Samoistne włóknienie płuc

Transkrypt

1 Samoistne włóknienie płuc patomechanizm, objawy i diagnostyka Dr hab. med., Prof. nadzw. UM w Łodzi Wojciech J. Piotrowski Klinika Pneumonologii i Alergologii Uniwersytet Medyczny w Łodzi Konferencja Ciężkie choroby płuc. Warszawa 6 październik 2015

2 Samoistne włóknienie płuc Przewlekła postępująca choroba płuc polegająca na nieodwracalnym włóknieniu tkanki śródmiąższowej. Nieznana przyczyna Prowadzi do upośledzenia wymiany gazowej, niewydolności oddechowej, inwalidztwa oddechowego i przedwczesnego zgonu

3 synonimy Samoistne włóknienie płuc Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) Zwykłe śródmiąższowe zapalenie płuc postać samoistna Usual interstitial pneumonia (UIP)

4 Śródmiąższ

5

6

7 IPF - patomechanizm Uraz Zapalenie komórki cytokiny czynniki wzrostu Odkładanie kolagenu fibroblasty miofibroblasty włóknienie

8 Hypothetical scheme of the abnormal wound healing model for idiopathic pulmonary fibrosis Selman, M. et. al. Ann Intern Med 2001;134:

9 Czynniki ryzyka Palenie Czynniki środowiskowe: pyły metali, pył drzewny, rolnictwo, hodowla ptactwa, fryzjerstwo, obróbka kamieni Patogeny wirusy (EBV, HCV, CMV, HHV-7, HHV-8) Refluks żołądkowo-przełykowy? Czynniki genetyczne

10 CHOROBY ŚRÓDMIĄŻSZOWE O znanej przyczynie Idiopatyczne zapalenie pęcherzyków płucnych - IIP ponad 200 Choroby ziarniniakowe INNE Major IIP UIP NSIP RB-ILD DIP COP AIP jednostek Rare IIP chorobowych LIP PPFE 50-60%!!! Unclassifiable IIP ATS/ERS 2013

11 IPF Chorobowość: Zapadalność: 5

12 Estymacja liczby chorych w Polsce Województwo Liczba ludności (mln) Chorzy Nowe zachorowania Mazowieckie Łódzkie Dolnośląskie Śląskie Warmińsko-mazurskie Podkarpackie POLSKA

13 Trudne rozpoznanie Średni czas od wystąpienia objawów do rozpoznania: 2-4 lata U co najmniej 50% chorych rozpoznaje się POChP, astmę inne ILD, niewydolność serca Co najmniej 50% chorych odwiedza 3 lub więcej specjalistów, zanim zostanie postawione właściwe rozpoznanie

14 Główne cechy kliniczne Podstępny początek Obustronne przypodstawne rzężenia Palce pałeczkowate Najczęściej 6-7 dekada, b. rzadko<50 roku życia M>F Palacze>niepalący U 66-87% chorych stwierdza się GERD

15 Rokowanie Mediana przeżycia 3.5 roku 5-cio letnie przeżycia około 37% 3 na 4 zgony spowodowane niewydolnością oddechową

16 Fenotypy kliniczne przebieg stabilny powolna jednostajna progresja gwałtowna Jednostajna progresja ROZPOZNANIE zaostrzenia LATA

17 Am J Respir Crit Care Med 2011; 183:

18 Warunki rozpoznania IPF Wykluczenie innych znanych przyczyn zmian śródmiąższowych Cechy UIP w badaniu HRCT Specyficzna kombinacja cech UIP w HRCT i badaniu histo-patologicznym

19 UIP radiological pattern Lokalizacja podopłucnowa i przypodstawna Siateczka Plaster miodu +/- rozstrzenia Brak cech radiologicznych typowych dla innych chorób śródmiąższowych

20 Różnicowanie Wykluczenie znanych przyczyn Różnicowanie na podstawie obrazu radiologicznego Różnicowanie na podstawie obrazu mikroskopowego (biopsja)

21 Choroby płuc przebiegające z włóknieniem śródmiąższowym UIP/IPF Alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych

22 Choroby płuc przebiegające z włóknieniem śródmiąższowym UIP/IPF Sarkoidoza

23 Inne jednostki chorobowe w których może występować UIP Choroby tkanki łącznej AZPP postać przewlekła Pylice (azbestoza)

24 Podejrzenie IPF Znane przyczyny choroby śródmiąższowej? Nie Tak HRCT UIP Prawdopodobne UIP Niezgodne z UIP Biopsja chirurgiczna Nie UIP UIP Prawdopodobne/możliwe UIP Niesklasyfikowane włóknienie Niezgodne IPF Panel interdyscyplinarny!!! Nie IPF IPF/nie IPF

25 Podsumowanie Samoistne włóknienie płuc jest ciężką przewlekłą potencjalnie śmiertelną chorobą płuc Chorują przede wszystkim osoby starsze Kryteria rozpoznania są niejednoznaczne a rozpoznanie wymaga często wsparcia ze strony przedstawicieli różnych specjalności

26 Samoistne włóknienie płuc leczenie Dr hab. med., Prof. nadzw. UM w Łodzi Wojciech J. Piotrowski Klinika Pneumonologii i Alergologii Uniwersytet Medyczny w Łodzi Konferencja Ciężkie choroby płuc. Warszawa 6 październik 2015

27 Jak ocenić skuteczność leku u chorych na samoistne włóknienie płuc? Tempo progresji Częstość zaostrzeń Częstość hospitalizacji Długość życia Jakość życia Bezpieczeństwo (zdarzenia niepożądane)

28 VC (vital capacity) pojemność życiowa

29 Źródło: MEDLINE stare kryteria IPF TOMORROW INPULSIS I & II nowe kryteria IPF CAPACITY I & II ASCEND Pirfeni don Pirfeni don Raghu

30 Pirfenidon Pirfenidon jest doustną, syntetyczną molekułą regulującą aktywność transformującego czynnika wzrostu β (TGFβ) oraz czynnika martwicy nowotworu α (TNFα) w badaniach in vitro. Hamuje proliferację fibroblastów i produkcję kolagenu. W modelach zwierzęcych zwłóknienia płuc zmniejsza komórkowe i histologiczne wykładniki włóknienia.

31 CAPACITY Trials Phase III, RDBPC trial PIPF-004: pirfenidone 1197mg/day vs. 2403mg/day vs. placebo (n=435) PIPF-006: pirfenidone 2403mg/day vs. Early IPF placebo (n=344) Pierwszorzędowy punkt końcowy: zmiana FVC (%) w 72 tygodniu leczenia

32 Mean change from baseline in %FVC PIPF-004 CE Pirfenidone 2403 mg/d Pirfenidone 1197 mg/d Placebo Weeks Pirfenidone 2403 mg/d vs Placebo Absolute difference, % Relative difference, % p-value < < < Slide courtesy of InterMune

33 Mean change from baseline in %FVC CE-23 PIPF Pirfenidone 2403 mg/d Placebo Weeks Absolute difference, % Relative difference, % p-value < Slide courtesy of InterMune

34 Am J Respir Crit Care Med 2011; 183:

35 Rekomendacje dotyczące leczenia LEK REKOMENDACJA SIŁA Steroidy w monoterapii Negatywna Silna Kolchicyna Negatywna Silna Cyklosporyna A Negatywna Silna Steroidy + lek immunosupresyjny Negatywna Silna Interferon Negatywna Silna Bosentan Negatywna Silna Etanercept Negatywna Silna Pirfenidon Negatywna Warunkowa N-acetylocysteina w monoterapii Negatywna Warunkowa NAC + steroidy + azatiopryna Negatywna Warunkowa Doustne antykoagulanty Negatywna Warunkowa

36 King TE. Et al. A Phase 3 Trial of Pirfenidone in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med ASCEND

37 NINTEDANIB Nintedanib An intracellular inhibitor of tyrosine kinases 1,2 Targets FGF, PDGF and VEGF receptors 1,2 Phase II TOMORROW study 12 months treatment with nintedanib 150 mg bid may reduce lung function decline and acute exacerbations in patients with IPF 3 INPULSIS trials 4 Two replicate 52-week, randomized, double-blind, Phase III trials 1. Hilberg F, et al. Cancer Res 2008;68: ; 2.Wollin L, et al. J Pharmacol Exp Ther 2014;349:209 20; 3. Richeldi L, et al. N Engl J Med 2011;365: ; 4. Richeldi L, et al. N Engl J Med 2014; 370:

38 Badanie TOMORROW TO improve pulmonary fibrosis With BIBF1120 Badanie II fazy 432 chorych na IPF (HRCT±biopsja, FVC 50%p, DLCO=30-79%p) BIBF1120: 1x50 mg, 2x50 mg, 2x100 mg, 2x150 mg, placebo: 12 miesięcy Wyniki: Spadek roczny FVC 0.06 vs 0.19 L (68.4%) (p=0.06) Znaczący roczny spadek FVC 23.8 vs 44% (p<0.01) Zaostrzenia 2.4 vs 15.7/100 pacjentów/rok (p=0.02) SGRQ vs (p=0.007)

39 Kraje biorące udział w badaniach INPULSIS 1&2 205 ośrodków w 24 krajach INPULSIS -1 INPULSIS -2 INPULSIS -1 i -2 39

40 PLAN BADANIA Nintedanib 150 mg dwa razy na dobę Screening R Follow-up Placebo Wizyta a 7 7a 8 8a 9/EOT Follow-up Tydzień Podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badania kliniczne III fazy (o takich samych planach) 52-tygodniowy okres leczenia, a następnie 4-tygodniowy follow-up Wskaźnik randomizacji nintedanib:placebo 3:2 Dozwolone przerwanie stosowania leku i/lub obniżenie dawki do 100 mg dwa razy na dobę w celu wyeliminowania zdarzeń niepożądanych Pacjentów, którzy przedwcześnie zakończyli przyjmowanie leku objętego badaniem, poproszono o stawianie się na wszystkich zaplanowanych wizytach Wizyty 6a, 7a i 8a miały jedynie na celu pobranie próbek krwi do badań laboratoryjnych. EOT, zakończenie leczenia; R, randomizacja. 40

41 ROCZNE TEMPO SPADKU FVC INPULSIS -1 INPULSIS ,3 ml/rok (95% CI: 77,7; 172,8) p < 0, ,7 ml/rok (95% CI: 44,8; 142,7) p=0,0002 Nintedanib 150 mg dwa razy na dobę (n=309) Placebo (n=204) Nintedanib 150 mg dwa razy na dobę (n=329) Placebo (n=219) Grupa pacjentów poddanych leczeniu (obserwowane przypadki); dane skorygowane (o błąd standardowy średniej). CI, przedział ufności; FVC, natężona pojemność życiowa płuc. 41

42

43

44

45 Rekomendacje dotyczące leczenia LEK REKOMENDACJA SIŁA Pirfenidon Pozytywna Warunkowa N-acetylocysteina w monoterapii Negatywna Warunkowa NAC + steroidy + azatiopryna Negatywna Silna Doustne antykoagulanty Negatywna Silna Amrbisentan Negatywna Silna Imatinib Negatywna Silna Nintedanib Pozytywna Warunkowa Bosentan Negatywna Warunkowa SIldenafil Negatywna Warunkowa

46 VC (vital capacity) pojemność życiowa

47 zdrowy IPF placebo IPF lek aktywny Różnica FVC NTB vs PL Różnica FVC PIR vs PL Ile to jest 100 ml FVC? %CI roczny spadek FVC INPULSIS-1 ASCEND powtarzalność - spiro A B C

48 Leczenie wspomagające Tlenoterapia Rehabilitacja Leczenie nadciśnienia płucnego Leczenie GERD Leczenie współchorobowości Psychoterapia, walka z depresją Grupy wsparcia

49 Podsumowanie Wiele leków stosowanych dotychczas w leczeniu IPF jest nieskutecznych, a czasami wręcz szkodliwych Spośród wielu badanych leków tylko dwa - Pirfenidon i Nintedanib - zmniejszają tempo progresji choroby Konieczne jest stworzenie systemu opieki nad chorymi na IPF Umożliwienie chorym korzystania z nowych form terapii jest sprawą kluczową

50 DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ