send it to the Company UWAGA!!!! Nie odsyłać do Spółki ATTENTION!!!!! Do not send it to the Company INSTRUKCJA ZAŁĄCZNIK DO PEŁNOMOCNICTWA DOTYCZĄCA WYKONYWANIA PRZEZ PEŁNOMOCNIKA PRAWA GŁOSU NA ZWYCZAJNYM WALNYM ZGROMADZENIU

Bardziej szczegółowo

Unit of Social Gerontology, Institute of Labour and Social Studies ageing and its consequences for society

Unit of Social Gerontology, Institute of Labour and Social Studies ageing and its consequences for society Prof. Piotr Bledowski, Ph.D. Institute of Social Economy, Warsaw School of Economics local policy, social security, labour market Unit of Social Gerontology, Institute of Labour and Social Studies ageing

Bardziej szczegółowo

LEARNING AGREEMENT FOR STUDIES

LEARNING AGREEMENT FOR STUDIES LEARNING AGREEMENT FOR STUDIES The Student First and last name(s) Nationality E-mail Academic year 2014/2015 Study period 1 st semester 2 nd semester Study cycle Bachelor Master Doctoral Subject area,

Bardziej szczegółowo

XXVII KONFERENCJA NAUKOWA nt. PADACZKI POLSKIEGO TOWARZYSTWA EPILEPTOLOGII. XXVII th CONFERENCE ON EPILEPSY of the POLISH SOCIETY OF EPILEPTOLOGY

XXVII KONFERENCJA NAUKOWA nt. PADACZKI POLSKIEGO TOWARZYSTWA EPILEPTOLOGII. XXVII th CONFERENCE ON EPILEPSY of the POLISH SOCIETY OF EPILEPTOLOGY XXVII KONFERENCJA NAUKOWA nt. PADACZKI POLSKIEGO TOWARZYSTWA EPILEPTOLOGII Warszawa 12-14.05.2016 Pierwsze powiadomienie XXVII th CONFERENCE ON EPILEPSY of the POLISH SOCIETY OF EPILEPTOLOGY Warsaw, May

Bardziej szczegółowo

PROJECT. Syllabus for course Principles of Marketing. on the study program: Administration

PROJECT. Syllabus for course Principles of Marketing. on the study program: Administration Poznań, 2012, September 20th Doctor Anna Scheibe adiunct in the Department of Economic Sciences PROJECT Syllabus for course Principles of Marketing on the study program: Administration I. General information

Bardziej szczegółowo

jest zbudowany i które są niezbędne do jego prawidłowej (fizjologicznej pracy) a taką zapewniają mu zgodnie z badaniami nnkt EPA+DHA omega-3.

jest zbudowany i które są niezbędne do jego prawidłowej (fizjologicznej pracy) a taką zapewniają mu zgodnie z badaniami nnkt EPA+DHA omega-3. Opis publikacji Tomasz Pawełczyk, Marta Grancow-Grabka, Magdalena Kotlicka-Antczak, Elżbieta Trafalska, Agnieszka Pawełczyk. A randomized controlled study of the efficacy of six-month supplementation with

Bardziej szczegółowo

Extraclass. Football Men. Season 2009/10 - Autumn round

Extraclass. Football Men. Season 2009/10 - Autumn round Extraclass Football Men Season 2009/10 - Autumn round Invitation Dear All, On the date of 29th July starts the new season of Polish Extraclass. There will be live coverage form all the matches on Canal+

Bardziej szczegółowo

WYKAZ DOROBKU NAUKOWEGO

WYKAZ DOROBKU NAUKOWEGO SUMMARY Straight majority of technologies of industrially important products is based on reactions of catalytic character, one of such processes is dehydrogenation. Of substantial importance is for example

Bardziej szczegółowo

KOŁO NAUKOWE IMMUNOLOGII. Mikrochimeryzm badania w hodowlach leukocytów in vitro

KOŁO NAUKOWE IMMUNOLOGII. Mikrochimeryzm badania w hodowlach leukocytów in vitro KOŁO NAUKOWE IMMUNOLOGII Mikrochimeryzm badania w hodowlach leukocytów in vitro Koło Naukowe Immunolgii kolo_immunologii@biol.uw.edu.pl kolo_immunologii.kn@uw.edu.pl CEL I PRZEDMIOT PROJEKTU Celem doświadczenia

Bardziej szczegółowo

ROZPRAWA DOKTORSKA. Mateusz Romanowski

ROZPRAWA DOKTORSKA. Mateusz Romanowski Mateusz Romanowski Wpływ krioterapii ogólnoustrojowej na aktywność choroby i sprawność chorych na zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa ROZPRAWA DOKTORSKA Promotor: Dr hab., prof. AWF Anna Straburzyńska-Lupa

Bardziej szczegółowo

03 April 2015 03 kwietnia 2015 r. Zmiana satelity dostarczającego sygnał Animal Planet HD. Change of Delivery Satellite for Animal Planet HD

03 April 2015 03 kwietnia 2015 r. Zmiana satelity dostarczającego sygnał Animal Planet HD. Change of Delivery Satellite for Animal Planet HD 03 April 2015 03 kwietnia 2015 r. Dear Sirs, Change of Delivery Satellite for Animal Planet HD We refer to the Affiliation Agreement with a Commencement Date of 01/11/2009 between ( DCEL / we ) and you,

Bardziej szczegółowo

Is there a relationship between age and side dominance of tubal ectopic pregnancies? A preliminary report

Is there a relationship between age and side dominance of tubal ectopic pregnancies? A preliminary report Is there a relationship between age and side dominance of tubal ectopic pregnancies? A preliminary report Czy istnieje zależność pomiędzy wiekiem i stroną, po której umiejscawia się ciąża ektopowa jajowodowa?

Bardziej szczegółowo

Umowa Licencyjna Użytkownika Końcowego End-user licence agreement

Umowa Licencyjna Użytkownika Końcowego End-user licence agreement Umowa Licencyjna Użytkownika Końcowego End-user licence agreement Umowa Licencyjna Użytkownika Końcowego Wersja z dnia 2 września 2014 Definicje GRA - Przeglądarkowa gra HTML5 o nazwie Sumerian City, dostępna

Bardziej szczegółowo

Ocena ekspresji genu ABCG2 i białka oporności raka piersi (BCRP) jako potencjalnych czynników prognostycznych w raku jelita grubego

Ocena ekspresji genu ABCG2 i białka oporności raka piersi (BCRP) jako potencjalnych czynników prognostycznych w raku jelita grubego Aleksandra Sałagacka Ocena ekspresji genu ABCG2 i białka oporności raka piersi (BCRP) jako potencjalnych czynników prognostycznych w raku jelita grubego Pracownia Biologii Molekularnej i Farmakogenomiki

Bardziej szczegółowo

Zarządzanie sieciami telekomunikacyjnymi

Zarządzanie sieciami telekomunikacyjnymi SNMP Protocol The Simple Network Management Protocol (SNMP) is an application layer protocol that facilitates the exchange of management information between network devices. It is part of the Transmission

Bardziej szczegółowo

ERASMUS + : Trail of extinct and active volcanoes, earthquakes through Europe. SURVEY TO STUDENTS.

ERASMUS + : Trail of extinct and active volcanoes, earthquakes through Europe. SURVEY TO STUDENTS. ERASMUS + : Trail of extinct and active volcanoes, earthquakes through Europe. SURVEY TO STUDENTS. Strona 1 1. Please give one answer. I am: Students involved in project 69% 18 Student not involved in

Bardziej szczegółowo

Alicja Drohomirecka, Katarzyna Kotarska

Alicja Drohomirecka, Katarzyna Kotarska ZESZYTY NAUKOWE UNIWERSYTETU SZCZECIŃSKIEGO NR 384 PRACE INSTYTUTU KULTURY FIZYCZNEJ NR 20 2003 ALICJA DROHOMIRECKA KATARZYNA KOTARSKA SPRAWNOŚĆ FIZYCZNA DZIECI PRZEDSZKOLNYCH ZE STARGARDU SZCZECIŃSKIEGO

Bardziej szczegółowo

Akademia Morska w Szczecinie. Wydział Mechaniczny

Akademia Morska w Szczecinie. Wydział Mechaniczny Akademia Morska w Szczecinie Wydział Mechaniczny ROZPRAWA DOKTORSKA mgr inż. Marcin Kołodziejski Analiza metody obsługiwania zarządzanego niezawodnością pędników azymutalnych platformy pływającej Promotor:

Bardziej szczegółowo

ANKIETA ŚWIAT BAJEK MOJEGO DZIECKA

ANKIETA ŚWIAT BAJEK MOJEGO DZIECKA Przedszkole Nr 1 w Zabrzu ANKIETA ul. Reymonta 52 41-800 Zabrze tel./fax. 0048 32 271-27-34 p1zabrze@poczta.onet.pl http://jedyneczka.bnet.pl ŚWIAT BAJEK MOJEGO DZIECKA Drodzy Rodzice. W związku z realizacją

Bardziej szczegółowo

Dane mikromacierzowe. Mateusz Markowicz Marta Stańska

Dane mikromacierzowe. Mateusz Markowicz Marta Stańska Dane mikromacierzowe Mateusz Markowicz Marta Stańska Mikromacierz Mikromacierz DNA (ang. DNA microarray) to szklana lub plastikowa płytka (o maksymalnych wymiarach 2,5 cm x 7,5 cm) z naniesionymi w regularnych

Bardziej szczegółowo

Biologiczne podstawy radioterapii Wykład 4 podstawy radioterapii

Biologiczne podstawy radioterapii Wykład 4 podstawy radioterapii Biologiczne podstawy radioterapii Wykład 4 podstawy radioterapii czyli dlaczego komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na działanie promieniowania jonizującego od komórek prawidłowych? A tumor is a conglomerate

Bardziej szczegółowo

10. 11. Histologia. 12. Bioetyka 13. 14. 15. 1,5 45 16. 0,5 4 17. 0,5 2 18. 0,5 3 19. Matematyka ze statystyką Mathematics and Statistics

10. 11. Histologia. 12. Bioetyka 13. 14. 15. 1,5 45 16. 0,5 4 17. 0,5 2 18. 0,5 3 19. Matematyka ze statystyką Mathematics and Statistics PLAN STUDIÓW - I rok - Biotechnologia specjalność biotechnologia medyczna (studia I stopnia) STUDY PLAN I year - Biotechnology program, specialty in Medical Biotechnology (first cycle) Matematyka ze statystyką

Bardziej szczegółowo

ZALEŻNOŚĆ MIĘDZY WYSOKOŚCIĄ I MASĄ CIAŁA RODZICÓW I DZIECI W DWÓCH RÓŻNYCH ŚRODOWISKACH

ZALEŻNOŚĆ MIĘDZY WYSOKOŚCIĄ I MASĄ CIAŁA RODZICÓW I DZIECI W DWÓCH RÓŻNYCH ŚRODOWISKACH S ł u p s k i e P r a c e B i o l o g i c z n e 1 2005 Władimir Bożiłow 1, Małgorzata Roślak 2, Henryk Stolarczyk 2 1 Akademia Medyczna, Bydgoszcz 2 Uniwersytet Łódzki, Łódź ZALEŻNOŚĆ MIĘDZY WYSOKOŚCIĄ

Bardziej szczegółowo

Patient Protection in Clinical Trials

Patient Protection in Clinical Trials Patient Protection in Clinical Trials Marek Czarkowski Bioethic Committee Warsaw Chamber of Physicians Factors affecting security and rights of research participants International regulations Domestic

Bardziej szczegółowo

Czym jest medycyna personalizowana w kontekście wyzwań nowoczesnej onkologii?

Czym jest medycyna personalizowana w kontekście wyzwań nowoczesnej onkologii? Czym jest medycyna personalizowana w kontekście wyzwań nowoczesnej onkologii? Wykorzystanie nowych technik molekularnych w badaniach nad genetycznymi i epigenetycznymi mechanizmami transformacji nowotworowej

Bardziej szczegółowo

Instrukcja obsługi. binding machine KRIS. instruction manual. 80-393 GDAŃSK ul. Krynicka 1 tel.: (058) 55 43 555 fax: (058) 55 43 500 ODDZIAŁ:

Instrukcja obsługi. binding machine KRIS. instruction manual. 80-393 GDAŃSK ul. Krynicka 1 tel.: (058) 55 43 555 fax: (058) 55 43 500 ODDZIAŁ: Instrukcja obsługi instruction manual 80-393 GDAŃSK ul. Krynicka 1 tel.: (058) 55 43 555 fax: (058) 55 43 500 ODDZIAŁ: 02-784 WARSZAWA ul. Janowskiego 9 tel.: (022) 648 03 48..49 fax: (022) 648 03 50 bindownica

Bardziej szczegółowo

ROZPRAWY NR 128. Stanis³aw Mroziñski

ROZPRAWY NR 128. Stanis³aw Mroziñski UNIWERSYTET TECHNOLOGICZNO-PRZYRODNICZY IM. JANA I JÊDRZEJA ŒNIADECKICH W BYDGOSZCZY ROZPRAWY NR 128 Stanis³aw Mroziñski STABILIZACJA W ASNOŒCI CYKLICZNYCH METALI I JEJ WP YW NA TRWA OŒÆ ZMÊCZENIOW BYDGOSZCZ

Bardziej szczegółowo

Problemy nauki i szkolnictwa wyższego

Problemy nauki i szkolnictwa wyższego Problemy nauki i szkolnictwa wyższego SPIS TREŚCI Ryszard Maciołek, Wiesław Maik, Krzysztof Sikora WPROWADZENIE 11 Część I NAUKA 15 Zbyszko Chojnicki NAUKA JAKO SYSTEM SPOŁECZNO-POZNAWCZY 17 Jan Woleński

Bardziej szczegółowo

PRODUKTY PLUS FIRMY TIENS

PRODUKTY PLUS FIRMY TIENS PRODUKTY PLUS FIRMY TIENS PRODUKTY PLUS FIRMY TIENS TIENS POLSKA PRZEDSTAWIA NOWĄ SERIĘ PRODUKTÓW PLUS 5000 lat chińskiej tradycji i wiedzy połączone z najnowszą technologią z Europy PRODUTY PLUS FIRMY

Bardziej szczegółowo

KWESTIONARIUSZ OCENY RYZYKA / INSURANCE QUESTIONNAIRE

KWESTIONARIUSZ OCENY RYZYKA / INSURANCE QUESTIONNAIRE Ubezpieczenie odpowiedzialności cywilnej z tytułu prowadzenia badań klinicznych/ Clinical trials liability insurance KWESTIONARIUSZ OCENY RYZYKA / INSURANCE QUESTIONNAIRE ZEZWOLENIA PUNU NR 1098/02 I NR

Bardziej szczegółowo

Recenzja rozprawy doktorskiej mgr inż. Artura Zajkowicza

Recenzja rozprawy doktorskiej mgr inż. Artura Zajkowicza dr hab. Beata Schlichtholz Gdańsk, 20 października 2015 r. Katedra i Zakład Biochemii Gdański Uniwersytet Medyczny ul. Dębinki 1 80-211 Gdańsk Recenzja rozprawy doktorskiej mgr inż. Artura Zajkowicza pt.

Bardziej szczegółowo

Politechnika Krakowska im. Tadeusza Kościuszki. Karta przedmiotu. obowiązuje studentów rozpoczynających studia w roku akademickim 2014/2015

Politechnika Krakowska im. Tadeusza Kościuszki. Karta przedmiotu. obowiązuje studentów rozpoczynających studia w roku akademickim 2014/2015 Politechnika Krakowska im. Tadeusza Kościuszki Karta przedmiotu Wydział Inżynierii Środowiska obowiązuje studentów rozpoczynających studia w roku akademickim 014/015 Kierunek studiów: Inżynieria Środowiska

Bardziej szczegółowo

Międzynarodowa Konferencja Naukowa

Międzynarodowa Konferencja Naukowa POLSKIE TOWARZYSTWO NAUK OGRODNICZYCH ODDZIAŁ W LUBLINIE Międzynarodowa Konferencja Naukowa OGRODNICTWO W KSZTAŁTOWANIU JAKOŚCI ŻYCIA oraz Jubileusz 45-lecia Wydziału Ogrodnictwa i Architektury Krajobrazu

Bardziej szczegółowo

Evaluation of the main goal and specific objectives of the Human Capital Operational Programme

Evaluation of the main goal and specific objectives of the Human Capital Operational Programme Pracownia Naukowo-Edukacyjna Evaluation of the main goal and specific objectives of the Human Capital Operational Programme and the contribution by ESF funds towards the results achieved within specific

Bardziej szczegółowo

Ocena skuteczności preparatów miejscowo znieczulających skórę w redukcji bólu w trakcie pobierania krwi u dzieci badanie z randomizacją

Ocena skuteczności preparatów miejscowo znieczulających skórę w redukcji bólu w trakcie pobierania krwi u dzieci badanie z randomizacją 234 Ocena skuteczności preparatów miejscowo znieczulających skórę w redukcji bólu w trakcie pobierania krwi u dzieci badanie z randomizacją The effectiveness of local anesthetics in the reduction of needle

Bardziej szczegółowo

PROGRAM STAŻU. Nazwa podmiotu oferującego staż / Company name IBM Global Services Delivery Centre Sp z o.o.

PROGRAM STAŻU. Nazwa podmiotu oferującego staż / Company name IBM Global Services Delivery Centre Sp z o.o. PROGRAM STAŻU Nazwa podmiotu oferującego staż / Company name IBM Global Services Delivery Centre Sp z o.o. Miejsce odbywania stażu / Legal address Muchoborska 8, 54-424 Wroclaw Stanowisko, obszar działania/

Bardziej szczegółowo

International Baccalaureate Diploma Programme. w Prywatnym Liceum Ogólnokształcącym im. Melchiora Wańkowicza

International Baccalaureate Diploma Programme. w Prywatnym Liceum Ogólnokształcącym im. Melchiora Wańkowicza nternational Baccalaureate Diploma Programme w Prywatnym Liceum Ogólnokształcącym im. Melchiora Wańkowicza nternational Baccalaureate Organization Główną siedzibą organizacji jest Genewa, Szwajcaria. Programy:

Bardziej szczegółowo

Chemia lipidów i białek SYLABUS

Chemia lipidów i białek SYLABUS Chemia lipidów i białek nazwa przedmiotu SYLABUS A. Informacje ogólne Elementy składowe sylabusu Nazwa jednostki prowadzącej kierunek Nazwa kierunku studiów Poziom kształcenia Profil studiów Forma studiów

Bardziej szczegółowo

TECHNICAL CATALOGUE WHITEHEART MALLEABLE CAST IRON FITTINGS EE

TECHNICAL CATALOGUE WHITEHEART MALLEABLE CAST IRON FITTINGS EE TECHNICAL CATALOGUE WHITEHEART MALLEABLE CAST IRON FITTINGS EE Poland GENERAL INFORMATION USE Whiteheart malleable cast iron fittings brand EE are used in threaded pipe joints, particularly in water, gas,

Bardziej szczegółowo

Nutrigenomika i nutrigenetyka koncepcje i obszary badawcze. Maria Koziołkiewicz. Instytut Biochemii Technicznej Politechnika Łódzka

Nutrigenomika i nutrigenetyka koncepcje i obszary badawcze. Maria Koziołkiewicz. Instytut Biochemii Technicznej Politechnika Łódzka Nutrigenomika i nutrigenetyka koncepcje i obszary badawcze Maria Koziołkiewicz Instytut Biochemii Technicznej Politechnika Łódzka Liczba publikacji indeksowanych przez PubMed na temat: Nutrigenomics lub

Bardziej szczegółowo

ANNALES UNIVERSITATIS MARIAE CURIE-SKŁODOWSKA LUBLIN - POLONIA VOL.LIX, SUPPL. XIV, 17 SECTIO D 2004

ANNALES UNIVERSITATIS MARIAE CURIE-SKŁODOWSKA LUBLIN - POLONIA VOL.LIX, SUPPL. XIV, 17 SECTIO D 2004 ANNALES UNIVERSITATIS MARIAE CURIE-SKŁODOWSKA LUBLIN - POLONIA VOL.LIX, SUPPL. XIV, 17 SECTIO D 2004 Centrum Opieki Medycznej w Jarosławiu* Zakład Pielęgniarstwa Ginekologiczno - Położniczego Wydziału

Bardziej szczegółowo

WYKORZYSTANIE TECHNIK KOMPUTEROWYCH W GOSPODARSTWACH RODZINNYCH

WYKORZYSTANIE TECHNIK KOMPUTEROWYCH W GOSPODARSTWACH RODZINNYCH Inżynieria Rolnicza 6(131)/2011 WYKORZYSTANIE TECHNIK KOMPUTEROWYCH W GOSPODARSTWACH RODZINNYCH Sławomir Kocira, Edmund Lorencowicz Katedra Eksploatacji Maszyn i Zarządzania w Inżynierii Rolniczej, Uniwersytet

Bardziej szczegółowo

SYLABUS. Nazwa przedmiotu/modułu. Farmakologia Kliniczna. Wydział Lekarski I. Nazwa kierunku studiów. Lekarski. Język przedmiotu

SYLABUS. Nazwa przedmiotu/modułu. Farmakologia Kliniczna. Wydział Lekarski I. Nazwa kierunku studiów. Lekarski. Język przedmiotu Nazwa przedmiotu/modułu Wydział Nazwa kierunku studiów Poziom kształcenia Forma studiów Język przedmiotu Wydział Lekarski I Lekarski Jednolite magisterskie stacjonarne polski SYLABUS Farmakologia Kliniczna

Bardziej szczegółowo

Cracow University of Economics Poland

Cracow University of Economics Poland Cracow University of Economics Poland Sources of Real GDP per Capita Growth: Polish Regional-Macroeconomic Dimensions 2000-2005 - Keynote Speech - Presented by: Dr. David Clowes The Growth Research Unit,

Bardziej szczegółowo

THEORETICAL STUDIES ON CHEMICAL SHIFTS OF 3,6 DIIODO 9 ETHYL 9H CARBAZOLE

THEORETICAL STUDIES ON CHEMICAL SHIFTS OF 3,6 DIIODO 9 ETHYL 9H CARBAZOLE THEORETICAL STUDIES ON CHEMICAL SHIFTS OF 3,6 DIIODO 9 ETHYL 9H CARBAZOLE Teobald Kupkaa, Klaudia Radula-Janika, Krzysztof Ejsmonta, Zdzisław Daszkiewicza, Stephan P. A. Sauerb a Faculty of Chemistry,

Bardziej szczegółowo

PORTS AS LOGISTICS CENTERS FOR CONSTRUCTION AND OPERATION OF THE OFFSHORE WIND FARMS - CASE OF SASSNITZ

PORTS AS LOGISTICS CENTERS FOR CONSTRUCTION AND OPERATION OF THE OFFSHORE WIND FARMS - CASE OF SASSNITZ Part-financed by EU South Baltic Programme w w w. p t m e w. p l PROSPECTS OF THE OFFSHORE WIND ENERGY DEVELOPMENT IN POLAND - OFFSHORE WIND INDUSTRY IN THE COASTAL CITIES AND PORT AREAS PORTS AS LOGISTICS

Bardziej szczegółowo

Bartosz Kosmalski. Charakterystyka projektowanych jaj kurzych oraz ich technologiczne zastosowanie 1

Bartosz Kosmalski. Charakterystyka projektowanych jaj kurzych oraz ich technologiczne zastosowanie 1 Uniwersytet Przyrodniczy we Wrocławiu Wydział Nauk o Żywności Kierunek: Technologia Żywności i Żywienie Człowieka Specjalność: Technologia produktów zwierzęcych Bartosz Kosmalski Charakterystyka projektowanych

Bardziej szczegółowo

Konserwatorska i czynna ochrona przyrody Czym jest ochrona przyrody? dr Wiktor Kotowski Zakład Ekologii Roślin i Ochrony Środowiska UW

Konserwatorska i czynna ochrona przyrody Czym jest ochrona przyrody? dr Wiktor Kotowski Zakład Ekologii Roślin i Ochrony Środowiska UW Konserwatorska i czynna ochrona przyrody Czym jest ochrona przyrody? dr Wiktor Kotowski Zakład Ekologii Roślin i Ochrony Środowiska UW 1 Czym jest przyroda? wszystko czego nie stworzył człowiek (Wikipedia)

Bardziej szczegółowo

POLITYKA PRYWATNOŚCI / PRIVACY POLICY

POLITYKA PRYWATNOŚCI / PRIVACY POLICY POLITYKA PRYWATNOŚCI / PRIVACY POLICY TeleTrade DJ International Consulting Ltd Sierpień 2013 2011-2014 TeleTrade-DJ International Consulting Ltd. 1 Polityka Prywatności Privacy Policy Niniejsza Polityka

Bardziej szczegółowo

photo graphic Jan Witkowski Project for exhibition compositions typography colors : +48 506 780 943 : janwi@janwi.com

photo graphic Jan Witkowski Project for exhibition compositions typography colors : +48 506 780 943 : janwi@janwi.com Jan Witkowski : +48 506 780 943 : janwi@janwi.com Project for exhibition photo graphic compositions typography colors Berlin London Paris Barcelona Vienna Prague Krakow Zakopane Jan Witkowski ARTIST FROM

Bardziej szczegółowo

Abstract. Streszczenie

Abstract. Streszczenie Streszczenie Syntetyczne pochodne puryny zawierające atom chlorowca lub siarki są lekami od dawna wykorzystywanymi w farmakoterapii. 6-Merkaptopuryna jako pierwsza tiopuryna została wprowadzona w 1963

Bardziej szczegółowo

Kamil Barański 1, Ewelina Szuba 2, Magdalena Olszanecka-Glinianowicz 3, Jerzy Chudek 1 STRESZCZENIE WPROWADZENIE

Kamil Barański 1, Ewelina Szuba 2, Magdalena Olszanecka-Glinianowicz 3, Jerzy Chudek 1 STRESZCZENIE WPROWADZENIE Czynniki socjodemograficzne wpływające na poziom wiedzy dotyczącej dróg szerzenia się zakażenia w kontaktach niezwiązanych z procedurami medycznymi wśród pacjentów z WZW typu C Kamil Barański 1, Ewelina

Bardziej szczegółowo

Rozmowa kwalifikacyjna z pracodawcą po angielsku str. 4 Anna Piekarczyk. Od Wydawcy

Rozmowa kwalifikacyjna z pracodawcą po angielsku str. 4 Anna Piekarczyk. Od Wydawcy Spis treści Sposoby na udaną rozmowę kwalifikacyjną...5 Lista czasowników, które warto znać i zastosować podczas rozmowy kwalifikacyjnej...9 Lista przymiotników opisujących charakter... 11 Dla pracodawcy:

Bardziej szczegółowo

USB firmware changing guide. Zmiana oprogramowania za przy użyciu połączenia USB. Changelog / Lista Zmian

USB firmware changing guide. Zmiana oprogramowania za przy użyciu połączenia USB. Changelog / Lista Zmian 1 / 12 Content list / Spis Treści 1. Hardware and software requirements, preparing device to upgrade Wymagania sprzętowe i programowe, przygotowanie urządzenia do aktualizacji 2. Installing drivers needed

Bardziej szczegółowo

Polska Szkoła Weekendowa, Arklow, Co. Wicklow KWESTIONRIUSZ OSOBOWY DZIECKA CHILD RECORD FORM

Polska Szkoła Weekendowa, Arklow, Co. Wicklow KWESTIONRIUSZ OSOBOWY DZIECKA CHILD RECORD FORM KWESTIONRIUSZ OSOBOWY DZIECKA CHILD RECORD FORM 1. Imię i nazwisko dziecka / Child's name... 2. Adres / Address... 3. Data urodzenia / Date of birth... 4. Imię i nazwisko matki /Mother's name... 5. Adres

Bardziej szczegółowo

B IURO B ADAWCZE DS. J AKOŚCI

B IURO B ADAWCZE DS. J AKOŚCI ISO 9001 Q Ref. Certif. No. PL 2 IEC SYSTEM FOR MUTUAL RECOGNITION OF TEST CERTIFICATES FOR ELECTRICAL EQUIPMENT (IECEE) CB SCHEME SYSTEME CEI D ACCEPTATION MUTUELLE DE CERTIFICATS D ESSAIS DES EQUIPEMENTS

Bardziej szczegółowo

Ankiety Nowe funkcje! Pomoc magda.szewczyk@slo-wroc.pl. magda.szewczyk@slo-wroc.pl. Twoje konto Wyloguj. BIODIVERSITY OF RIVERS: Survey to students

Ankiety Nowe funkcje! Pomoc magda.szewczyk@slo-wroc.pl. magda.szewczyk@slo-wroc.pl. Twoje konto Wyloguj. BIODIVERSITY OF RIVERS: Survey to students Ankiety Nowe funkcje! Pomoc magda.szewczyk@slo-wroc.pl Back Twoje konto Wyloguj magda.szewczyk@slo-wroc.pl BIODIVERSITY OF RIVERS: Survey to students Tworzenie ankiety Udostępnianie Analiza (55) Wyniki

Bardziej szczegółowo

OPEN ACCESS LIBRARY. Kształtowanie struktury i własności użytkowych umacnianej wydzieleniowo miedzi tytanowej. Jarosław Konieczny. Volume 4 (22) 2013

OPEN ACCESS LIBRARY. Kształtowanie struktury i własności użytkowych umacnianej wydzieleniowo miedzi tytanowej. Jarosław Konieczny. Volume 4 (22) 2013 OPEN ACCESS LIBRARY SOWA Scientific International Journal of the World Academy of Materials and Manufacturing Engineering publishing scientific monographs in Polish or in English only Published since 1998

Bardziej szczegółowo

Zmiany w prawie europejskim dotyczące monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii

Zmiany w prawie europejskim dotyczące monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii Zmiany w prawie europejskim dotyczące monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii Monika Trojan Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Stan obecny Rejestracja

Bardziej szczegółowo

Materiał i metody. Wyniki

Materiał i metody. Wyniki Abstract in Polish Wprowadzenie Selen jest pierwiastkiem śladowym niezbędnym do prawidłowego funkcjonowania organizmu. Selen jest wbudowywany do białek w postaci selenocysteiny tworząc selenobiałka (selenoproteiny).

Bardziej szczegółowo

Effective Governance of Education at the Local Level

Effective Governance of Education at the Local Level Effective Governance of Education at the Local Level Opening presentation at joint Polish Ministry OECD conference April 16, 2012, Warsaw Mirosław Sielatycki Ministry of National Education Doskonalenie

Bardziej szczegółowo

Clinical Trials. Anna Dziąg, MD, ąg,, Associate Director Site Start Up Quintiles

Clinical Trials. Anna Dziąg, MD, ąg,, Associate Director Site Start Up Quintiles Polandchallenges in Clinical Trials Anna Dziąg, MD, ąg,, Associate Director Site Start Up Quintiles Poland- legislation 1996-2003 Ustawa z dnia 5 grudnia 1996 r o zawodach lekarza i lekarza dentysty, z

Bardziej szczegółowo

A DIFFERENT APPROACH WHERE YOU NEED TO NAVIGATE IN THE CURRENT STREAMS AND MOVEMENTS WHICH ARE EMBEDDED IN THE CULTURE AND THE SOCIETY

A DIFFERENT APPROACH WHERE YOU NEED TO NAVIGATE IN THE CURRENT STREAMS AND MOVEMENTS WHICH ARE EMBEDDED IN THE CULTURE AND THE SOCIETY A DIFFERENT APPROACH WHERE YOU NEED TO NAVIGATE IN THE CURRENT STREAMS AND MOVEMENTS WHICH ARE EMBEDDED IN THE CULTURE AND THE SOCIETY ODMIENNE PODEJŚCIE JAK NAWIGOWAĆ W OBECNYCH NURTACH I RUCHACH, KTÓRE

Bardziej szczegółowo

Akcja COST FP0902 jako przykład międzynarodowej współpracy w zakresie metodyki badań pozyskiwania biomasy leśnej do celów energetycznych

Akcja COST FP0902 jako przykład międzynarodowej współpracy w zakresie metodyki badań pozyskiwania biomasy leśnej do celów energetycznych Akcja COST FP0902 jako przykład międzynarodowej współpracy w zakresie metodyki badań pozyskiwania biomasy leśnej do celów energetycznych Krzysztof Jodłowski, Michał Kalinowski Instytut Badawczy Leśnictwa

Bardziej szczegółowo

Profilaktyka i leczenie czerniaka. Dr n. med. Jacek Calik

Profilaktyka i leczenie czerniaka. Dr n. med. Jacek Calik Profilaktyka i leczenie czerniaka Dr n. med. Jacek Calik Czerniaki Czerniaki są grupą nowotworów o bardzo zróżnicowanej biologii, przebiegu i rokowaniu. Nowotwory wywodzące się z melanocytów. Pochodzenie

Bardziej szczegółowo

Substancje o Znaczeniu Biologicznym

Substancje o Znaczeniu Biologicznym Substancje o Znaczeniu Biologicznym Tłuszcze Jadalne są to tłuszcze, które może spożywać człowiek. Stanowią ważny, wysokoenergetyczny składnik diety. Z chemicznego punktu widzenia głównym składnikiem tłuszczów

Bardziej szczegółowo

Auschwitz and Birkenau Concentration Camp Records, 1940 1945 RG 15.191M

Auschwitz and Birkenau Concentration Camp Records, 1940 1945 RG 15.191M Auschwitz and Birkenau Concentration Camp Records, 1940 1945 RG 15.191M United States Holocaust Memorial Museum Archive 100 Raoul Wallenberg Place SW Washington, DC 20024 2126 Tel. (202) 479 9717 Email:

Bardziej szczegółowo

Jak tworzyć programów studiów na bazie efektów uczenia się?

Jak tworzyć programów studiów na bazie efektów uczenia się? Jak tworzyć programów studiów na bazie efektów uczenia się? Seminarium Bolońskie Proces Boloński: nowe wyzwania dla polskich uczelni Uniwersytet w Białymstoku, 12 maja 2010 r. Ewa Chmielecka, Andrzej Kraśniewski

Bardziej szczegółowo

6. FORMULARZ DLA OGŁOSZENIODAWCÓW INSTYTUCJA: UNIWERSYTET OPOLSKI-INSTYTUT NAUK PEDAGOGICZNYCH

6. FORMULARZ DLA OGŁOSZENIODAWCÓW INSTYTUCJA: UNIWERSYTET OPOLSKI-INSTYTUT NAUK PEDAGOGICZNYCH 6. FORMULARZ DLA OGŁOSZENIODAWCÓW INSTYTUCJA: UNIWERSYTET OPOLSKI-INSTYTUT NAUK PEDAGOGICZNYCH MIASTO: OPOLE STANOWISKO: ADIUNKT DYSCYPLINA NAUKOWA: PEDAGOGIKA, SPECJALNOŚĆ-PRACA SOCJALNA DATA OGŁOSZENIA:...20

Bardziej szczegółowo

Warsztaty dla Rodziców. Wiosenne śniadanie. Warszawa 26.05.2015 r.

Warsztaty dla Rodziców. Wiosenne śniadanie. Warszawa 26.05.2015 r. Warsztaty dla Rodziców Wiosenne śniadanie Warszawa 26.05.2015 r. Urozmaicenie Uregulowanie Umiarkowanie Umiejętności Unikanie Prawidłowe żywienie 7 zasad wg prof. Bergera + Uprawianie sportu + Uśmiech

Bardziej szczegółowo

Nowe terapie choroby Huntingtona. Grzegorz Witkowski Katowice 2014

Nowe terapie choroby Huntingtona. Grzegorz Witkowski Katowice 2014 Nowe terapie choroby Huntingtona Grzegorz Witkowski Katowice 2014 Terapie modyfikujące przebieg choroby Zahamowanie produkcji nieprawidłowej huntingtyny Leki oparte o palce cynkowe Małe interferujące RNA

Bardziej szczegółowo

Test sprawdzający znajomość języka angielskiego

Test sprawdzający znajomość języka angielskiego Test sprawdzający znajomość języka angielskiego Imię i Nazwisko Kandydata/Kandydatki Proszę wstawić X w pole zgodnie z prawdą: Brak znajomości języka angielskiego Znam j. angielski (Proszę wypełnić poniższy

Bardziej szczegółowo

POMIAR BIOKONCENTRACJI ZANIECZYSZCZEŃ W OCENIE SKAŻENIA ŚRODOWISKA, NARAŻENIA ORGANIZMÓW ORAZ PROGNOZOWANIU EKOLOGICZNYCH EFEKTÓW ZANIECZYSZCZEŃ

POMIAR BIOKONCENTRACJI ZANIECZYSZCZEŃ W OCENIE SKAŻENIA ŚRODOWISKA, NARAŻENIA ORGANIZMÓW ORAZ PROGNOZOWANIU EKOLOGICZNYCH EFEKTÓW ZANIECZYSZCZEŃ Ekonomia i Środowisko 2 (49) 2014 Elżbieta Bonda-Ostaszewska POMIAR BIOKONCENTRACJI ZANIECZYSZCZEŃ W OCENIE SKAŻENIA ŚRODOWISKA, NARAŻENIA ORGANIZMÓW ORAZ PROGNOZOWANIU EKOLOGICZNYCH EFEKTÓW ZANIECZYSZCZEŃ

Bardziej szczegółowo

BIOTECHNOLOGIA W KOSMETOLOGII SŁAWOMIR WIERZBA

BIOTECHNOLOGIA W KOSMETOLOGII SŁAWOMIR WIERZBA BIOTECHNOLOGIA W KOSMETOLOGII SŁAWOMIR WIERZBA TREŚĆ WYKŁADÓW Budowa i biologia skóry. Typy skóry. Funkcje skóry. Układ odpornościowy skóry. Starzenie się skóry. Przenikanie przez skórę. Absorpcja skórna.

Bardziej szczegółowo

Space for your logo, a photograph etc. Action 3.3.1 (WBU) www.viaregiaplus.eu

Space for your logo, a photograph etc. Action 3.3.1 (WBU) www.viaregiaplus.eu Space for your logo, a photograph etc. Action 3.3.1 (WBU) THE ANALYSIS CONCERNING THE DESIGNATION OF THE ROUTE THAT INTEGRATES THE SOUTH OF THE LOWER SILESIA PROVINCE TOGETHER WITH NORTH - SOUTHLINKS Analiza

Bardziej szczegółowo

No matter how much you have, it matters how much you need

No matter how much you have, it matters how much you need CSR STRATEGY KANCELARIA FINANSOWA TRITUM GROUP SP. Z O.O. No matter how much you have, it matters how much you need Kancelaria Finansowa Tritum Group Sp. z o.o. was established in 2007 we build trust among

Bardziej szczegółowo

ACTA UNIVERSITATIS LODZIENSIS

ACTA UNIVERSITATIS LODZIENSIS ACTA UNIVERSITATIS LODZIENSIS FOLIA GEOGRAPHICA PHYSICA 3, 1998 Danuta Limanówka ZMIENNOŚĆ WARUNKÓW TERMICZNYCH WYBRANYCH MIAST POLSKI CHANGES OF THE THERMAL CONDmONS IN THE SELECTED POLISH CITIES Opracowanie

Bardziej szczegółowo

Dr hab. n. med. Paweł Blecharz

Dr hab. n. med. Paweł Blecharz BRCA1 zależny rak piersi i jajnika odmienności diagnostyczne i kliniczne (BRCA1 dependent breast and ovarian cancer clinical and diagnostic diversities) Paweł Blecharz Dr hab. n. med. Paweł Blecharz Dr

Bardziej szczegółowo

Czy mogą być niebezpieczne?

Czy mogą być niebezpieczne? Diety wysokobiałkowe w odchudzaniu Czy mogą być niebezpieczne? Lucyna Kozłowska Katedra Dietetyki SGGW Diety wysokobiałkowe a ryzyko zgonu Badane osoby: Szwecja, 49 261 kobiet w wieku 30 49 lat (1992 i

Bardziej szczegółowo

DIAMENTOWY PLATYNOWY ZŁOTY

DIAMENTOWY PLATYNOWY ZŁOTY PAKIETY REKRUTACYJNE LIFEWAVE Zapisz się jeszcze dzisiaj, kontaktując się z lokalnym dystrybutorem. NAJLEPSZA WARTOŚĆ DIAMENTOWY PLATYNOWY ZŁOTY Nasz najbardziej obszerny i kompleksowy pakiet. Przeznaczony

Bardziej szczegółowo

Cel szkolenia. Konspekt

Cel szkolenia. Konspekt Cel szkolenia About this CourseThis 5-day course provides administrators with the knowledge and skills needed to deploy and ma Windows 10 desktops, devices, and applications in an enterprise environment.

Bardziej szczegółowo

Angielski Biznes Ciekawie

Angielski Biznes Ciekawie Angielski Biznes Ciekawie Conditional sentences (type 2) 1. Discuss these two types of mindsets. 2. Decide how each type would act. 3. How would you act? Czy nauka gramatyki języka angielskiego jest trudna?

Bardziej szczegółowo

Język angielski. Poziom rozszerzony Próbna Matura z OPERONEM i Gazetą Wyborczą CZĘŚĆ I KRYTERIA OCENIANIA ODPOWIEDZI POZIOM ROZSZERZONY CZĘŚĆ I

Język angielski. Poziom rozszerzony Próbna Matura z OPERONEM i Gazetą Wyborczą CZĘŚĆ I KRYTERIA OCENIANIA ODPOWIEDZI POZIOM ROZSZERZONY CZĘŚĆ I Poziom rozszerzony Język angielski Język angielski. Poziom rozszerzony KRYTERIA OCENIANIA ODPOWIEDZI POZIOM ROZSZERZONY CZĘŚĆ I W schemacie oceniania zadań otwartych są prezentowane przykładowe odpowiedzi.

Bardziej szczegółowo

Projekty Marie Curie Actions w praktyce: EGALITE (IAPP) i ArSInformatiCa (IOF)

Projekty Marie Curie Actions w praktyce: EGALITE (IAPP) i ArSInformatiCa (IOF) Gliwice, Poland, 28th February 2014 Projekty Marie Curie Actions w praktyce: EGALITE (IAPP) i ArSInformatiCa (IOF) Krzysztof A. Cyran The project has received Community research funding under the 7th Framework

Bardziej szczegółowo