This copy is for personal use only - distribution prohibited.

Transkrypt

1 Badanie kliniczne III fazy oceniające zastosowanie ewerolimusu w leczeniu rozsianego raka nerkowokomórkowego Wyniki końcowe i analiza czynników prognostycznych Phase 3 Trial of Everolimus for Metastatic Renal Cell Carcinoma Final Results and Analysis of Prognostic Factors Robert J. Motzer, MD 1 ; Bernard Escudier, MD 2 ; Stephane Oudard, MD, PhD 3 ; Thomas E. Hutson, DO, PharmD 4 ; Camillo Porta, MD 5 ; Sergio Bracarda, MD 6 ; Viktor Grünwald, MD 7 ; John A. Thompson, MD 8 ; Robert A. Figlin, MD 9 ; Norbert Hollaender, PhD 10 ; Andrea Kay, MD 11 ; i Alain Ravaud, MD, PhD 12, dla grupy badawczej RECORD-1 1 Department of Medicine, Genitourinary Oncology Service, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York; 2 Immunotherapy Unit, Gustave Roussy Institute, Villejuif, France; 3 Oncology Translational Research Unit, Georges Pompidou Hospital, Paris, France; 4 Medical Oncology, US Oncology/Baylor-Sammons Cancer Center, Dallas, Teas; 5 Medical Oncology, IRCCS San Matteo University Hospital Foundation, Pavia, Italy; 6 Medical Oncology, San Donato Hospital, Arezzo, Italy; 7 Clinic for Hematology, Hemostaseology, Oncology and Stem Cell Transplantation, Medical School Hannover, Hannover, Germany; 8 Medical Oncology, Seattle Cancer Care Alliance, Seattle, Washington; 9 Medical Oncology & Therapeutics Research, City of Hope National Medical Center, Duarte, California; 10 Oncology, Novartis Oncology, Basel, Switzerland; 11 Oncology, Novartis Oncology, Florham Park, New Jersey; 12 Medical Oncology, Saint Andre CHU Hospital, Bordeau, France W skład niezależnej komisji monitorowania danych wchodzili R. Bukowski, W.M. Stadler, D. White, i C. Schmoor. W skład grupy badawczej RECORD-1 weszli następujący badacze oraz ich zespoły badawcze: Australia I. Davis, H. Gurney, K. Pittman, D. Goldstein oraz P. Mainwaring; Kanada J. Kno, S. Ades, T. Cheng, S. Hotte, Y.J. Ko, M. MacKenzie oraz S. North; Francja B. Escudier, S. Oudard, A. Ravaud, A. Caty, F. Rolland, C. Chevreau, B. Duclos, i S. Negrier; Niemcy V. Grünwald, J. Gschwend, P. Albers, L. Bergmann i J. Beck; Włochy C. Porta, S. Bracarda, P. Conte, E. Bajetta, R. Passalacqua, C. Sternberg, F. Boccardo, i G. Carteni; Japonia H. Akaza, H. Uemura, N. Shinohara, N. Tsuchiya, H. Fujimoto, M. Niwakawa, H. Kanayama, M. Eto, Y. Sumiyoshi, T. Tsukamoto, M. Usami, A. Terai, Y. Hamamoto, i M. Maruoka; Holandia S. Osanto, C. Van Herpen, F. Van Den Eertwegh i G. Groenewegen; Polska C. Szczylik, J. Pikiel, A. Pluzanska i R. Zdrojowy; Hiszpania E. Calvo, F. del Muro, M. Climent, D. Castellano i P. Maroto; Stany Zjednoczone R. Motzer, T. Hutson, J. Thompson, R. Figlin, N. Gabrail, L. Appleman, D. George, J. Hamm, A. Hussain, J. Hajdenberg, N. Vogelzang, T. Logan, J. Beck, K. Rathmell, P. Lara, A. Dudek, U. Vaishampayan, M. Gordon, T. Anderson, M. Danso, W. Berry, R. Gersh, G. Guzley, D. Loesch, D. Schlossman, D. Smith i C. Alemany. Przedrukowano z: Cancer 2010; 116: ISSN American Cancer Society

2 STRESZCZENIE Analiza etapowa w badaniu III fazy wykazała przewagę ewerolimusu nad placebo u chorych na rozsianego raka nerkowokomórkowego (mrcc), u których postęp choroby nastąpił w trakcie leczenia inhibitorami kinazy tyrozynowej naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu. W pracy przedstawiono wyniki końcowe oraz analizę czynników prognostycznych. METODY: Chorzy na mrcc (N=416) zostali zrandomizowani (2:1) do grupy otrzymującej ewerolimus w dawce 10 mg/dobę (n=277) lub do grupy otrzymującej placebo (n=139) w skojarzeniu z najlepszą terapią wspomagającą. Czas przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej (PFS) oraz bezpieczeństwo oceniane były do końca podwójnie zaślepionego leczenia. Analizie poddane zostały końcowe dane dotyczące czasu przeżycia całkowitego (OS), natomiast czynniki prognostyczne dotyczące przeżycia zostały zbadane za pomocą analiz wielu zmiennych. Wpływ na OS oszacowano za pomocą modelu rank-preserving structural failure time (RPSFT), korygującego wpływ przejścia z placebo na ewerolimus (ang. cross-over). WYNIKI: Mediana PFS wyniosła 4,9 miesiąca (ewerolimus) w porównaniu z 1,9 miesiąca (placebo) (współczynnik ryzyka [HR] 0,33; p <0,001) według niezależnej oceny centralnej oraz 5,5 miesiąca (ewerolimus) w porównaniu z 1,9 miesiąca (placebo) (HR 0,32; p <0,001) według badaczy. Ciężkie zdarzenia niepożądane związane z ewerolimusem, niezależne od przyczyny, u 5% obejmowały infekcje (wszystkie rodzaje, 10%), duszność (7%) oraz zmęczenie (5%). Mediana OS wyniosła 14,8 miesiąca (ewerolimus) w porównaniu z 14,4 miesiąca (placebo) (HR 0,87; p=0,162), przy czym 80% pacjentów z grupy placebo po wystąpieniu progresji otrzymało leczenie ewerolimusem. Za pomocą modelu RPSFT stwierdzono, że czas przeżycia całkowitego po uwzględnieniu przejścia chorych z placebo na leczenie ewerolimusem był 1,9-krotnie dłuższy (95% przedział ufności: 0,5 8,5) w przypadku leczenia ewerolimusem w porównaniu z samym placebo. Niezależne czynniki prognostyczne krótszego OS w badaniu obejmowały: zły stan sprawności, wysokie stężenie wapnia skorygowanego, niskie stężenie hemoglobiny oraz wcześniejsze leczenie sunitynibem (p <0,01). WNIOSKI: Powyższe wyniki potwierdzają skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ewerolimusu u chorych na mrcc, u których do progresji choroby doszło w trakcie terapii sunitynibem i/lub sorafenibem. SŁOWA KLUCZOWE: ewerolimus, rozsiany rak nerkowokomórkowy, faza III, czynniki prognostyczne, RAD001 ABSTRACT A phase 3 trial demonstrated superiority at interim analysis for everolimus over placebo in patients with metastatic renal cell carcinoma (mrcc) progressing on vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors. Final results and analysis of prognostic factors are reported. METHODS: Patients with mrcc (N=416) were randomized (2:1) to everolimus 10 mg/d (n=277) or placebo (n=139) plus best supportive care. Progression-free survival (PFS) and safety were assessed to the end of double-blind treatment. Mature overall survival (OS) data were analyzed, and prognostic factors for survival were investigated by multivariate analyses. A rank-preserving structural failure time model estimated the effect on OS, correcting for crossover from placebo to everolimus. RESULTS: The median PFS was 4.9 months (everolimus) versus 1.9 months (placebo) (hazard ratio [HR], 0.33; P <0.001) by independent central review and 5.5 months (everolimus) versus 1.9 months (placebo) (HR, 0.32; P <0.001) by investigators. Serious adverse events with everolimus, independent of causality, in 5% of patients included infections (all types, 10%), dyspnea (7%), and fatigue (5%). The median OS was 14.8 months (everolimus) versus 14.4 months (placebo) (HR 0.87; P=0.162), with 80% of patients in the placebo arm crossed over to everolimus. By the rank-preserving structural failure time model, the survival corrected for crossover was 1.9-fold longer (95% confidence interval, ) with everolimus compared with placebo only. Independent prognostic factors for shorter OS in the study included low performance status, high corrected calcium, low hemoglobin, and prior sunitinib (P <0.01). CONCLUSIONS: These results established the efficacy and safety of everolimus in patients with mrcc after progression on sunitinib and/or sorafenib. KEY WORDS: everolimus, metastatic renal cell carcinoma, phase 3, prognostic factors, RAD001 58

3 Ewerolimus jest stosowanym doustnie inhibitorem celu rapamycyny u ssaków (mtor, ang. mammalian target of rapamycin), elementem wewnątrzkomórkowego szlaku sygnałowego regulującego wzrost i proliferację komórek, metabolizm i angiogenezę. Nieprawidłowe funkcjonowanie szlaku mtor może odgrywać rolę w patogenezie raka nerkowokomórkowego (RCC) [1, 2]. Badanie RECORD-1 (leczenie raka nerkowokomórkowego preparatem doustnym RAD001 podawanym codziennie) było poświęcone ocenie ewerolimusu u chorych na rozsianego RCC (mrcc), u których stwierdzono progresję choroby w trakcie terapii inhibitorem kinazy tyrozynowej naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR-TKI). Na podstawie analizy okresowej, przeprowadzonej zgodnie z wcześniejszymi ustaleniami, stwierdzono wydłużenie czasu wolnego od progresji choroby nowotworowej u pacjentów leczonych ewerolimusem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo [3]. Niezależna komisja monitorowania danych wstrzymała badanie i zostało one odślepione (koniec fazy leczenia opartego na podwójnie ślepej próbie). W niniejszym artykule zostały przedstawione uaktualnione wyniki dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa na podstawie danych zgromadzonych w grupie 416 pacjentów włączonych do badania, rejestrowanych do czasu zakończenia fazy podwójnie ślepej próby. Zostały również przedstawione dane dotyczące skuteczności uzyskane u pacjentów, u których nastąpiła progresja choroby w trakcie leczenia placebo, w efekcie czego zostało przeprowadzone odślepienie i pacjenci ci otrzymali leczenie otwarte ewero- bądź zmniejszenie dawki leku do 5 mg podawanych codziennie limusem. Przedstawiono pełne dane dotyczące czasu przeżycia całkowitego (OS) w 13. miesiącu od odcięcia danych w analizie etapowej. Przeprowadzona została analiza eksploracyjna w celu skorygowania szacunkowego efektu leczenia w związku z obciążeniem spowodowanym przejściem pacjentów z leczenia placebo do otwartego leczenia ewerolimusem po stwierdzeniu progresji choroby. Ponieważ paradygmat leczenia mrcc uległ zmianie, została przeprowadzona ocena czynników prognostycznych PFS i OS przed rozpoczęciem terapii u pacjentów z guzami opornymi na leczenie VEGFR-TKI. Jest to pierwsza ocena czynników prognostycznych w tej populacji. MATERIAŁY I METODY Pacjenci i struktura badania Schemat badania RECORD-1 został opisany [3]. Badana populacja składała się z chorych na jasnokomórkowego raka mrcc, u których stwierdzono progresję choroby podczas terapii lub w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii sunitynibem i/lub sorafenibem. Wcześniejsza terapia cytokinami i/lub inhibitorami VEGF (np. bewacyzumab) została dopuszczona. Pacjenci udzielili świadomej pisemnej zgody na udział w badaniu. W tym prospektywnym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym III fazy (identyfikator Clinicaltrials. gov: NCT ) zakwalifikowani uczestnicy zostali zrandomizowani (2:1) do grupy otrzymującej ewerolimus w dawce 10 mg/dobę doustnie wraz z najlepszą terapią wspomagającą (BSC, ang. best supportive care) lub do grupy otrzymującej w identycznym schemacie placebo wraz z BSC. Badany lek został dostarczony przez firmę Novartis Oncology (Florham Park, NJ), sponsora badania. Randomizacja była stratyfikowana na podstawie kryteriów prognostycznych Memorial Sloan-Kettering Cancer Center dla pacjentów z wcześniej leczonym mrcc (korzystne, pośrednie lub złe) [4] i wcześniej stosowanej terapii VEGFR-TKI (1 wobec 2 wcześniej stosowanych terapii VEGFR-TKI). Odślepienie leczenia było przeprowadzane w przypadku progresji, toksyczności lub zakończenia udziału w badaniu. Badacze nie wiedzieli, do jakich grup zostali przypisani uczestnicy. Odślepienie było dozwolone po stwierdzeniu przez badacza progresji choroby na podstawie kryteriów Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST). W przypadku pacjentów, u których zgodnie z opinią badacza nastąpiła progresja choroby, przeprowadzano odślepienie leczenia, a pacjentom przypisanym do grupy placebo oferowano możliwość otwartego leczenia ewerolimusem. Swoiste działania toksyczne umożliwiały przerwę w leczeniu lub co drugi dzień. Protokół i poprawki do protokołu były oceniane przez lokalne niezależne komisje bioetyczne oraz komisje instytucjonalne, a badanie było prowadzone zgodnie z powszechnie uznawanymi standardami etycznymi. Punkty końcowe skuteczności i bezpieczeństwa Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS oceniany centralnie. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: bezpieczeństwo, wskaźnik obiektywnych odpowiedzi na leczenie, OS oraz jakość życia. Odpowiedź ze strony guza była oceniana w określonych odstępach czasu, na podstawie badań obrazowych, zgodnie z kryteriami RECIST [5], przez lekarzy prowadzących badanie oraz przez niezależne centralne laboratorium radiologiczne należące do strony trzeciej [3]. Ocena odpowiedzi przez komisję centralną przestała być prowadzona w chwili zakończenia leczenia podwójnie zaślepionego (28 lutego 2008 roku), po osiągnięciu w analizie etapowej pierwszorzędowego punktu końcowego i odślepieniu leczenia. Ocena bezpieczeństwa była wykonywana zgodnie z doniesieniami [3]. Efekty leczenia zgłaszane przez pacjentów były oceniane za pomocą kwestionariusza Functional Assessment of Cancer 59

4 Therapy Kidney Symptom Inde, Disease Related Symptoms (ocena czynnościowa terapii przeciwnowotworowej wskaźnik objawów ze strony nerek, objawy związane z chorobą), wydawanego co miesiąc od 1. dnia leczenia oraz w momencie zakończenia udziału w badaniu. W niniejszym raporcie zaprezentowane zostały: PFS, wskaźnik obiektywnej odpowiedzi na leczenie, efekty leczenia wg pacjentów, wyniki oceny sprawności w skali Karnofsky ego (KPS) oraz dane nt. bezpieczeństwa na podstawie danych zebranych do końca lutego 2008 roku. Pełne dane dotyczące OS przedstawione w niniejszej publikacji oparte zostały na danych zebranych do listopada 2008 roku. Analiza statystyczna i prowadzenie badania Pierwotna wielkość próby (n=362) dla planu sekwencyjnego z 3- -krotną weryfikacją została obliczona przy użyciu jednostronnego sekwencyjnego testu log-rank ze skumulowanym błędem typu I α=0,025 i skumulowaną mocą 1-β=90%. Przyjąwszy wskaźnik hazardu (HR) wynoszący 0,67, odpowiadający medianie PFS wynoszącej 4,5 (ewerolimus/bsc) oraz 3,0 miesiące (placebo/bsc) i randomizację 2:1, do ostatecznej analizy potrzeba było 290 zdarzeń PFS. Wykonano dwie analizy etapowe, po osiągnięciu około 30% i około 60% docelowej liczby 290 zdarzeń PFS (na podstawie centralnej oceny radiologicznej). Moment odcięcia danych dla drugiej analizy etapowej to 15 października 2007 roku, dane po- był stosowany w badaniu 3. fazy nad sunitynibem w guzach pod- chodzące od 410 pacjentów zebrane do tego punktu odcięcia były analizowane w lutym 2008 roku, a wyniki były oceniane przez niezależną komisję monitorowania danych. Wstępnie określona granica skuteczności dla pierwszorzędowego punktu końcowego zasada przerywania (ang. stopping rule) typu O Brien-Flemming została przekroczona w tej analizie etapowej, badanie zostało odślepione, a faza podwójnie zaślepiona badania została zakończona 28 lutego 2008 roku. Sześciu uczestnikom nadal otrzymującym placebo w ramach badania zaproponowano przejście do leczenia otwartego ewerolimusem. W analizie tej 416 zrandomizowanych pacjentów było analizowanych pod kątem skuteczności leczenia (populacja objęta analizą statystyczną, ang. full analysis set), w tym 6 dodatkowych uczestników z Japonii, którzy zostali włączeni do badania między 1 września a 5 listopada 2007 roku. Udział tych 6 pacjentów był konieczny do spełnienia kryteriów wymaganych przez japońskie władze ds. zdrowia. Populacja oceniana pod kątem bezpieczeństwa (n=411) obejmowała pacjentów, którzy otrzymali 1 dawkę badanego leku i u których przeprowadzono 1 ważną ocenę bezpieczeństwa po rozpoczęciu leczenia. Dane do tej analizy były gromadzone do końca podwójnie zaślepionej fazy leczenia (28 lutego 2008 roku) i zostały oparte na 266 zdarzeniach PFS (w porównaniu z 191 zdarzeniami PFS w czasie analizy etapowej), 6 dodatkowo włączonych pacjentach i 4,5 miesiąca dodatkowego zaślepionego okresu obserwacji. Data odcięcia dla danych, na podstawie których przedstawiono wcześniej wartości OS, to 15 października 2007 roku. Data odcięcia danych dla analizy przytoczonej w tym artykule to 15 listopada 2008 roku. PFS i OS były porównywane między grupami za pomocą stratyfikowanego jednostronnego testu log-rank, z uwzględnieniem podgrup wyodrębnionych za pomocą kryteriów ryzyka Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. HR zostały pozyskane ze stratyfikowanego modelu Cosa. Czułość oraz wspomagające oceny PFS obejmowały analizy podgrup oraz analizy ocen przeprowadzonych przez badaczy. Analiza eksploracyjna post hoc OS została przeprowadzona z zastosowaniem modelu RPSFT (ang. rank-preserving structural failure time model) dla obciążeń wynikających z przejścia z placebo do leczenia otwartego ewerolimusem po stwierdzeniu progresji choroby [6, 7]. Model RPSFT dostarcza opartego na randomizacji szacunku efektów leczenia i przyjmuje multiplikacyjny wpływ leczenia na czas przeżycia [7]. Metoda ta pozwala również na rekonstrukcję krzywej przeżycia dla placebo, tak jakby wszyscy pacjenci wstępnie zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo nigdy nie otrzymali leczenia ewerolimusem. Jest to pierwsze badanie, w którym zastosowano model RPSFT w RCC. Model ten ścieliskowych przewodu pokarmowego [8]. Przeprowadzono analizę badającą wpływ wcześniej ustalonego zestawu czynników prognostycznych (cechy demograficzne, wcześniejsze leczenie, cechy kliniczne, swoiste wartości laboratoryjne w momencie rozpoczynania badania) na PFS i OS. Zastosowano proporcjonalne modele ryzyka Coa z jedną zmienną i z wieloma zmiennymi stratyfikowane na podstawie leczenia randomizowanego (ewerolimus wobec placebo) w celu zaadaptowania pod kątem efektu leczenia. Kategoryzacja czynników ciągłych została oparta na wcześniej określonych punktach odcięcia. Budowanie modelu rozpoczęto od pełnego modelu (uwzględniającego wszystkie wcześniej określone czynniki), ostateczny wielozmiennowy model Coa uzyskano dzięki zastosowaniu wstecznej eliminacji zmiennych przy poziomie selekcji α=0,05. Czynniki ciągłe były badane przy założeniu efektu liniowego i poszukiwaniu możliwego efektu nieliniowego [9, 10]. WYNIKI Cechy i rozmieszczenie pacjentów Cechy charakteryzujące pacjentów w momencie rozpoczynania leczenia były wyrównane w grupach terapeutycznych (tab. 1). Populacja objęta zamiarem leczenia (ang. intent-to-treat population) 60

5 składała się z 277 (ewerolimus) i 139 (placebo) pacjentów (ryc. 1). Osiemdziesięciu dziewięciu pacjentów otrzymało wcześniej jedną terapię systemową, a 327 pacjentów otrzymało >1 terapię. Populacja badana pod kątem bezpieczeństwa obejmowała 274 (ewerolimus) i 137 (placebo) pacjentów, 5 pacjentów (3 leczonych ewerolimusem, 2 placebo) zostało wyłączonych z analizy, ponieważ nie otrzymali badanego leku. Pod koniec fazy podwójnie zaślepionej 75 (27,1%) pacjentów pozostało przy leczeniu ewerolimusem, a tylko 6 (4,3%) pacjentów pozostało przy leczeniu placebo. Tabela 1. Dane demograficzne pacjentów i charakterystyka choroby w momencie rozpoczynania leczenia. Cecha Sposób podawania leku i bezpieczeństwo Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 141 dni dla ewerolimusu (zakres dni) i 60 dni dla placebo (zakres dni). Przynajmniej jedna redukcja dawki miała miejsce u 7% pacjentów leczonych ewerolimusem i u 1% pacjentów leczonych placebo. Przynajmniej jedna przerwa w leczeniu miała miejsce u 38% pacjentów leczonych ewerolimusem i u 11% pacjentów otrzymujących placebo. Przerwy w leczeniu były skutkiem zdarzeń niepożądanych u 35% i 9% pacjentów oraz nieprawidłowych Ewerolimus + BSC n=277 Placebo + BSC n=139 Mediana wieku, w latach (zakres) 61 (27 85) 60 (29 79) Płeć, liczba (%) Mężczyźni 216 (78) 106 (76) Kobiety 61 (22) 33 (24) KPS, liczba (%) (28) 41 (30) (35) 53 (38) (26) 30 (22) (10) 15 (11) Brak 1 (<1) 0 Rokowanie w skali MSKCC, liczba (%) Korzystne 81 (29) 39 (28) Pośrednie 156 (56) 79 (57) Złe 40 (14) 21 (15) Wcześniejsza terapia VEGFR-TKI, liczba (%) Tylko sunitynib 124 (45) 60 (43) Tylko sorafenib 81 (29) 43 (31) Sunitynib i sorafenib 72 (26) 36 (26) Inne wcześniejsze terapie układowe, liczba (%) Immunoterapia 179 (65) 93 (67) Chemioterapia 37 (13) 22 (16) Terapia hormonalna 5 (2) 5 (4) Inne 15 (5) 4 (3) Wcześniejsza radioterapia, liczba (%) 85 (31) 38 (27) Wcześniejsza nefrektomia, liczba (%) 269 (97) 133 (96) Ogniska chorobowe, liczba (%) 1 24 (9) 13 (9) 2 68 (25) 36 (26) (66) 88 (63) Najczęstsza lokalizacja przerzutów, liczba (%) Węzły chłonne 210 (76) 97 (70) Płuca 203 (73) 112 (81) Kości 102 (37) 42 (30) Wątroba 92 (33) 53 (38) Inne 140 (51) 59 (42) Nerka 34 (12) 20 (14) Mózg 17 (6) 12 (9) BSC to najlepsza terapia wspomagająca; KPS skala sprawności Karnofsky ego; MSKCC skala Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; VEGFR-TKI inhibitor kinazy tyrozynowej receptora naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu. 61

6 wyników badań laboratoryjnych u 3% i 2% pacjentów leczonych odpowiednio ewerolimusem i placebo. Profil bezpieczeństwa był zgodny z drugą analizą etapową (tab. 2) [3]. Na podstawie oceny przeprowadzonej przez badaczy oraz po zweryfikowaniu wszystkich zdarzeń niepożądanych (AE) ze strony układu oddechowego u 37 (14%) pacjentów postawiono rozpoznanie odpowiadające nieinfekcyjnemu zapaleniu płuc (w stopniu 1.=9, 2.=18, 3.=10). Statystyka opisowa wykazała, że mediana czasu do wystąpienia zapalenia płuc wyniosła 108 dni Rycina 1. Diagram CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials). Pacjenci przypisani do grupy otrzymującej ewerolimus w dawce 10 mg/dobę + najlepszą terapię wspomagającą (n=277) Pacjenci, którzy otrzymali leczenie (n=274) Pacjenci, którzy nie otrzymali leczenia (n=3) Pacjenci, których udział w badaniu został zakończony przed czasem (n=202) Progresja choroby (n=137) Wycofanie zgody (n=13) Zdarzenia niepożądane (n=36) Zgony (n=7) Pacjenci nieuczestniczący w okresie kontrolnym (n=4) Odstępstwo od protokołu (n=2) Problemy natury administracyjnej (n=2) Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych (n=1) Kontynuacja leczenia po zakończeniu fazy podwójnie zaślepionej (n=75) (zakres dni). Leczenie nieinfekcyjnego zapalenia płuc stopnia 2. i wyższego polegało na wstrzymaniu leczenia na pewien czas i/lub zredukowaniu dawki leku, a w niektórych przypadkach także na podawaniu kortykosteroidów. Leczenie ewerolimusem zostało zakończone z powodu nieinfekcyjnego zapalenia płuc u 3 i 7 pacjentów z toksycznością odpowiednio w stopniu 2. i 3. Ekspozycja na ewerolimus była 1,9 razy większa w porównaniu z ekspozycją na placebo w okresie podwójnego zaślepienia; ryzyko infekcji związane z leczeniem ewerolimusem było 1,2 razy większe od ryzyka infekcji związanego z placebo po uwzględnieniu różnic w ekspozycji. W okresie podwójnego zaślepienia 4 pacjentów zmarło z powodów innych niż sama progresja choroby nowotworowej, 3 z tych zgonów były związane z infekcją: zapaleniem płuc/posocznicą wywołaną przez Candida z zespołem ostrej niewydolności odde- Pacjenci losowo przypisani do grupy terapeutycznej (n=416) chowej, sepsą (prawdopodobnie o podłożu bakteryjnym) i nawracającą aspergilozą oskrzelowo-płucną. Czwarty zgon był spowodowany ostrą niewydolnością oddechową z progresją choroby; pacjent ten miał utrzymującą się, związaną z ewerolimusem, śródmiąższową chorobę płuc stopnia 3. Ocena skuteczności Na podstawie centralnej oceny radiologicznej mediana PFS wyniosła 4,9 miesiąca (95% przedział ufności [CI]: 4,0 5,5 miesiąca) Pacjenci przypisani do grupy otrzymującej placebo + najlepszą terapię wspomagającą (n=139) Pacjenci, którzy otrzymali leczenie (n=137) Pacjenci, którzy nie otrzymali leczenia (n=2) Pacjenci, których udział w badaniu został zakończony przed czasem (n=133) Progresja choroby (n=124) Zdarzenia niepożądane (n=2) Wycofanie zgody (n=2) Zgony (n=4) Odstępstwo od protokołu (n=1) Kontynuacja leczenia po zakończeniu fazy podwójnie zaślepionej (n=6) dla ewerolimusu i 1,9 miesiąca (95% CI: 1,8 1,9 miesiąca) dla placebo (HR 0,33; 95% CI: 0,25 0,43; P <0,001) (ryc. 2A). Zgodnie z analizą Kaplana-Meiera prawdopodobieństwo braku progresji w 10. miesiącu po rozpoczęciu leczenia wynosiło 25% w grupie leczonej ewerolimusem. Analizy czułości wykazały, że korzyści utrzymywały się we wszystkich podgrupach i były zgodne z wynikami analizy etapowej (dane nie zostały przedstawione) [3]. Według oceny badaczy mediana PFS wyniosła 5,5 miesiąca (95% CI: 4,6 5,8 miesiąca) dla ewerolimusu w porównaniu z 1,9 miesiąca (95% CI: 1,8 2,2 miesiąca) dla placebo (HR 0,32; 95% CI: 0,25 0,41; P <0,001) (ryc. 2B). Przed zakończeniem podwójnie ślepej fazy leczenia 106 (76,2%) spośród 139 pacjentów, którzy zostali wstępnie przypisani do grupy otrzymującej placebo i u których stwierdzono progresję choroby, zostało przeniesionych do grupy otrzymującej ewerolimus. 62

7 Mediana PFS po przejściu pacjentów otrzymujących placebo na leczenie ewerolimusem (ang. cross-over) wyniosła 5,1 miesiąca (95% CI: 3,7 7,6) według oceny badaczy (ryc. 2C). Najlepszą odpowiedź na leczenie, na podstawie centralnej oceny, w postaci choroby stabilnej osiągnięto u 185 (66,8%) spośród 277 pacjentów z grupy leczonej ewerolimusem w porównaniu z 45 (32,4%) Zdarzenia niepożądane/nieprawidłowości spośród 139 pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Nie zaobserwowano odpowiedzi całkowitych. Wskaźnik odpowiedzi częściowej wynosił 1,8% (n=5) dla ewerolimusu i 0% dla placebo. Zmniejszenie wymiarów guza od okresu przed rozpoczęciem leczenia, rozumiane jako najlepsza zmiana procentowa od okresu przed rozpoczęciem leczenia, zostało zaobserwowane u 47% pacjentów leczonych Tabela 2. Działania niepożądane niezależnie od tego, czy były związane z leczeniem, i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych występujące u 10% pacjentów z grupy leczonej ewerolimusem. Ewerolimus + BSC, n=274 Placebo + BSC, n=137 Całkowita częstość występowania Stopień 3. Stopień 4. Całkowita częstość występowania Stopień 3. Stopień 4. Zdarzenie niepożądane (%) Zapalenie jamy ustnej a 44 4 < Infekcje b Astenia 33 3 < Zmęczenie < 1 Biegunka Kaszel 30 < Wysypka Nudności Jadłowstręt <1 0 Obrzęki obwodowe 25 <1 0 8 <1 0 Duszność Wymioty Gorączka 20 < Zapalenie błon śluzowych Ból głowy 19 <1 <1 9 <1 0 Krwawienie z nosa Świąd 14 < Zapalenie płuc c Suchość skóry 13 < Zaburzenie smaku Ból kończyn Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych (%) Morfologia krwi d Obniżenie hemoglobiny <1 Zmniejszenie liczby limfocytów Zmniejszenie liczby płytek <1 Zmniejszenie liczby neutrofilów 14 0 < Badania biochemiczne Wzrost stężenia cholesterolu Wzrost stężenia triglicerydów 73 < Wzrost stężenia glukozy < Wzrost stężenia kreatyniny Spadek stężenia fosforanów Wzrost stężenia transaminazy asparginianowej 25 <1 < Wzrost stężenia transaminazy alaninowej Wzrost stężenia bilirubiny 3 <1 < BSC oznacza najlepszą terapię wspomagającą. a Zapalenie jamy ustnej (w tym aftowe zapalenie jamy ustnej), owrzodzenia warg i języka. b Wszystkie zgłoszone infekcje, w tym zapalenie płuc, aspergiloza, kandydoza i sepsa. c Obejmuje śródmiąższową chorobę płuc, naciek płuca, zapalenie płuc, krwawienie do pęcherzyków płucnych, zapalenie pęcherzyków płucnych i toksyczność płucną. d Obejmuje zgłoszone przypadki niedokrwistości, leukopenii, limfopenii, neutropenii, pancytopenii i trombocytopenii. 63

8 ewerolimusem w porównaniu z 10% pacjentów otrzymujących placebo (wykres został przedstawiony na ryc. 3). Analizy oceniające czas do definitywnego pogorszenia KPS o 10% oraz czas do definitywnego pogorszenia wyniku w zakresie objawów związanych z chorobą, na podstawie kwestionariusza Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Inde, Disease Related Symptoms, o dwie jednostki wykazały lepszy efekt ewerolimusu w porównaniu Rycina 2. (A) Szacunki wg analizy Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia bez progresji choroby (PFS) na podstawie centralnej oceny radiologicznej. (B) Szacunki wg analizy Kaplana-Meiera dotyczące PFS na podstawie oceny przeprowadzonej przez badaczy. (C) Szacunki wg analizy Kaplana-Meiera dotyczące PFS w czasie leczenia ewerolimusem dla pacjentów, którzy otrzymywali placebo, a po stwierdzeniu przez badaczy progresji otrzymali leczenie ewerolimusem. CI oznacza przedział ufności. A) Prawdopodobieństwo (%) Hazard względny = 0,33 95% CI (0,25 0,43) Mediana PFS Ewerolimus: 4,90 miesiąca Placebo 1,87 miesiąca Wartość p, test log-rank <0,001 Ewerolimus (n=277) Placebo (n=139) Liczba pacjentów Czas (miesiące) Ewerolimus Placebo B) Prawdopodobieństwo (%) Hazard względny = 0,32 95% CI (0,25 0,41) Mediana PFS Ewerolimus: 5,49 miesiąca Placebo 1,87 miesiąca Wartość p, test log-rank <0,001 Ewerolimus (n=277) Placebo (n=139) Liczba pacjentów Czas (miesiące) Ewerolimus Placebo C) Prawdopodobieństwo (%) Ewerolimus (liczba zdarzeń/liczba leczonych = 45/106) Czas (miesiące) Liczba pacjentów Ewerolimus Rycina 3. Najlepsza procentowa zmiana sumy najdłuższych wymiarów od okresu przed rozpoczęciem leczenia, oparciu o centralną ocenę radiologiczną. Z analizy wyłączonych zostało 34 pacjentów leczonych ewerolimusem oraz 19 pacjentów otrzymujących placebo, u których ocena najlepszej procentowej zmiany w guzach docelowych nie była dostępna lub stwierdzono nieznaną całkowitą odpowiedź na leczenie. Najlepsza zmiana od okresu przed rozpoczęciem leczenia (%) Ewerolimus (n=243) Mediana Kaplana-Meiera Ewerolimus: 5,09 miesiąca 95% CI (3,71 7,56) Placebo (n=120) z placebo (jednostronny test log-rank, wartości P odpowiednio P=0,004 i P=0,053) (ryc. 4, 5). Przeprowadzono porównanie PFS (na podstawie oceny centralnej) dla ewerolimusu i placebo w zależności od wcześniejszego leczenia VEGFR-TKI. Mediana PFS dla pacjentów leczonych ewerolimusem w porównaniu z placebo wyniosła: u pacjentów wcześniej leczonych sunitynibem (n=184 pacjentów) 3,9 w porównaniu z 1,8 miesiąca (HR 0,34; 95% CI: 0,23 0,51); u pacjentów wcześniej leczonych sorafenibem (n=124): 5,9 w porównaniu z 2,8 miesiąca (HR 0,25; 95% CI: 0,16 0,42); u pacjentów wcześniej leczonych sunitynibem i sorafenibem (n=108): 4,0 w porównaniu z 1,8 miesiąca (HR 0,32; 95% CI: 0,19 0,54). 64

9 Prawdopodobieństwo (%) Czas przeżycia całkowitego Mediana OS wyniosła 14,8 miesiąca u pacjentów przypisanych do grupy leczenia ewerolimusem w porównaniu z 14,4 miesiąca u pacjentów przypisanych do grupy placebo (HR 0,87; 95% CI: 0,65 1,15; p=0,162) (ryc. 6A). Przed listopadem 2008 roku, 111 (80%) spośród 139 pacjentów przypisanych do grupy placebo otrzymało leczenie otwarte ewerolimusem. Wyniki dotyczące przeżycia zostały prawdopodobnie zaburzone na skutek przejścia pacjentów otrzymujących placebo po wystąpieniu progresji na leczenie ewerolimusem. Rycina 4. Czas do definitywnego pogorszenia o 10% w skali sprawności Karnofsky ego. CI oznacza przedział ufności. Prawdopodobieństwo (%) Czas (miesiące) Rycina 5. Czas do definitywnego pogorszenia wyniku w skali Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Inde, Disease Related Symptoms o 2 jednostki. CI oznacza przedział ufności. Liczba pacjentów Ewerolimus (n=277) Placebo (n=139) Wartość p, test log-rank = 0,004 Ewerolimus (n=277) Placebo (n=139) Wartość p, test log-rank = 0,053 Czas (miesiące) Mediany Kaplana-Meiera Ewerolimus: 5,78 miesiąca Placebo: 3,84 miesiąca Współczynnik ryzyka = 0,66 95% CI (0,49 0,90) Liczba pacjentów Ewerolimus Placebo Mediany Kaplana-Meiera Ewerolimus: 4,76 miesiąca Placebo: 3,84 miesiąca Współczynnik ryzyka = 0,75 95% CI (0,53 1,06) Ewerolimus Placebo Rycina 6. (A) Szacunkowe wartości czasu przeżycia całkowitego (OS) według analizy Kaplana-Meiera w podziale na grupy terapeutyczne. (B) Szacunkowe wartości OS według analizy Kaplana-Meiera w podgrupach rokowniczych zgodnie z klasyfikacją MSKCC [4]. CI oznacza przedział ufności. A) Prawdopodobieństwo (%) Liczba pacjentów Ewerolimus (n=277) Placebo (n=139) Mediany Kaplana-Meiera Ewerolimus: 14,78 miesiąca Placebo: 14,39 miesiąca Wartość p, test log-rank = 0,162 Współczynnik ryzyka = 0,87 95% CI (0,65 1,17) Ewerolimus Placebo B) Prawdopodobieństwo (%) Korzystne (n=120) Pośrednie (n=235) Niekorzystne (n=61) Liczba pacjentów Korzystne Pośrednie Niekorzystne Analiza eksploracyjna RPSFT pozwala oszacować względne korzyści z leczenia w zakresie przeżycia dla ewerolimusu w porównaniu z placebo. Po uwzględnieniu pacjentów, którzy przeszli na leczenie ewerolimusem, czas przeżycia pacjentów, gdyby od początku byli leczeni ewerolimusem, byłby 1,9-krotnie dłuższy (95% CI: 0,5 8,5), niż gdyby nigdy nie byli leczeni ewerolimusem (tj. gdyby otrzymywali wyłącznie placebo). Metoda RPSFT została zastosowana również do zrekonstruowania krzywej przeżycia dla grupy otrzymującej placebo w sytuacji, gdyby wszyscy pacjenci początkowo przypisani do grupy otrzymującej placebo nigdy nie otrzymali leczenia ewerolimusem. Zrekonstruowana mediana 65

10 OS dla placebo wyniosła 10,0 miesięcy, czyli była o 4,8 miesiąca krótsza niż mediana OS zaobserwowana dla ewerolimusu. Czynniki prognostyczne przed leczeniem W analizie z jedną zmienną stwierdzono znamienny statystycznie (P <0,05) wpływ wielu cech obserwowanych w momencie przed rozpoczęciem leczenia (tab. 3). Na przykład liczba wcześniejszych terapii, 1 (n=89) w porównaniu z >1 (n=327), miała związek z długością OS (P=0,0152; mediany wyniosły odpowiednio 11,6 wobec 16,6 miesiąca). Począwszy od pełnego modelu (z włączeniem Tabela 3. Wyniki analizy z jedną zmienną dla wszystkich wcześniej zdefiniowanych czynników prognostycznych. Czynnik KPS (<80 wobec 80) b Płeć Wiek (<65 wobec 65 lat) P <0,05 w analizie z jedną zmienną a Wynik w skali ryzyka MSKCC c Czas od pierwszego rozpoznania (<1 wobec 1 rok) Liczba zajętych narządów (1 wobec >1) d Przerzuty do wątroby Przerzuty do płuc Przerzuty do kości Zajęcie węzłów chłonnych Przerzuty do OUN Wcześniejsza radioterapia Liczba wcześniej stosowanych leków (1 wobec >1) d,e Wcześniejsze stosowanie sunitynibu Wcześniejsze stosowanie sorafenibu Wcześniejsze stosowanie bewacyzumabu Wcześniejsze stosowanie interferonu Wcześniejsze stosowanie interleukiny Skorygowane stężenie wapnia ( 2,5 mmol/l wobec >2,5 mmol/l) b Fosfataza zasadowa ( ULN wobec >ULN) LDH ( 1,5 ULN >1,5 ULN) Hemoglobina (<LLN wobec LLN) b Płytki krwi (<LLN wobec LLN) wszystkich czynników) i gdy stosuje się poziom znaczenia α=0,05, czynniki były wybierane do ostatecznego modelu z wieloma zmiennymi dla PFS i OS. Model kategorii rokowniczych Sloan- Kettering Cancer Center zastosowany u wcześniej leczonych pacjentów jest ograniczony do 3 zmiennych (KPS, skorygowanego wapnia i hemoglobiny). Dlatego zostały wybrane modele ryzyka proporcjonalnego Coa z wieloma zmiennymi z wykorzystaniem 2 strategii: 1) stosowania grup ryzyka wg Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (2 zmienne ślepe porównujące wynik w grupie pośredniego ryzyka z wynikiem w grupie niskiego ryzyka oraz Neutrofile ( ULN wobec >ULN) PFS oznacza czas przeżycia bez progresji choroby nowotworowej; OS czas przeżycia całkowitego; KPS skala sprawności Karnofsky ego; MSKCC Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; OUN ośrodkowy układ nerwowy; ULN górna granica normy; LDH dehydrogenaza mleczanowa; LLN dolna granica normy. a Test współczynnika prawdopodobieństwa, stratyfikowany przez leczenie stosowane w badaniu. b Wyłączony z modelu z wieloma zmiennymi wyłącznie dla strategii 1. c Wyłączony z modelu z wieloma zmiennymi wyłącznie dla strategii 2. d Wyłączony z modelu z wieloma zmiennymi; zamiast tego użyto pojedynczych czynników. e Mediana liczby leków otrzymywanych wcześniej przez pacjentów to 2 leki przeciwnowotworowe. 89 pacjentów (21%) otrzymywało wcześniej 1 lek, 141 (34%) otrzymywało 2 leki, 104 (25%) otrzymywało 3 leki, a 82 (20%) otrzymywało 4 leki. PFS OS 66

11 wynik w grupie wysokiego ryzyka z wynikiem w grupie niskiego ryzyka) w celu stwierdzenia, czy ten model ryzyka znajduje potwierdzenie w obecnym badaniu, oraz 2) wykorzystania KPS, skorygowanego stężenia wapnia i hemoglobiny jako indywidualnych zmiennych w celu stwierdzenia, czy te trzy czynniki mają same w sobie wartość prognostyczną. Dla PFS obowiązywał ten sam ostateczny model z wykorzystaniem obu strategii (tab. 4). Ostateczny model osiągnięty dla OS za pomocą 1. strategii obejmuje wynik w skali ryzyka wg Memorial Sloan- -Kettering Cancer Center. W 2. strategii wszystkie 3 indywidualne zmienne skali ryzyka Memorial Sloan-Kettering Cancer Center zostały uwzględnione w ostatecznym modelu OS i wskazywały na znaczenie prognostyczne tych czynników (tab. 4). Tabela 4. Ostateczne modele proporcjonalnego ryzyka Coa z wieloma zmiennymi dla PFS i OS a. Dla OS kolejne modele konstruowano z użyciem formy ciągłej, a nie kategoryzowanej, o ile miało to zastosowanie. Założywszy efekt liniowy wszystkich zmiennych ciągłych, wybrany model zawierał niemal te same zmienne, jakie zostały pokazane w tabeli 3. Dodatkowo, powstałe modele zawierały zmienne: czas od pierwszego rozpoznania i dehydrogenaza mleczanowa (LDH). Dalsze Czynnik prognostyczny P HR 95% CI PFS (strategie 1. i 2.) Wcześniejsze stosowanie sunitynibu (tak lub nie) <0,001 1,87 1,42 2,48 Przerzuty do wątroby (tak lub nie) <0,001 1,64 1,26 2,12 Przerzuty do kości (tak lub nie) < 0,001 2,30 1,76 3,01 Zajęte węzły chłonne (tak lub nie) 0,009 1,48 1,10 1,98 Liczba neutrofilów (>ULN wobec ULN) <0,001 2,04 1,39 2,98 OS (strategia 1.) MSKCC b Rokowanie pośrednie wobec korzystnego 0,018 1,54 1,08 2,19 Rokowanie niekorzystne wobec korzystnego <0,001 3,38 2,21 5,16 Wcześniejsze stosowanie sunitynibu (tak lub nie) <0,001 1,92 1,39 2,67 Wcześniejsze stosowanie interferonu (tak lub nie) 0,011 0,71 0,54 0,92 Przerzuty do wątroby (tak lub nie) 0,016 1,42 1,07 1,88 Przerzuty do kości (tak lub nie) <0,001 1,64 1,25 2,16 Fosfataza zasadowa (>ULN wobec ULN) <0,001 1,92 1,41 2,61 Liczba neutrofilów (>ULN wobec ULN) <0,001 3,14 2,16 4,57 OS (strategia 2.) KPS (<80 wobec 80) <0,001 2,13 1,43 3,16 Wapń skorygowany (>2,5 mol/l wobec 2,5 mol/l) <0,001 2,01 1,47 2,74 Hemoglobina (<LLN wobec LLN) 0,005 1,66 1,17 2,37 Wcześniejsze stosowanie sunitynibu (tak lub nie) <0,001 1,97 1,42 2,75 Wcześniejsze stosowanie interferonu (tak lub nie) 0,003 0,65 0,50 0,86 Przerzuty do wątroby (tak lub nie) <0,001 1,64 1,24 2,19 Przerzuty do kości (tak lub nie) <0,001 1,76 1,32 2,35 Fosfataza zasadowa (>ULN wobec ULN) 0,014 1,52 1,09 2,12 Liczba neutrofilów (>ULN wobec ULN) <0,001 2,61 1,76 3,87 PFS oznacza czas przeżycia bez progresji choroby nowotworowej; OS czas przeżycia całkowitego; HR współczynnik hazardu, CI przedział ufności; ULN górna granica normy; MSKCC Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; KPS skala sprawności Karnofsky ego; LLN dolna granica normy. a Ostateczne modele były tworzone poprzez wsteczną eliminację zmiennych z zastosowaniem poziomu selekcji α=0,05 i stratyfikowane przez randomizowane leczenie. Dla strategii 1. grupy ryzyka MSKCC były włączane z wykorzystaniem grupy o korzystnym rokowaniu jako odniesienia. Dla strategii 2. uwzględnione zostały pojedyncze czynniki składające się na wynik w skali MSKCC (KPS, wapń skorygowany i hemoglobina). b Status ryzyka MSKCC u wcześniej leczonych pacjentów [4]. Wykonywano ślepe kodowanie przy użyciu dwóch zmiennych binarnych z wykorzystaniem grupy o korzystnym rokowaniu jako kategorii referencyjnej. 67

12 badanie zmiennych towarzyszących ciągłych sugeruje efekt nieliniowy dla LDH (wyniki nie zostały przedstawione). Ogólne wyniki potwierdzają, że skala rokownicza Memorial Sloan- -Kettering Cancer Center pozwala wyodrębnić zróżnicowane rokowanie w zakresie OS. Prawdopodobieństwo pozostania przy życiu w 12. miesiącu w grupach korzystnego, pośredniego i niekorzystnego rokowania w skali MSKCC wyniosło odpowiednio 70% (95% CI: 62 79%), 56% (95% CI: 50 63%) i 26% (95% CI: 15 37%) (ryc. 6B). W ostatecznym modelu Coa z wieloma zmiennymi ryzyko znacząco wzrastało u pacjentów z pośrednim (HR 1,54; 95% CI: 1,08 2,19) lub niekorzystnym wynikiem w skali rokowniczej (HR 3,38; 95% CI: 2,21 5,16) w porównaniu z pacjentami z korzystnym wynikiem. Analiza wykazała również, że PFS i OS u pacjentów z przerzutami do wątroby i kości, podwyższoną liczbą neutrofilów, wcześniej leczonych sunitynibem, były krótsze (tab. 4), co wskazuje na znaczenie prognostyczne tych czynników. DYSKUSJA Ewerolimus przyniósł znaczące korzyści w zakresie PFS u chorych na mrcc, u których progresja choroby nastąpiła w trakcie leczenia sunitynibem i/lub sorafenibem. Ryzyko progresji zostało zredukowane o 67% w grupie leczonej ewerolimusem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Mediana PFS w ocenie centralnej i ocenie przeprowadzonej przez badaczy wyniosła do powstałego modelu rokowniczego Memorial Sloan-Kettering odpowiednio 4,9 i 5,5 miesiąca w porównaniu z 1,9 miesiąca dla placebo (P <0,001). U pacjentów otrzymujących placebo, którzy po stwierdzeniu progresji choroby na podstawie kryteriów RE- CIST otrzymali leczenie ewerolimusem, mediana PFS wyniosła 5,1 miesiąca (95% CI: 3,7 7,6). Korzyści kliniczne wynikające ze stosowania ewerolimusu w omawianym wskazaniu zostały potwierdzone analizami jakości życia i stanu sprawności ogólnej. Profil bezpieczeństwa ewerolimusu jest możliwy do zaakceptowania. Zdarzenia niepożądane stopnia 3. lub 4. występowały rzadko i modyfikacji dawki wymagało 7% pacjentów. U 36 (13%) spośród 274 pacjentów otrzymujących ewerolimus konieczne było zaprzestanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych. Nieinfekcyjne zapalenie płuc stopnia 3. wystąpiło u 10 (4%) pacjentów w grupie leczenia ewerolimusem. Nieinfekcyjne zapalenie płuc jest działaniem niepożądanym związanym z rapamycyną i analogami rapamycyny [11]. Znajomość tego działania toksycznego oraz wiedza na temat właściwego postępowania diagnostycznego i terapeutycznego mają duże znaczenie dla optymalizacji bezpieczeństwa pacjentów. Profil działań niepożądanych ewerolimusu różni się od profilu toksyczności VEGFR-TKI [12, 13]. Może to być zaletą w przypadku pacjentów, u których występuje brak tolerancji na sorafenib lub sunitynib, oraz pozwala uniknąć ewentualnej skumulowanej toksyczności związanej z sekwencyjną terapią VEGFR-TKI. Na przykład nadciśnienie, zdarzenia kardiologiczne, niedoczynność tarczycy oraz skórny zespół podeszwowo-dłoniowy, które mogą stwarzać problemy podczas terapii VEGFR-TKI, w czasie stosowania ewerolimusu nie są powszechnie obserwowane. Analiza OS była prawdopodobnie zaburzona na skutek przejścia większości pacjentów zrandomizowanych do grupy placebo po wystąpieniu progresji choroby do leczenia otwartego ewerolimusem. Przejście z grupy placebo do leczenia otwartego ewerolimusem zostało zaimplementowane do schematu tego badania klinicznego ze względów etycznych i praktycznych. Ostateczne wyniki dotyczące przeżycia wskazują, że mediana OS wyniosła 14,8 miesiąca u pacjentów leczonych ewerolimusem. Korzystny wpływ ewerolimusu na przeżycie potwierdził wynik analizy eksploracyjnej, która uwzględniała efekt przejścia z grupy placebo do otwartego leczenia ewerolimusem. Zgodnie z tą analizą szacowana mediana czasu przeżycia pacjentów otrzymujących placebo w wypadku braku przejścia na leczenie ewerolimusem wyniosłaby 10,0 miesięcy zamiast zaobserwowanych 14,4 miesiąca. Wcześniejsze niezależne czynniki prognostyczne ustalone dla pacjentów z mrcc leczonych uprzednio cytokinami lub chemioterapią, w tym wysokie stężenie wapnia skorygowanego, niski wynik w skali KPS i niskie stężenie hemoglobiny, zostały wdrożone Cancer Center wykorzystanego do stratyfikacji w badaniu RE- CORD-1. Ponieważ paradygmat leczenia uległ zmianie, oceniono czynniki prognostyczne u pacjentów z guzami opornymi na VEGFR-TKI. Przy opracowywaniu dla tej analizy czynników prognostycznych modelu ryzyka proporcjonalnego Coa zastosowano stratyfikację na podstawie leczenia randomizowanego (ewerolimus w porównaniu z placebo) w celu dostosowania do efektu leczenia. Wszystkie 3 czynniki prognostyczne składające się na wynik oceny ryzyka w skali Memorial Sloan-Kettering Cancer Center były niezależnymi predykatorami OS i potwierdziły możliwość podzielenia pacjentów na podgrupy prognostyczne na podstawie wyniku oceny rokowania w skali Memorial Sloan-Kettering Cancer Center oraz znaczenie tych czynników dla oceny rokowania w tej skali. Inne czynniki ryzyka, takie jak obecność przerzutów w wątrobie lub kościach bądź wcześniejsze leczenie sunitynibem, wiązały się ze skróceniem OS i PFS. Powyższe czynniki prognostyczne dotyczą przeżycia po VEGFR-TKI i nie są czynnikami predykcyjnymi odpowiedzi na leczenie ewerolimusem. Korzyści kliniczne z leczenia ewerolimusem były obserwowane we wszystkich podgrupach pacjentów we wszystkich grupach rokowniczych Memorial Sloan-Kettering Cancer Center [4], niezależnie od tego, jaki VEGFR-TKI był wcześniej stosowany. 68

13 Intrygujące jest, iż zaobserwowano, że rokowanie u pacjentów wcześniej leczonych sunitynibem było gorsze, w przeciwieństwie do pacjentów leczonych wcześniej sorafenibem. Różnica median PFS u pacjentów z grupy placebo, którzy byli wcześniej leczeni sunitynibem lub sorafenibem, ale nie obydwoma lekami, wynosząca odpowiednio 1,8 miesiąca wobec 2,8 miesiąca, wskazuje, że w trakcie wyboru VEGFR-TKI mógł zaistnieć błąd lub że oporność na sunitynib związana jest z bardziej agresywną biologią guza. Optymalne sekwencjonowanie leków celowanych w terapii drugiej i trzeciej linii nie zostało w pełni ujęte w badaniu ze względu na problemy praktyczne. Spośród włączonych pacjentów 21% (89 z 416) otrzymywało wcześniej leczenie ograniczone do 1 VEGFR--TKI, 53% (219 z 416) otrzymywało 1 VEGFR-TKI i przynajmniej 1 dodatkową wcześniejszą terapię (najczęściej cytokinami), a 26% (108 z 416) otrzymywało oba VEGFR-TKI z dodatkową wcześniejszą terapią lub bez. Ewerolimus jest jedynym takim lekiem, który dawał korzyści, jeśli chodzi o PFS w randomizowanym badaniu III fazy, u pacjentów, u których progresja choroby wystąpiła w trakcie leczenia VEGFR-TKI. Podsumowując, korzyści i bezpieczeństwo leczenia ewerolimusem zostały potwierdzone u chorych na mrcc po progresji choroby w trakcie leczenia VEGFR-TKI. Wcześniej opisywane czynniki rokownicze wg Memorial Sloan-Kettering Cancer Center zachowały wartość prognostyczną w tym nowym wskazaniu klinicznym. Trwające i przyszłe badania z zastosowaniem ewerolimusu obejmują badania kliniczne dotyczące leczenia Piśmiennictwo w pierwszej linii w skojarzeniu z bewacyzumabem i innymi lekami oraz badania sekwencyjne z zastosowaniem sunitynibu i ewerolimusu [14, 15]. UJAWNIENIE KONFLIKTU INTERESÓW Wsparcie finansowe tego badania zapewniła firma Novartis Oncology. Następujący autorzy występowali w roli konsultantów lub doradców: dr Bracarda (Bayer, Pfizer, Roche, Wyeth, GlaoSmithKline i Novartis), dr Escudier (Bayer Pharma, Pfizer i Roche), dr Grünwald (Novartis, Pfizer Oncology i Roche), dr Hutson (Pfizer, Wyeth, Bayer, Novartis i Genentech), dr Motzer (Aveo i GlaoSmithKline), dr Porta (Novartis, Bayer Schering, Hoffman La Roche, Pfizer Oncology i Wyeth) i dr Ravaud (członek globalnych, europejskich i/lub francuskich komisji dotyczących guzów urologicznych i powiązanych leków firm: Pfizer, Bayer Schering, Novartis, Roche, GlaoSmithKline i Wyeth). Następujący autorzy otrzymali honoraria: dr Bracarda (Novartis), dr Grünwald (Novartis i Pfizer), dr Hutson (Pfizer, Wyeth, Bayer, Novartis, GlaoSmithKline i Genentech), dr Motzer (Wyeth i Novartis), dr Oudard (Bayer, Pfizer, Wyeth i Novartis), dr Porta (Bayer Schering, Novartis, Hoffman La Roche, Pfizer Oncology i Wyeth) oraz dr Ravaud (Novartis, Pfizer, Roche i Wyeth). Następujący autorzy otrzymali fundusze na badania: dr Figlin (Novartis), dr Hutson (Pfizer, Wyeth, Bayer, Novartis, GlaoSmithKline i Genentech), dr Motzer (Pfizer, Novartis i GlaoSmithKline), dr Porta (Novartis i Bayer Schering), dr Ravaud (Roche, GlaoSmith Kline i Novartis) oraz dr Thompson (Novartis). Dr Kay jest zatrudniony i posiada udziały w firmie Novartis. Dr Hollaender jest pracownikiem firmy Novartis. 1. Brugarolas J.B., Vazquez F., Reddy A. et al.: TSC2 regulates VEGF through mtor-dependent and -independent pathways. Cancer Cell. 2003; 4: Thomas G.V., Tran C., Mellinghoff I.K. et al.: Hypoia-inducible factor determines sensitivity to inhibitors of mtor in kidney cancer. Nat. Med. 2006; 12: Motzer R.J., Escudier B., Oudard S. et al.: Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008; 372: Motzer R.J., Bacik J., Schwartz L.H. et al.: Prognostic factors for survival in previously treated patients with metastatic renal cell carcinoma. J. Clin. Oncol. 2004; 22: Therasse P., Arbuck S.G., Eisenhauer E.A. et al.: New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J. Natl. Cancer Inst. 2000; 92: Robins J.M., Tsiatis A.A.: Correcting for non-compliance in randomized trials using rank preserving structural failure time models. Commun. Stat. Theory Methods 1991; 20: Korhonen P.A., Laird N.M., Palmgren J.: Correcting for noncompliance in randomized trials: an application to the ATBC Study. Stat. Med. 1999; 18: Demetri G.D., Huang X., Garrett C.R. et al.: Novel statistical analysis of long-term survival to account for crossover in a phase III trial of sunitinib (SU) vs. placebo (PL) in advanced GIST after imatinib (IM) failure [abstract]. J. Clin. Oncol. 2008; 26(suppl): 559s. Abstract Sauerbrei W., Royston P.: Building multivariable prognostic and diagnostic models: transformation of the predictors by using fractional polynomials. J. R. Stat. Soc. Ser. A. 1999; 162: 71-94; corrigendum 2002; 165: