Wewnàtrzwàtrobowa cholestaza ci arnych niedoceniony problem medycyny p odowej. Cz Êç I. Stan matki

Transkrypt

1 Wewnàtrzwàtrobowa cholestaza ci arnych niedoceniony problem medycyny p odowej. Cz Êç I. Stan matki Intrahepatic cholestasis of pregnancy: A disorder of increased fetal risks. Part I. Maternal condition Jóêwik Maciej, Jóêwik Marcin, Bartnicki Janusz, Jóêwik Micha Klinika Ginekologii Akademii Medycznej w Bia ymstoku, Klinika RozrodczoÊci i Endokrynologii Ginekologicznej Akademii Medycznej w Bia ymstoku, Zak ad Po o nictwa Akademii Medycznej we Wroc awiu Klinika Neonatologii i Intensywnej Terapii Noworodka Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie Streszczenie Celem niniejszej pracy by o przedstawienie najnowszych danych dotyczàcych stanu matki w przypadkach wewnàtrzwàtrobowej cholestazy ci arnych. PodkreÊlono dynamik klinicznych zmian chorobowych, zmienione milieu hormonalne u matki, jak te stojàce za nimi patomechanizmy komórkowe i molekularne. Wewnàtrzwàtrobowa cholestaza ci arnych mo e byç uwa ana za endokrynopati po o niczà. Wzgl dnie agodny przebieg schorzenia u matki maskuje jego wielouk adowy charakter. S owa kluczowe: cià a / powik ania cià y krew / powik ania cià y metabolizm / / cholestaza wewnàtrzwàtrobowa metabolizm / fosfolipidy metabolizm Abstract The aim of this review was to present the latest developments regarding maternal condition in cases of intrahepatic cholestasis of pregnancy. The changing clinical picture and altered hormonal milieu were related to the underlying cellular and molecular pathomechanisms. Intrahepatic cholestasis of pregnancy may be considered as an obstetric endocrinopathy. The relatively mild course of maternal disease masks the multisystemic nature of the disorder. Key words: pregnancy / cholestasis diagnosis / cholestasis metabolism / / pregnancy complications diagnosis / pregnancy complicationus metabolism / / pregnancy complications blood / bile acids and salts-blood / / endocrine system diseases Adres do korespondencji: Maciej Jóêwik Klinika Ginekologii Akademii Medycznej w Bia ymstoku ul. M. Curie Sk odowskiej 24 A, Bia ystok jozwikmc@interia.pl Otrzymano: Zaakceptowano do druku: Nr 4 /2007

2 Jóêwik M, et al. Wst p Choroby wàtroby w cià y wyst pujà wzgl dnie rzadko. W szacunkach brytyjskich stanowià powik anie jedynie oko o 1 przypadku na 1000 cià, co jest niskim wskaênikiem w porównaniu do innych krajów [1]. Wewnàtrzwàtrobowa cholestaza ci arnych (WCC) jest jednà z trzech g ównych oprócz ostrego cià owego st uszczenia wàtroby i zespo u HELLP (Hemolysis, Elevated Liver Enzymes, Low Platelets) chorób specyficznych dla cià y, a zwiàzanych przyczynowo z upoêledzeniem czynnoêci wàtroby. Niniejsza praca pierwsza z dwóch cz Êci tematycznych - mia a na celu dokonanie przeglàdu aktualnych danych odno- Ênie etiopatogenezy, mechanizmów i aspektów klinicznych WCC u matki. Choroba u matki WEuropie WCC wyst puje z cz stoêcià od 10 do 150 przypadków na cià, a Polska z danymi zachorowalno- Êci ponad 100 przypadków na cià jest krajem o Êredniej cz stoêci jej wyst powania. Istniejà dwa endemiczne rejony wyst powania cholestazy ci arnych: 1) w Andach w Chile (zw aszcza u Indian Araucania) iwboliwii (zw aszcza u Indian Aimara) oraz 2) w krajach skandynawskich. To odleg e rozmieszczenie geograficzne nagromadzenia przypadków WCC wià e si z wyst powaniem u mieszkaƒców wymienionych terenów takiej samej predyspozycji genetycznej do choroby. W ostatnich dziesi cioleciach z nieustalonych dotàd powodów zarejestrowano zmniejszanie si wskaênika zapadalnoêci na cholestaz w rejonach endemicznych [2-4]. Podstawowy objaw WCC stanowi dotkliwy Êwiàd, który najcz Êciej rozpoczyna si na podeszwach stóp i na wewn trznych powierzchniach d oni, a nast pnie rozprzestrzenia si na ca e stopy i d onie, ca e koƒczyny dolne i górne, a w koƒcu ogarnia tu ów i twarz. Pojawienie si Êwiàdu jest typowe dla III trymestru cià y, a tylko w oko o 10% przypadków rozwija si w I trymestrze cià y, a w oko o 25% w II trymestrze. U wielu chorych Êwiàd nasila si w nocy zak ócajàc sen [2, 5], zw aszcza wtedy gdy z okresowego przechodzi w Êwiàd ciàg y. Jedynie 10% przypadków cholestazy ci arnych przebiega z ó taczkà, która rozwija si w przeciàgu 1 do 4 tygodni od poczàtku Êwiàdu. W WCC brak jest wysypki skórnej, natomiast pojawiajà si zadrapania. Jak podkreêlajà Lammert i wsp., termin medyczny pruritus gravidarum odnosi si do l ejszych przypadków, natomiast okreêlenie icterus gravidarum oprócz tego, e implikuje ó taczk, odnosi si te do ci szego przebiegu choroby [2]. Zazwyczaj Êwiàd i ó taczka ust pujà w ciàgu pierwszych dwóch dni po porodzie. Niemniej opisano równie przypadki d ugotrwa ego utrzymywania si Êwiàdu i ó taczki w po ogu [2], trwajàcego w wyjàtkowych przypadkach nawet ponad rok od porodu [6]. Nazwa cholestaza ci arnych opisuje kolejnà wa nà cech tej choroby we krwi krà àcej znaczàco wzrastajà st enia kwasów ó ciowych [2-5, 7]. W porównaniu do kobiet nieci arnych, w cià y prawid owej surowicze st enia kwasów ó ciowych wzrastajà stopniowo, pozostajàc najcz Êciej w zakresie wartoêci prawid owych nie przekraczajàcych 3 µmoli/l [8]. Wzrost ten dokonuje si g ównie za sprawà wzrostu st enia dihydroksykwasów ó ciowych sprz onych z taurynà [9]. Warto wiedzieç, i u niektórych ci arnych obserwuje si bezobjawowà hipercholanemi do 6 µmoli/l [8]. Obecnie za wartoêç jednoznacznie nieprawid owà przyjmuje si st enie kwasów ó ciowych powy ej 11 µmoli/l [9], choç wczeêniej Kenyon i wsp. sugerowali wartoêç powy ej 14 µmoli/l [10]. Zakres st eƒ od 6 do 11 µmoli/l wymaga w opinii autorów niniejszej pracy aktywnej obserwacji poprzez okresowy nadzór biochemiczny stanu matki i nadzór biofizyczny stanu p odu. Zgodnie ze êród os owem, termin cholestaza oznacza utrudnienie odp ywu ó ci [2], czyli jej zastój. Cholestaza ci - arnych jest zastojem Êródkanalikowym grudki ó ci gromadzà si w kanalikach wyprowadzajàcych wàtroby. Z ogi pigmentu ó ci, ale bez martwicy lub odczynu zapalnego, sà obecne zarówno w hepatocytach, jak i w makrofagach [2, 5]. W rzadkich przypadkach wynikajàce z zastoju niedobory kwasów ó ciowych w przewodzie pokarmowym ci arnych z cholestazà prowadzà do biegunki t uszczowej ( ac. steatorrhoea). Taki stan zauwa a sama chora jako obecnoêç niestrawionych t uszczów w stolcu. JakoÊç ycia chorej z WCC obni ajà faktycznie cztery nast pstwa choroby [11]: Êwiàd, ó taczka, utrudnienie wch aniania t uszczów i zwiàzane z tym utrudnienie wch aniania i niedobór witamin rozpuszczalnych w t uszczach (witamin A, D, E i K). W nielicznych przypadkach wyst puje utrata masy cia a ci arnej [2, 12]. We krwi ci arnych z WCC obserwuje si nie tylko wzrost st enia kwasów ó ciowych (w ponad 90% przypadków), ale i podwy szonà aktywnoêç fosfatazy zasadowej (w oko o 70% przypadków) oraz aminotransferaz alaninowej i asparaginianowej (w oko o % przypadków) [2, 7, 13]. Podwy szone st enie kwasów ó ciowych i wzrost aktywnoêci enzymów wàtrobowych w surowicy sà miarà uszkodzenia b on komórkowych hepatocytów. W WCC miarodajne jest oznaczenie podwy szonego st enia kwasów ó ciowych po posi ku, gdy na czczo ich st enie mo e byç prawid owe [3, 4]. W Wielkiej Brytanii oko o 1/3 przypadków cholestazy ci arnych przebiega z równoczesnym wzrostem aktywnoêci γ-glutamylotranspeptydazy we krwi, co jest zwiàzane z dysfunkcjà bia ka transportowego hepatocyta, okreêlanego jako MDR3, atransportujàcego fosfatydylocholin [7, 14]. Podwy szone wartoêci aktywnoêci γ-glutamylotranspeptydazy opisano równie u kobiet polskich [15]. We krwi wzrastajà te st enia dehydrogenazy mleczanowej oraz 5 nukleotydazy [16], ale nie kinazy kreatynowej [15]. Ponadto, w przypadkach icterus gravidarum podwy szeniu ulega osoczowe st enie bilirubiny [2, 13, 15]. W nast pstwie tego barwa stolca mo e si przejaêniaç, a mocz - przybieraç ciemny kolor. U chorych z WCC wyst puje podwy szone ryzyko zaka- eƒ uk adu moczowego [14]. Nowym, niedawno zaproponowanym dla WCC markerem jest dehydrogenaza α-hydroksymaêlanowa, jeden z cytozolowych enzymów hepatocytów. W osoczu takich chorych aktywnoêç dehydrogenazy α-hydroksymaêlanowej jest podwy szona i koreluje z aktywnoêcià fosfatazy zasadowej oraz ze st - eniem bilirubiny [17] Polskie Towarzystwo Ginekologiczne 313

3 Wewnàtrzwàtrobowa cholestaza ci arnych... Kolejnym markerem, ró nicujàcym cholestaz ci arnych od pruritus gravidarum, mo e okazaç si st enie glutationowej S-transferazy α w osoczu matki [18]. Tym, co w obecnym rozumieniu patogenezy stanowi najbardziej charakterystycznà cech WCC, jest nieprawid owy stosunek poszczególnych kwasów ó ciowych wzgl dem siebie. Istniejà pierwotne kwasy ó ciowe, syntetyzowane z cholesterolu w wàtrobie, kwas cholowy i chenodeoksycholowy, które przechodzà do ó ci sprz one z glicynà lub taurynà (jako kwasy glikocholowy i taurocholowy oraz glikochenodeoksycholowy i taurochenodeoksycholowy) [19]. Istniejà te wtórne kwasy ó ciowe, zmodyfikowane przez bakterie jelitowe: kwas deoksycholowy z kwasu cholowego oraz kwas litocholowy z kwasu chenodeoksycholowego [19]. W cholestazie ci arnych we krwi zwi ksza si stosunek st enia pierwotnych kwasów ó ciowych: cholowego do chenodeoksycholowego od wartoêci prawid owej oko o 1,5 do wartoêci oko o 4,0 [2], a nawet wy szej [14]. Wzrastajà te st enia kwasów ó ciowych sprz onych z glicynà i taurynà [2]. Niektórzy autorzy uwa ajà bardzo wyraêny wzrost st enia kwasu cholowego w krà eniu za patognomiczny dla WCC [13, 14]. We krwi ci arnych z cholestazà obserwuje si niewielkiego stopnia kwasic metabolicznà zwiàzanà ze zwi kszonym deficytem zasad, obni onym st eniem jonów HCO3 - oraz obni onym st eniem CO2 [20]. St enie 2,3-difosfoglicerynianu w erytrocytach ci arnych z cholestazà jest obni one [21]. Natomiast aktywnoêç keto-izomerazy D-glukozo-6-fosforanowej jest niezmieniona [22]. U ci arnych z cholestazà zmienione jest milieu hormonalne. We krwi tych chorych stwierdzono wzrost st enia laktogenu o yskowego, kortyzolu, trójjodotyroniny i tyroksyny [23]. Dwukrotnie wzrasta osoczowe st enie prolaktyny [24]. Wysokie st enia hormonów mogà mieç zwiàzek ze stwierdzonymi obni onymi st eniami albumin [2, 23] i bia ka ca kowitego we krwi [23], to jest z niedoborem noêników hormonów w krwiobiegu. Stoi za tym upoêledzona synteza albumin i innych bia ek w wàtrobie. Natomiast WCC nie wp ywa na zmian osoczowych st eƒ α-fetoproteiny i ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej, przynajmniej w II trymestrze cià y [25]. Bardzo istotnych informacji dostarczy o badanie st eƒ kilkunastu hormonów sterydowych we krwi i w moczu kobiet z cholestazà w tygodniu trwania cià y [26]. Dok adnoêç badania warunkowa y u yte techniki chromatografii gazowej/spektrometrii masowej dla moczu oraz techniki radioimmunologiczne dla osocza. W osoczu kobiet z WCC st enia dehydroepiandrosteronu i estrogenów by y Êrednio dwa razy ni sze w porównaniu do zdrowych ci arnych [26]. Zahamowanie produkcji estrogenów w jednostce p odowo- o yskowej w zaawansowanej cià y nie wyklucza hiperestrogenizmu jako czynnika prowadzàcego do cholestazy we wczeêniejszych stadiach cià y [2]. Coraz wi cej wiadomo o roli i zmianach st eƒ progesteronu i jego metabolitów w cholestazie ci arnych. W miar trwania cià y u kobiet z bezobjawowà hipercholemià we krwi obni ajà si st enia progesteronu, a wzrastajà st enia pochodnych siarczanowych progesteronu [8]. Z kolei w przypadkach WCC st enia progesteronu i jego glukuronianów nie ró nià si od st eƒ w cià ach prawid owych, natomiast wzrastajà st enia metabolitów siarczanowych, takich jak siarczan pregnandiolu i siarczan pregnenolonu [27, 28]. Te ostatnie zwiàzki dzia ajà cholestatycznie poprzez hamowanie czynno- Êci transporterów kanalikowych. W szczególnoêci, rozwa a si hamujàcy wp yw metabolitów siarczanowych progesteronu na bia ka b onowe cholangiocytów okreêlane skrótem MRP (ang. multidrug resistance associated proteins) [2]. Zaburzenia wch aniania t uszczów zmieniajà gospodark lipidowà. W surowicy krwi ci arnych z cholestazà stwierdza si dyslipidemi, polegajàcà na podwy szeniu st enia lipidów ca kowitych, cholesterolu ca kowitego i wolnego, triacylogliceroli, cholesterolu frakcji LDL i apolipoproteiny B [2, 23, 29]. Zkolei obni ajà si w surowicy st enia cholesterolu frakcji HDL, apolipoproteiny A i lipoproteiny (a) [23, 29]. Sumarycznie, zaistnia e zmiany majà charakter aterogenny. Ponadto zaobserwowano obni one st enie homocysteiny we krwi ci arnych z cholestazà [23], ale znaczenie tego ustalenia nie jest jasne. W dobowym profilu glikemii we krwi matczynej obserwuje si podwy szone st enie glukozy po posi kach oraz podwy szonà glikemi w krzywej obcià enia glukozà [30]. Uszkodzone przez zastój ó ci hepatocyty spichrzajà mniej glikogenu, co najprawdopodobniej warunkuje podwy szone st enia glukozy we krwi [30]. Co ciekawe, wyniki oznaczeƒ uk adu krzepni cia: czasu protrombinowego wyra onego mi dzynarodowym znormalizowanym wspó czynnikiem INR, czasu trombinowego, czasu kaolinowo-kefalinowego, st enia fibrynogenu i liczby p ytek krwi u chorych z WCC nie ró ni y si od wyników uzyskanych u zdrowych ci arnych znajdujàcych si w porównywalnym zaawansowaniu cià y [31]. Podobnie st enie rozpuszczalnej formy w óknika w osoczu nie odró nia o ci arnych z cholestazà od ci arnych zdrowych znajdujàcych si w III trymestrze cià y [32]. Bez wàtpienia chore z WCC wymagajà dalszych badaƒ uk adu krzepni cia ze szczególnym uwzgl dnieniem czynników krzepni cia zale nych od witaminy K. W moczu z dobowej zbiórki u kobiet z cholestazà stwierdzono ni sze st enie jonów amonowych i wodorowych [33]. Mocz tych kobiet cechuje si ni szà osmolalnoêcià i podwy szonym st eniem mikroalbumin. Ponadto, w przypadkach WCC stwierdzono podwy szone st enie kreatyniny we krwi, a obni one jej st enie w moczu z dobowej zbiórki, jak te obni ony klirens kreatyniny w moczu [33]. W cholestazie ci arnych wydalanie kwasów ó ciowych z moczem wzrasta nawet 10-krotnie [27]. To ustalenie te mo e byç zwiàzane przyczynowo z podwy szonym ryzykiem zaka eƒ uk adu moczowego wwcc [14]. W osoczu krwi ci arnych kobiet z cholestazà st enie selenu jest obni one [34, 35]. RównoczeÊnie obni ona jest we krwi aktywnoêç seleno-zale nej peroksydazy glutationowej [34], a w osoczu wzrasta st enie jonów miedzi [35]. St enie jonów cynku w osoczu kobiet z WCC nie zmienia si w porównaniu do cià prawid owych [35]. Powy sze publikacje wskazujà na rol cz sto trudno uchwytnych czynników Êrodowiskowych, w tym równie reaktywnych form tlenu, w etiopatogenezie cholestazy ci arnych. Niemniej ocena uszkodzenia wolnorodnikowego, oparta o okreêlenie st enia malonylodialdehydu, nie wykaza a podwy szonych st eƒ tego zwiàzku w ylnej krwi obwodowej ci arnych z cholestazà [36]. 314 Nr 4 /2007

4 Jóêwik M, et al. Obecnie, za czynniki ryzyka WCC uznaje si [2-4, 37-39]: 1) pochodzenie z Chile, Boliwii lub Skandynawii, 2) wyst powanie rodzinne (u matki lub siostry ci arnej), 3) starszy wiek, 4) cià mnogà, 5) wywiad cholestazy przy uprzednim przyjmowaniu antykoncepcji doustnej, 6) niepowêciàgliwe wymioty w obecnej cià y, 7) leczenie progesteronem poronienia zagra ajàcego w obecnej cià y oraz 8) wywiad wirusowego zapalenia wàtroby. W erudycyjnej pracy poglàdowej podano molekularne uzasadnienie dla wi kszoêci tych czynników ryzyka [2]. Podwy szone w cià y st enia cholestatycznych produktów estrogenów, jak glukuronian 17β-estradiolu, siarczan estriolu i glukuronian estriolu, obni ajà sprawnoêç transportowego bia ka kanalikowego hepatocyta, oznaczanego jako multidrug resistance related protein 2 lub MRP2. Podwy szone w cià y st - enia cholestatycznych metabolitów progesteronu, jak siarczan pregnenolonu i siarczan pregnandiolu, obni ajà aktywnoêç transportowego bia ka enzymatycznego kanalików wàtroby translokazy fosfatydylocholiny oznaczanego jako MDR3. Stàd naszym zdaniem cholestaza ci arnych mo- e byç rozumiana jako endokrynopatia po o nicza. Wp yw czynników genetycznych w WCC odnosi si do wyst powania mutacji, cz sto pod postacià mutacji zmiany sensu (ang. missense mutation) lub delecji genów kodujàcych wy- ej wymienione bia ka transportowe. Wzrost aktywnoêci we krwi γ-glutamylotranspeptydazy wià e si z hepatotoksyczno- Êcià kwasów ó ciowych przy braku fosfatydylocholiny w ó ci, a to jest zwiàzane z hamowaniem ekspresji genu kodujàcego bia ko MDR3. U takich chorych udokumentowano brak wyst powania funkcjonalnego bia ka MDR3 na powierzchni hepatocytów [2]. Obecnie, po ustaleniu szczegó ów dotyczàcych mutacji genu MDR3 (oznaczanego równie jako gen ABCB4) w cholestazie ci arnych [38, 40-42], zainteresowanie genetyków przyciàgajà mutacje z o one, tj. dotyczàce wi cej ni jednego genu [43, 44]. Wiadomo, e wi kszoêç chorych jest heterozygotami odnoênie nosicielstwa tych mutacji. Natomiast przebieg schorzenia jest ci szy u homozygot. W niedawnej analizie starannie wyselekcjonowanych rodzin fiƒskich dziedziczenie dominujàce WCC mia o miejsce w 16% przypadków [43], choç wczeêniejsza praca sugerowa a nawet wy szà cz stoêç wyst powania takiego dziedziczenia [45]. Wnioski Dowody naukowe wskazujà, i WCC jest wzgl dnie agodnym, ale wielouk adowym schorzeniem u matki. Szczegó y patogenezy cholestazy ci arnych sà coraz lepiej rozumiane. Istnieje uchwytna dynamika matczynych zmian chorobowych. WWCC miarodajne i zasadne dla wczesnej diagnozy jest oznaczanie podwy szonych st eƒ kwasów ó ciowych po posi ku. Liczne zmiany hormonalne sà uzasadnionà podstawà by traktowaç cholestaz ci arnych jako endokrynopati po- o niczà. PiÊmiennictwo 1. Williamson C, Nelson-Piercy C. Liver disease in pregnancy. Br J Hosp Med. 1997, 58, Lammert F, Marschall H, Glantz A, [et al.]. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: molecular pathogenesis, diagnosis and management. J Hepatol. 2000, 33, Mullally B, Hansen W. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: review of the literature. Obstet Gynecol Surv. 2002, 57, Mullally B, Hansen W. Wewnàtrzwàtrobowa cholestaza ci arnych. Med Prakt Ginekol Po o. 2002, 3, Germain A, Carvajal J, Glasinovic J, [et al.]. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: an intriguing pregnancy-specific disorder. J Soc Gynecol Investig. 2002, 9, Aytac S, Kargili A, Turkay C. A prolonged gestational intrahepatic cholestasis: A case report. Turk J Gastroenterol. 2006, 17, Milkiewicz P, Gallagher R, Chambers J, [et al.]. Obstetric cholestasis with elevated gamma glutamyl transpeptidase: incidence, presentation and treatment. J Gastroenterol Hepatol. 2003, 18, Pascual M, Serrano M, El-Mir M, [et al.]. Relationship between asymptomatic hypercholanaemia of pregnancy and progesterone metabolism. Clin Sci. 2002, 102, Castano G, Lucangioli S, Sookoian S, [et al.]. Bile acid profiles by capillary electrophoresis in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Clin Sci. 2006, 110, Kenyon A, Piercy C, Girling J, [et al.]. Obstetric cholestasis, outcome with active management: a series of 70 cases. BJOG. 2002, 109, Jóêwik M, Jóêwik M, Pietrzycki B. Wewnàtrzwàtrobowa cholestaza ci arnych nowe spojrzenie na patogenez i leczenie. Med Sci Rev Hepatol. 2004, Milkiewicz P, Marlicz K. Cholestaza w cià y. Med. Sci Rev Gastroenterol. 2003, 8, Laatikainen T, Ikonen E. Serum bile acids in cholestasis of pregnancy. Obstet Gynecol. 1977, 50, Brites D. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: changes in maternal-fetal bile acid balance and improvement by ursodeoxycholic acid. Ann Hepatol. 2002, 1, Czajkowski K, Wójcicka-Jagodziƒska J, Romejko E, [et al.] WartoÊç diagnostyczna oznaczania aktywnoêci dehydrogenazy mleczajowej (LDH), kinazy kreatynowej (CK) i _- glutamylotransferazy (G-GT) podczas wewnàtrzwàtrobowej cholestazy ci arnych. Ginekol Pol. 2001, 72, Krasomski G, Wojcierowska-Trzciƒska I. Wewnàtrzwàtrobowa cholestaza ci arnych jako problem perinatologiczny. Ginekol Prakt. 1995, 3, Wójcicka J, Sieƒko J, Smolarczyk R, [et al.]. Alpha-hydroxybutyrate dehydrogenase activity in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Int J Gynaecol Obstet. 2005, 89, Dann A, Kenyon P, Seed P, [et al.]. Glutathione S-transferase and liver function in intrahepatic cholestasis of pregnancy and pruritus gravidarum. Hepatology. 2004, 40, Zwierz K, KnaÊ M. Biosynteza i transport kwasów ó ciowych. Med Sci Rev Hepatol. 2002, Wójcicka J, Roszkowski I, Wichrzycki A, [et al.]. Acid-base balance in women with jaundice in late pregnancy. Clin Chim Acta. 1971, 32, Wójcicka J, Roszkowski I, Leyko W. Erythrocyte metabolism in pregnancy complicated by idiopathic jaundice. Am J Obstet Gynecol. 1969, 105, Wójcicka J, Kretowicz J. Erythrocytic enzymes of phosphorylating glycolysis. The D-glucose-6-phoshate ketol-isomerase activity in full blood, plasma and erythrocytes in healthy, pregnant women, in pregnant women with cholestatic jaundice, and in pregnant women with sideropenic anemia. Clin Chim Acta.1973, 48, Smolarczyk R, Czajkowski K, Wójcicka-Bentyn J, [et al.]. Lipids, homocysteine and hormones metabolism in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Arch Perinat Med. 2004, 10, Ranta T, Unnerus H, Rossi J, [et al.]. Elevated plasma prolactin concentration in cholestasis of pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1979, 134, Eloranta M, Heinonen S, Kirkinen P. Intrahepatic cholestasis of pregnancy has no effect on maternal serum second trimester alpha-fetoprotein and hcg. Acta Obstet Gynecol Scand. 2000, 79, Leslie K, Reznikov L, Simon F, [et al.]. Estrogens in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Obstet Gynecol. 2000, 95, Meng L, Reyes H, Palma J, [et al.]. Effects of ursodeoxycholic acid on conjugated bile acids and progesterone metabolites in serum and urine of patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy. J Hepatol. 1997, 27, Reyes H, Sjövall J. Bile acids and progesterone metabolites in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Ann Med. 2000, 32, Dann A, Kenyon A, Wierzbicki A, [et al.]. Plasma lipid profiles of women with intrahepatic cholestasis of pregnancy. Obstet Gynecol. 2006, 107, Wójcicka-Jagodziƒska J, Kuczyƒska-Siciƒska J, Czajkowski K, [et al.]. Carbohydrate metabolism in the course of intrahepatic cholestasis in pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1989, 161, Pisarek-Miedziƒska D, Hoffman A. Czynniki uk adu krzepni cia w cholestazie ci arnych. Hepatol Pol. 1997, 4, Polskie Towarzystwo Ginekologiczne 315

5 Wewnàtrzwàtrobowa cholestaza ci arnych Ostlund E, Bremme K, Wiman B. Soluble fibrin in plasma as a sign of activated coagulation in patients with pregnancy complications. Acta Obstet Gynecol Scand. 1998, 77, Smolarczyk R, Wójcicka-Jagodziƒska J, Piekarski P, [et al.]. The biochemical functions of the renal tubules and glomeruli in the course of intrahepatic cholestasis in pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2000, 89, Kauppila A, Korpela H, Makila U, [et al.]. Low serum selenium concentration and glutathione peroxidase activity in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Br Med J. 1987, 294, Reyes H, Báez M, González M, [et al.]. Selenium, zinc and copper plasma levels in intrahepatic cholestasis of pregnancy, in normal pregnancies and in healthy individuals, in Chile. J Hepatol. 2000, 32, Karowicz-Biliƒska A, Kowalska-Koprek U, Sieroszewski P. Analiza przydatnoêci oznaczeƒ MDA jako markera uszkodzenia b on fosfolipidowych w cholestazie ci arnych. Klin Perinatol Ginekol. 2000, 30, Locatelli A, Roncaglia N, Arreghini A, [et al.]. Hepatitis C virus infection is associated with a higher incidence of cholestasis of pregnancy. Br J Obstet Gynaecol. 1999, 106, Jacquemin E, Cresteil D, Manouvrier S, [et al.]. Heterozygous non-sense mutation of the MDR3 gene in familial intrahepatic cholestasis of pregnancy. Lancet. 1999, 353, Eloranta M, Heinonen S, Mononen T, [et al.]. Risk of obstetric cholestasis in sisters of index patients. Clin Genet. 2001, 60, Dixon P, Weerasekera N, Linton K, [et al.]. Heterozygous MDR3 missense mutation associated with intrahepatic cholestasis of pregnancy: evidence for a defect in protein trafficking. Hum Mol Genet. 2000, 9, Schneider G, Paus T, Kullak-Ublick G, [et al.]. Linkage between a new splicing site mutation in the MDR3 alias ABCB4 gene and intrahepatic cholestasis of pregnancy. Hepatology. 2007, 45, Wasmuth H, Glantz A, Keppeler H, [et al.]. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: the severe form is associated with common variants of the hepatobiliary phospholipid transporter ABCB4 gene. Gut. 2007, 56, Savander M, Ropponen A, Avela K, [et al.]. Genetic evidence of heterogeneity in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gut. 2003, 52, Keitel V, Vogt C, Haussinger D, [et al.]. Combined mutations of canalicular transporter proteins cause severe intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gastroenterology. 2006, 131, Hirvioja M, Kivinen S. Inheritance of intrahepatic cholestasis of pregnancy in one kindred. Clin Genet. 1993, 43, Nr 4 /2007