Standardy leczenia otępień Standards in dementia care

Transkrypt

1 PSYCHOGERIATRIA POLSKA 2008;5(2):59-94 artykuł oryginaly oryginal article Standardy leczenia otępień Standards in dementia care Andrzej Kiejna 1, Przemysław Pacan 1, Elżbieta Trypka 1, Tomasz Sobów 2, Tadeusz Parnowski 3, Iwona Kłoszewska 2, Leszek Bidzan 4, Agnieszka Borzym 3, Dorota Antoniak 3, Urszula Cieślak 3, Ewa Paszkowska 3, Marek Jarema 2 1 Katedra i Klinika Psychiatrii AM we Wrocławiu 2 Klinika Psychiatrii Wieku Podeszłego i Zaburzeń Psychotycznych UM w Łodzi 3 II Klinika Psychiatryczna IPiN w Warszawie 4 Klinika Psychiatrii Rozwojowej, Zaburzeń Psychotycznych i Wieku Podeszłego AM w Gdańsku Słowa klucze: standardy leczenia, otępienie, zaburzenia zachowania, depresja, zaburzenia świadomości Key words: standards of treatment, dementia, behavioral disorders, depression, delirium Streszczenie W artykule przedstawiono standardy farmakologicznego i niefarmakologicznego leczenia chorób otępiennych opracowane przez zespół polskich ekspertów. Zawierają one propozycje decyzji terapeutycznych możliwych do zastosowania w różnych sytuacjach klinicznych. W poszczególnych rozdziałach niniejszego opracowania przedstawiono zagadnienia dotyczące: farmakoterapii funkcji poznawczych w otępieniach, leczenie depresji w otępieniu, leczenie objawów psychotycznych i zaburzeń zachowania w otępieniach, postępowania w zaburzeniach świadomości w otępieniach oraz zasady leczenia niefarmakologicznego otępienia. Summary The presented standards of pharmacological and non-pharmacological treatment of dementia worked out by the panel of Polish experts. They concern therapeutic decisions made by psychiatrist in different situations for patients with dementia. The chapters of present study concern such issues as treatment of cognitive functions, depression in dementia, treatment of psychotic symptoms and behavioral disorders, treatment of delirium and the rules of non-pharmacological treatment of dementia. Adres do korespondencji: PGP 98 Prof. dr hab. n. med. Andrzej Kiejna Katedra i Klinika Psychiatrii AM we Wrocławiu Wyb. L. Pasteura 10, Wrocław tel: , akiejna@psych.am.wroc.pl Copyright 2008 Fundacja Ochrony Zdrowia Psychicznego

2 60 Wstęp Andrzej Kiejna, Przemysław Pacan, Elżbieta Trypka, Tomasz Sobów Stały rozwój wiedzy medycznej narzuca konieczność jej ciągłej aktualizacji w różnych obszarach, między innymi w przygotowywaniu standardów leczenia zaburzeń psychicznych. Do przygotowania polskich standardów leczenia otępień została powołana przez specjalistę krajowego w dziedzinie psychiatrii prof. dr hab. Marka Jaremę, grupa robocza lekarzy psychiatrów z badawczym i klinicznym doświadczeniem w zakresie diagnozowania i leczenia zaburzeń otępiennych. Zespół autorów pracował pod kierownictwem prof. dr hab. Andrzeja Kiejny. W przygotowaniu standardów wykorzystano najnowszą wiedzę, opartą o przegląd literatury fachowej, internetowe bazy medyczne i opinie ekspertów ze środowiska naukowego. W skład zespołu weszli prof. dr hab. Andrzej Kiejna, dr n. med. Elżbieta Trypka i dr n. med. Przemysław Pacan z Katedry i Kliniki Psychiatrii AM we Wrocławiu; prof. dr hab. Iwona Kłoszewska i dr n. med. Tomasz Sobów z Kliniki Psychiatrii Wieku Podeszłego i Zaburzeń Psychotycznych UM w Łodzi; prof. dr hab. Tadeusz Parnowski oraz dr Agnieszka Borzym, dr Dorota Antoniak, dr Urszula Cieślak, dr Ewa Paszkowska z II Kliniki Psychiatrycznej IPiN w Warszawie; prof. dr hab. Leszek Bidzan z Kliniki Psychiatrii Rozwojowej Zaburzeń Psychotycznych i Wieku Podeszłego AM w Gdańsku oraz konsultant krajowy w dziedzinie psychiatrii prof. dr hab. Marek Jarema z IPiN w Warszawie Celem opracowania było przedstawienie wytycznych, które powinny być pomocne w codziennej praktyce lekarzy psychiatrów i lekarzy innych specjalności podejmujących się leczenia osób z zaburzeniami otępiennymi. Planuje się, aby polskie standardy leczenia otępień były aktualizowane i publikowane co dwa lata. Otępienie definiowane według ICD-10 jest zespołem spowodowanym chorobą mózgu, zwykle o charakterze przewlekłym lub postępującym, w którym zaburzone są wyższe funkcje korowe: pamięć, liczenie, myślenie, zdolność uczenia się, orientacja, język, rozumienie, ocena [1]. Klasyfikacja ICD-10 różnicuje otępienia według kryterium neuropatologicznego, a nie według objawów deficytów neuropsychologicznych. Ze względu na niejednorodną etiopatogenezę zmian mózgowych powstaje trudność w jednoznacznym określeniu typu otępienia za życia chorego. Klasyfikacja ICD-10 wyróżnia otępienie w chorobie Alzheimera, otępienia naczyniowe, otępienia w innych chorobach klasyfikowanych gdzie indziej oraz otępienie bliżej nieokreślone. W roku 1980 liczbę osób z zaburzeniami otępiennymi szacowano na około 11,1 mln, w 2000 roku chorych z rozpoznaniem otępienia było już blisko 17,2 mln, a prognozy na rok 2025 zakładają, że liczba takich osób sięgnie prawdopodobnie około 341 mln w skali światowej [2, 3]. Dane epidemiologiczne podają, że wśród osób powyżej 65 roku życia, otępienie występuje u 3-11 %, zaś w grupie wiekowej powyżej lat u 20-50% [4, 5,6, 7]. Wśród osób po 90. roku życia otępienie spotyka się u 40%, a wśród stulatków aż u blisko 60% [8]. Liczbę osób z samą chorobą Alzheimera (AD) ocenia się na świecie na milionów. Szacuje się, że w Polsce różne postacie otępienia dotyczą około 500 tys. osób, w tym połowę tej liczby zajmuje otępienie typu Alzheimera [2]. Dokładne dane epidemiologiczne dotyczące otępienia nie są w pełni precyzyjne. Brak jest poprawnych metodologicznie reprezentatywnych badań populacyjnych. Nie istnieją jednolite standardy rozpoznawania oraz pomimo postępu medycyny, istnieją trudności diagnostyczne, zwłaszcza we wczesnej fazie choroby, gdy trudno odróżnić początek zespołu otępiennego od łagodnego zaburzenia pamięci związanego z wiekiem [1]. Z wiekiem pojawiają się trudności kojarzenia i utrwalania nowych wrażeń, a przeżycia sprzed lat mogą być odtwarzane bezbłędnie. Nie stwierdza się zaburzeń w zakresie codziennego funkcjonowania. Osoby zgłaszające powyższe objawy powinny być obserwowane w przedziałach 6-miesięcznych w celu uchwycenia ewentualnej dynamiki zmian w ich aktywności poznawczej. Porównanie częstości występowania zespołów otępiennych wśród kobiet i mężczyzn w badaniach Jorm i Hofman nie wykazało zależności od płci [9, 10]. Badania przeprowadzone w Polsce wskazują na przewagę otępienia typu Alzheimera wśród kobiet, zaś otępienia naczyniowego wśród mężczyzn [11, 12, 13]. Znaczenie może mieć zarówno dłuższy średni okres przeżycia kobiet, jak i stosunkowo większa zapadalność mężczyzn na choroby naczyniowe.

3 61 Podział Ze względu na niejednoznaczną etiopatogenezę otępień stosuje się wiele podziałów. Najczęściej stosowany jest podział na otępienia pierwotnie i wtórnie zwyrodnieniowe. Do otępień pierwotnie zwyrodnieniowych należą: choroba Alzheimera, otępienie czołowo-skroniowe, choroba Parkinsona, choroba Huntingtona, choroba z rozsianymi ciałami Lewy ego. Drugą grupę otępień stanowią otępienia wtórnie zwyrodnieniowe, które mogą mieć charakter odwracalny lub nieodwracalny. Do otępień wtórnie zwyrodnieniowych między innymi zaliczamy: otępienia naczyniowe, otępienia w przebiegu zaburzeń metabolicznych (niedoczynność tarczycy, niedoczynność i nadczynność przytarczyc, nadczynność kory nadnerczy, niedobór witaminy B12, kwasu foliowego), otępienia wywołane uszkodzeniem mózgu w następstwie urazu, otępienia w przebiegu pierwotnych i przerzutowych guzów mózgu, otępienie spowodowane używaniem lub zatruciem lekami i substancjami toksycznymi, otępienie spowodowane używaniem alkoholu lub substancji psychoaktywnych, otępienie w wodogłowiu normotensyjnym, otępienia w przebiegu chorób wywołanych przez priony, otępienie w przebiegu infekcji OUN lub chorób ogólnoustrojowych (HIV, kiła, borelioza, bruceloza). Inny podział odnosi się do rodzaju zmiany neuropatologicznej np. beta-amyloidu, alfa-synukleiny, białka tau. Kolejny stosowany podział związany jest z miejscem występowania zmian neurodegeneracyjnych: otępienie korowe i podkorowe. Otępienie jest rozpoznaniem klinicznym. Diagnostyka różnicowa otępienia powinna być prowadzona w oparciu o cztery podstawowe kliniczne cechy schorzenia: sekwencję i dynamikę pojawiania się objawów klinicznych, profil zaburzeń poznawczych, zaburzenia zachowania i objawy psychopatologiczne oraz objawy neurologiczne. Te cztery zasadnicze cechy kliniczne otępień, rozpatrywane łącznie z wynikami wybranych badań laboratoryjnych i neuroobrazowych oraz uwzględnieniem wieku pacjenta, są wystarczające dla rozpoznawania większości zespołów otępiennych [14]. Proces diagnostyczny powinien być przeprowadzony przez zespół: lekarz rodzinny, neurolog, psychiatra oraz psycholog. Badanie somatyczne W procesie diagnostycznym otępienia pacjent powinien zostać przebadany przez lekarza rodzinnego, który oceni stan somatyczny, stan odżywienia i podstawowe parametry życiowe. Lekarz powinien wykluczyć lub potwierdzić obecność miażdżycy, między innymi wykonując badanie tętna na kończynach. Badanie neurologiczne Badanie neurologiczne jest niezbędne w celu zdiagnozowania uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego. Pozwala ono wykryć objawy przebytego udaru mózgu, choroby Parkinsona, wodogłowia, guza mózgu lub innych schorzeń mogących wywoływać objawy otępienia. W czasie badania należy ocenić koordynację ruchów, napięcie i siłę mięśni, ruchy gałek ocznych, mowę, symetrię odruchów oraz czucie powierzone i głębokie.

4 62 Badania diagnostyczne Dalszy etap procesu diagnostycznego powinien objąć wykonanie badań laboratoryjnych, pozwalających wykluczyć inne schorzenia. Dlatego należy wykonać tylko te badania, które są uzasadnione i niezbędne dla prawidłowej diagnozy. Należą do nich między innymi badanie morfologii krwi z rozmazem w celu wykluczenia anemii, zakażenia, badania biochemiczne pozwalające wykluczyć cukrzycę, choroby wątroby i nerek. Poziom kwasu foliowego i witaminy B12 może być oznaczany, jeśli lekarz stwierdzi inne objawy świadczące o nich niedoborze. Ocenić powinno się również poziom hormonów tarczycy, gdyż ich niski poziom może wywoływać objawy otępienia. Lekarz może zalecić również wykonanie badania elektroencefalograficznego (EEG) w celu wykrycia nieprawidłowości w pracy fal mózgowych. Badanie to pozwala wykryć między innymi padaczkę, podostre stwardniające zapalnie mózgu. Niezbędne są również badania obrazowe mózgu. Najczęściej wykonywane są tomografia komputerowa (TK) oraz rezonans magnetyczny (MR). Do pełniejszej oceny OUN mogą być także stosowane badania oceniające nie tylko stan struktur mózgu, ale także ich funkcjonowanie. Do metod tych należą pozytronowa tomografia emisyjna (PET) oraz tomografia emisyjna pojedynczego fotonu (SPECT). Badanie psychiatryczne i psychologiczne W procesie diagnostycznym należy zebrać jak najpełniejszy wywiad chorobowy, zarówno od osoby chorej, jak i członków rodziny lub opiekunów. Celem badania psychiatrycznego jest wykluczenie innych schorzeń psychicznych, takich jak zaburzenia lękowe czy depresja, w przebiegu której również występuje osłabienie pamięci, spowolnienie toku myślenia, co może przypominać otępienie, określane terminem pseudodemencji. Lekarz psychiatra powinien ocenić orientację, zdolność zapamiętywania, rozumienia i liczenia. W ocenie stanu psychicznego należy uwzględnić poziom wykształcenia pacjenta, wykonywany zawód czy sposób życia. Stałym elementem badania powinny być proste testy przesiewowe oceniające funkcje poznawcze np. Krótka Skala Oceny Stanu Psychicznego (MMSE), Test Rysowania Zegara. Testy neuropsychologiczne wykonywane przez psychologa potwierdzają istnienie zaburzeń funkcji poznawczych i pozwalają ocenić stopień nasilenia choroby. Wszystkie procedury powinny ułatwić lekarzowi właściwą kwalifikację schorzenia zgodnie z kryteriami ICD-10. Za życia pacjenta rozpoznanie rodzaju otępienia będzie jedynie prawdopodobne. Metodą mogącą potwierdzić rozpoznanie jest badanie histopatologiczne mózgu i może być ono wykonane po śmierci pacjenta. Przed rozpoczęciem farmakoterapii należy podjąć działania o charakterze psychoedukacyjnym, dotyczące opiekuna i w miarę możliwości, pacjenta, odnoszące się do następujących zagadnień: rozpoznania, w tym rodzaju choroby (przewlekłość, charakter postępujący, możliwości wtórnej prewencji), jej naturalnego przebiegu, czynników modyfikujących przebieg itd., realistycznych oczekiwań dotyczących efektów leczenia (obecnie nie istnieje skuteczne leczenie przyczynowe, leczenie ma charakter objawowy i ograniczoną skuteczność) i przedstawienie dostępnych opcji terapeutycznych, możliwości uzyskania pomocy i dalszych informacji, ze wskazaniem lokalnych instytucji takich jak towarzystwa Alzheimerowskie, literatury i innych źródeł informacji, roli opiekuna i jego dobrego stanu zdrowia (w tym psychicznego) dla długoterminowych efektów leczenia pacjenta. Używane skróty: AD choroba Alzheimera, z.s. zaburzenia świadomości, KN klasyczne neuroleptyki, LPIIG leki przeciwpsychotyczne II generacji, BZD pochodne benzodiazepiny, SNRI selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny SSRI selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, TLPD trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, MMSE Krótka Skala Oceny Stanu Psychicznego EEG badania elektroencefalograficzne, TK tomografia komputerowa, MR rezonans magnetyczny, PET pozytronowa tomografia emisyjna, SPECT tomografia emisyjna pojedynczego fotonu

5 63 Farmakoterapia zaburzeń funkcji poznawczych w otępieniach Tomasz Sobów W artykule omówiono leki stosowane w leczeniu zaburzeń funkcji poznawczych w otępieniach oraz podano szczegółowe rekomendacje dotyczące otępienia w chorobie Alzheimera, otępienia z ciałami Lewy ego, otępienia w chorobie Parkinsona oraz otępienia naczyniopochodnego. W pracy nie uwzględniono sposobu leczenia farmakologicznego w odniesieniu do grupy otępień w przebiegu różnych chorób neurozwyrodnieniowych, dla których nie opracowano dotąd żadnych metod farmakologicznego leczenia deficytów w zakresie funkcji poznawczych. Owo pominięcie dotyczy, między innymi, otępienia czołowo-skroniowego (i jego językowych wariantów), otępienia w chorobie Huntingtona, otępień w przebiegu ataksji rdzeniowo- -móżdżkowych, otępienia w chorobie Steele-Richardsona-Olszewskeigo, otępienia w zwyrodnieniu korowo- -podstawnym, otępień w przebiegu choroby Creutzfeldta-Jakoba i innych chorób prionowych, otępienia w przebiegu choroby neuronu ruchowego, otępienia w przebiegu stwardnienia rozsianego, padaczek i innych rzadszych chorób ośrodkowego układu nerwowego. Farmakoterapia zaburzeń funkcji poznawczych w otępieniu w chorobie Alzheimera Neurochemiczne podłoże choroby Alzheimera jest badane systematycznie od początku lat siedemdziesiątych ubiegłego stulecia. Najlepiej udokumentowany jest deficyt przekaźnictwa cholinergicznego i oparta o jego analizę hipoteza cholinergiczna AD. Istnieją również dowody na zaburzenia przekaźnictwa glutaminianergicznego. W oparciu o powyższe obserwacje neurochemiczne i ich korelaty kliniczne opracowano dostępne dziś w klinice metody farmakoterapii zaburzeń funkcji poznawczych w AD. Pierwszym wprowadzonym do leczenia skutecznym lekiem o działaniu cholinomimetycznym był inhibitor cholinesterazy tauryna, lek ten wycofano z lecznictwa ze względu na hepatotoksyczność. Obecnie stosuje się trzy inhibitory cholinesterazy, wszystkie są dostępne w Polsce: donepezil, riwastygmina i galantamina. Po zastosowaniu inhibitora cholinesterazy można oczekiwać poprawy w zakresie niektórych funkcji poznawczych (prawdopodobnie najlepsze efekty uzyskuje się w zakresie takich domen kognitywnych jak ogólna czujność, uwaga, uczenie się, funkcje wzrokowo-przestrzenne, orientacja czy tempo przetwarzania informacji inne zaś domeny, takie jak pamięć czy funkcje językowe odpowiadają na leczenie relatywnie słabiej. Indywidualny efekt leczenia jest trudno przewidywalny i stąd konieczność regularnej (najlepiej w około 6-miesięcznych interwałach) oceny skuteczności leczenia, także z wykorzystaniem baterii testów psychometrycznych, optymalnie, wykonywanych przez tego samego oceniającego. Badania nad predykatorami odpowiedzi klinicznej na inhibitory cholinesterazy w AD wskazują, że prawdopodobnie lepiej reagują chorzy, u których proces otępienny przebiega bardziej dynamicznie oraz z otępieniem o większym nasileniu. Memantyna, niekompetycyjny antagonista NMDA, jest dostępny w Polsce. Wpływ leku na funkcje poznawcze per se (oceniane testami psychometrycznymi) jest niewielki a klinicysta i opiekun chorego zauważą raczej poprawę w zakresie codziennego funkcjonowania i czasem redukcję zaburzeń zachowania towarzyszących otępieniu. Farmakoterapia zaburzeń funkcji poznawczych w otępieniu z ciałami Lewy ego i otępieniu w chorobie Parkinsona Wyniki badań podstawowych wykazują, że deficyt cholinergiczny w otępieniu z ciałami Lewy ego oraz otępieniu w chorobie Parkinsona może być nawet większy niż ten odpowiedzialny za zaburzenia funkcji poznawczych u chorych z otępieniem w przebiegu choroby Alzheimera. Inhibitory cholinesterazy były oceniane w kilku randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach w otępieniu z ciałami Lewy ego i otępieniu w chorobie Parkinsona. Wyniki tych badań wskazują, że inhibitory cholinesterazy (najlepiej przebadana jest riwastygmina) przynoszą w tych przypadkach poprawę w zakresie zaburzeń niektórych funkcji poznawczych (zwłaszcza uwagi i tempa przetwarzania informacji), wpływają korzystnie na codzienne funkcjonowanie oraz zachowanie, szczególnie korzystne wydaje się być działanie w zakresie objawów psychotycznych, omamów i urojeń [15, 16, 17]. Zgodnie z mechanizmem działania zastosowanie inhibitora cholinesterazy u chorego z parkinsonizmem może nasilić objawy pozapiramidowe, zwłaszcza drżenie. Ocena wpływu na parkinsonizm powinna być zatem elementem oceny klinicznej stosowania inhibitora cholinesterazy u chorego z otępieniem z ciałami Lewy ego i otępieniem w chorobie Parkinsona.

6 64 Farmakoterapia zaburzeń funkcji poznawczych w otępieniu naczyniopochodnym Istnieje zaskakująco niewiele danych dotyczących leczenia zaburzeń funkcji poznawczych u chorych z otępieniem naczyniopochodnym. Większość istniejących badań oceniała takich pacjentów, nie uwzględniając ogromnej heterogeniczności tej grupy diagnoz (czyli bez podziału na otępienia wielozawałowe, podkorowe, wywołane strategicznym udarem, pokrwotoczne, genetycznie uwarunkowane amyloidozy naczyniowe) albo wręcz umieszczała ich razem z mieszanymi lub typu Alzheimera. Na takie metodologiczne braki cierpią zwłaszcza badania kliniczne oceniające efektywność tradycyjnych leków naczyniowych, z których wynika że ograniczone dowody na skuteczność dotyczą tylko nimodipiny i nicergoliny [18, 19] oraz w mniejszym zakresie pentoksyfiliny [20]. Nie ma też jednoznacznych dowodów na skuteczność aspiryny, zarówno jako leku objawowego, jak i wpływającego na naturalny przebieg choroby w otępieniu naczyniopochodnym [21]. Względnie najlepsze metodologicznie badania przeprowadzono z zastosowaniem inhibitorów cholinesterazy i memantyny [22]. W badaniach tych wykazywano niewielką poprawę w zakresie zaburzeń funkcji poznawczych u chorych z otępieniem naczyniowym (rozpoznanie według kryteriów badawczych NINDS-AIREN) przy stosowaniu donepezilu i memantyny (połączenia nie badano), w otępieniu naczyniowym podkorowym przy stosowaniu riwastygminy (badanie versus połączenie nimodipiny i aspiryny, bez placebo) oraz w otępieniu mieszanym przy stosowaniu galantaminy. Biorąc pod uwagę niejasności metodologiczne we wszystkich tych badaniach, można podejrzewać, że przynajmniej część badanych chorych cierpiała na jakąś formę otępienia mieszanego. Leki stosowane w leczeniu zaburzeń funkcji poznawczych w przebiegu otępień Inhibitory cholinesterazy posiadają w Polsce rejestrację do leczenia otępienia (o nasileniu lekkim i umiarkowanym) w AD. Ponadto riwastygmina posiada w Polsce rejestrację do leczenia otępienia w chorobie Parkinsona, a donepezil posiada rejestrację w USA do leczenia otępienia w chorobie Alzheimera o nasileniu znacznym. Inhibitory cholinesterazy nie posiadają oficjalnej rejestracji do leczenia otępienia z ciałami Lewy ego (choroby nie rozpoznawanej przez obowiązujące systemy klasyfikacyjne ICD-10 i DSM-IV), ale istnieje wystarczająco wiele danych klinicznych, aby rekomendować ich stosowanie w tej jednostce chorobowej [16, 23]. Memantyna posiada rejestrację w Polsce do leczenia otępienia (o nasileniu lekkim do umiarkowanego oraz znacznym) w AD. W innych krajach (np. w USA) rejestracja leku dotyczy wyłącznie bardziej zaawansowanej fazy choroby (nasilenie umiarkowane do znacznego). Pomimo zachęcających wyników badań klinicznych ani inhibitory cholinesterazy, ani memantyna nie uzyskały rejestracji w Polsce (ani w żadnym innym kraju) do leczenia otępienia o etiologii naczyniowej. Leki te mogą być jednak stosowane w przypadkach o etiologii mieszanej, naczyniowej i pierwotnie zwyrodnieniowej (Alzheimerowskiej). Nie istnieją wystarczające dane kliniczne do rekomendowania jako pierwszego wyboru innych niż inhibitory cholinesterazy lub memantyna leków do leczenia zaburzeń funkcji poznawczych w jakimkolwiek rodzaju otępienia. Stosowanie inhibitorów cholinesterazy Wyniki randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych (13 badań trwających od 6 miesięcy do 1 roku) uzasadniają stosowanie donepezilu, galantaminy i riwastygminy w lekko i umiarkowanie nasilonym otępieniu w AD. Nie istnieją jednocześnie dane pozwalające na ustalenie, który z leków będzie optymalny dla konkretnego pacjenta w zakresie wpływu na funkcje poznawcze [24, 25]. Dane dotyczące stosowania inhibitorów cholinesterazy w otępieniu w AD o nasileniu znacznym są nieliczne, a randomizowane, kontrolowane placebo badania przeprowadzono wyłącznie z użyciem donepezilu [26]. Wyniki badań porównawczych inhibitorów cholinesterazy nie pozwalają na wskazanie przewagi któregokolwiek z tych leków w zakresie skuteczności w korygowaniu deficytu funkcji poznawczych, badania te ponadto mają swoje liczne ograniczenia metodologiczne [27]. W niektórych badaniach oceniających bezpieczeństwo i tolerancję stosowania inhibitorów cholinesterazy wskazywano na możliwą przewagę donepezilu nad riwastygminą i galantaminą w tym zakresie. Przy stosowaniu powolnego schematu podnoszenia dawek (zwiększanie dawki nie częściej niż 1 raz w miesiącu) i postępowaniu według zasady stosowania maksymalnej, dobrze tolerowanej dawki, bezpieczeństwo i tolerancja wszystkich trzech inhibitorów są zbliżone [24]. Globalnej oceny efektywności wybranego inhibitora cholinesterazy powinno się dokonać najwcześniej po upływie 6 miesięcy przyjmowania leku. W tej ocenie należy uwzględnić ogólne wrażenie kliniczne (lekarza, opiekuna i pacjenta), wyniki badań psychometrycznych, codzienne funkcjonowanie chorego oraz wpływ leczenia na zaburzenia zachowania. W przypadku rozbieżności w ogólnej ocenie między opiekunem, pacjentem a lekarzem (a zwłaszcza wynikami testów) należy ustalić rzeczywiste

7 65 przyczyny takich rozbieżnych ocen. W razie potrzeby należy ponowić działania o charakterze psychoedukacyjnym i dokonać wraz z opiekunem i pacjentem szczegółowej analizy leczenia, zanim podejmie się decyzję o zamianie lub przerwaniu leczenia. W przypadku nieskuteczności klinicznej pierwszego wybranego inhibitora cholinesterazy warto podjąć próbę podania kolejnego leku z tej grupy, podobnie jak w przypadku innych leków psychotropowych możemy mieć do czynienia z nieskutecznością danego leku w obrębie klasy. W przypadku objawów niepożądanych próbę włączenia innego leku z danej grupy można także podjąć pod warunkiem zachowania środków ostrożności i dobrej współpracy z pacjentem i opiekunem. Nie należy ponawiać próby stosowania kolejnego inhibitora, jeśli pierwszy z leków wywołał poważny objaw uboczny, o którym wiadomo, że może wystąpić po każdym z leków z tej grupy, taki jak bradyarytmia, napad drgawkowy lub ostry epizod niewydolności oddechowej u chorego z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc [24]. Dawkowanie inhibitorów cholinesterazy D o n e p e z i l Donepezil podaje się w jednej dawce dobowej (zwykle na noc), rozpoczynając od dawki 5 mg. Ponieważ w badaniach klinicznych wykazano większą skuteczność wyższej dawki donepezilu w leczeniu AD, po pierwszym miesiącu stosowania leku zaleca się podwyższyć dawkę do 10 mg/dobę. Dawka 10 mg/dobę jest zalecana do długoterminowego podawania pod warunkiem dobrej tolerancji. Jeśli wystąpią objawy uboczne i nie mają one charakteru przejściowego (może to dotyczyć na przykład bólów głowy, uczucia zmęczenia, nudności, wymiotów), dawkę leku należy obniżyć do 5 mg/dobę i podawać ją długoterminowo. R i w a s t y g m i n a Riwastygminę podaje się w dwóch równych dawkach, rozpoczynając od 3 mg/dobę (2 razy dziennie po 1,5 mg). Dla ograniczenia ryzyka objawów nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego zaleca się podawanie leku bezpośrednio po posiłku. Dawkę leku należy stopniowo podwyższać do maksymalnie dobrze tolerowanej dawki, przestrzegając co najmniej miesięcznych interwałów. Dawka skuteczna klinicznie mieści się zwykle w granicach 6-12 mg/dobę, a maksymalna zalecana do stosowania przewlekłego wynosi 12 mg/dobę. Dopuszczalne jest nierówne rozkładanie dawki leku (np ,5 mg) w okresach dostosowywania dawek. Istnieją ponadto dane kliniczne wskazujące na możliwość podawania leku w 3 równych dawkach w celu redukcji ilości działań niepożądanych [28]. Riwastygminę można podawać ponadto w postaci systemu transdermalnego ( plastrów ). Z badań klinicznych wynika, że plaster o powierzchni 5 cm 2 jest ekwiwalentny dla dawek doustnych między 3 a 6 mg/dobę zaś plaster o powierzchni 10 cm 2 dla dawek między 9 a 12 mg/dobę. Podawanie riwastygminy w postaci systemu transdermalnego pozwala na utrzymanie względnie stałego poziomu leku we krwi oraz skutkuje mniejszą liczbą objawów niepożądanych, zwłaszcza ze strony układu pokarmowego [29]. G a l a n t m a n i n a Galantaminę podaje się w dwóch równych dawkach, rozpoczynając od dobowej dawki 8 mg (2 razy dziennie po 4 mg). Dawkę leku należy stopniowo podwyższać do maksymalnie dobrze tolerowanej dawki przestrzegając co najmniej miesięcznych interwałów. Dawka skuteczna klinicznie mieści się zwykle w granicach mg/dobę, a maksymalna zalecana dawka do stosowania przewlekłego wynosi 24 mg/dobę. Dopuszczalne jest nierówne rozkładanie dawki leku (np mg) w okresach dostosowywania dawek. Objawy niepożądane i przeciwwskazania do stosowania inhibitorów cholinesterazy Tak jak w przypadku wszystkich leków możemy mieć do czynienia z nadwrażliwością na składniki leku. Nie opisano nadwrażliwości na inhibitory jako klasę leków. Historia nadwrażliwości na lek jest przeciwwskazaniem do jego ponownego włączenia. W randomizowanych badaniach klinicznych objawy niepożądane dotyczyły większości leczonych chorych, ale zwykle miały łagodne nasilenie, przejściowy charakter i nie wymagały interwencji, w tym zmiany dawkowania albo odstawienia leku [24]. Odsetek chorych, u których objawy niepożądane spowodowały konieczność odstawienia leku, był niewielki i jest szacowany na około 10%. Najczęstsze objawy niepożądane dotyczą obwodowego działania cholinomimetycznego i obejmują: nudności, wymioty i inne dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (w tym

8 66 spadek masy ciała; ostrożność należy zachować u chorych z dodatnim wywiadem w kierunku choroby wrzodowej lub aktualnie leczoną chorobą wrzodową), bradykardię (zwykle o kilka uderzeń na minutę i bez znaczenia klinicznego; ryzyko powikłań istnieje u chorych z istniejącymi wcześniej zaburzeniami rytmu i przewodnictwa, z niewydolnością serca, niestabilną chorobą niedokrwienną) oraz skurcze mięśni. Objawy obwodowego pobudzenia układu cholinergicznego często ustępują po kilku dniach leczenia lub wymagają tylko dostosowania dawki, o ile była uprzednio podwyższana. Potencjalnie niebezpieczne powikłania leczenia inhibitorami cholinesterazy obejmują: zaburzenia przewodnictwa i rytmu (zwłaszcza bradyarytmie), drgawki, zaostrzenie niewydolności krążenia, zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc oraz zaburzenia w oddawaniu moczu (zwłaszcza u chorych z przerostem gruczołu krokowego). Ponadto u niektórych pacjentów obserwuje się objawy psychiatryczne, najczęściej zaburzenia snu, nadmierne uspokojenie lub senność, rzadziej niepokój, pobudzenie lub nasilenie się uprzednio występujących objawów psychotycznych. Riwastygmina rzadziej niż donepezil powoduje objawy niepokoju i zaburzeń snu, podczas gdy donepezil rzadziej niż riwastygmina wywołuje nadmierną senność. Wpływ na stan psychiczny pacjentów jest jednak dość indywidualny. Inhibitory cholinesterazy rzadko wchodzą w istotne klinicznie interakcje lekowe. Nie należy podawać inhibitorów cholinesterazy z innymi lekami z tej samej grupy. Istnieje możliwość interakcji o charakterze farmakodynamicznym (osłabienie lub nasilenie działania) przy jednoczesnym podawaniu z innymi lekami działającymi ośrodkowo lub obwodowo na układ cholinergiczny. Nie powinno się zwłaszcza podawać leków o działaniu sukcynylopodobnym u chorych leczonych inhibitorami cholinesterazy (zaleca się godzin odstawienie przed znieczuleniem ogólnym). Ketokonazol i chinidyna mogą podwyższać stężenia donepezilu i galantaminy we krwi (nawet o 50%) i pogarszać jego tolerancję. Paroksetyna może podwyższać stężenie galantaminy we krwi o około 40%. Karbamazepina, fenytoina, deksametazon, rifampicyna oraz barbiturany mogą obniżać stężenie donepezilu we krwi, wpływając na jego skuteczność. Riwastygmina nie wchodzi w interakcje z lekami wpływającymi na cytochrom P450, ponieważ jej główny szlak metabolizmu wiedzie poprzez esterazy (w tym enzym docelowy). Inhibitory cholinesterazy nie wchodzą w klinicznie istotne interakcje farmakokinetyczne z lekami przeciwpsychotycznymi. Jednoczesne stosowanie inhibitorów cholinesterazy z lekami przeciwpsychotycznymi o silnym działaniu antycholinergicznym może teoretycznie zmniejszać efektywność inhibitorów cholinesterazy, brakuje jednak badań klinicznych poddających ten problem szczegółowej analizie. Łączenie inhibitorów cholinesterazy z innymi lekami o działaniu na funkcje poznawcze W randomizowanym badaniu klinicznym oceniano połączenie donepezilu i memantyny w porównaniu ze stosowaniem samego donepezilu u chorych z otępieniem w chorobie Alzheimera o nasileniu umiarkowanym do znacznego. Połączenie zostało ocenione jako efektywniejsze niż stosowanie samego donepezilu oraz dobrze tolerowane [30]. Podobne efekty obserwowano w przypadku połączenia riwastygminy i memantyny w badaniu otwartym [31]. Odstawianie i zamiana inhibitorów cholinesterazy Jedyna sytuacja, kiedy inhibitory cholinesterazy należy odstawić nagle, to wystąpienie poważnych objawów niepożądanych. Jeśli odstawiamy inhibitory z powodu braku skuteczności, należy to robić powoli i ewentualnie powrócić do ich stosowania w przypadku wyraźnego pogorszenia się stanu pacjenta lub pojawienia się (nasilenia) objawów behawioralnych. Nie istnieją żadne formalne zalecenia dotyczące przerwania terapii z powodu przejścia chorego w znacznie zaawansowane otępienie. Decyzję o odstawieniu powinno się podejmować indywidualnie, oceniając korzyści z dalszego stosowania leku, jego tolerancję, a także uwzględniając preferencje opiekuna i w miarę możliwości pacjenta. W żadnym przypadku wyniki jakiegokolwiek testu psychometrycznego nie mogą być jedynym czynnikiem decydującym o odstawieniu leku. Nie opracowano dotąd powszechnie akceptowanych metod przechodzenia z jednego inhibitora na drugi w przypadku, gdy przyczyną takiej zamiany nie jest zła tolerancja (wtedy rekomenduje się odstawienie jednego z leków i włączenie drugiego). W pojedynczych pracach wskazywano na możliwość natychmiastowej zamiany (metoda overnight ), w innych doświadczeni klinicyści sugerują albo stopniowe odstawianie jednego leku i potem stopniowe włączanie drugiego lub per analogiam do leczenia przeciwdepresyjnego czy przeciwpsychotycznego, jednoczesne zmniejszanie dawki jednego z leków i ostrożne włączanie drugiego [32, 33].

9 67 Stosowanie memantyny Memantyna posiada dobrze udokumentowany wpływ objawowy na zaburzenia funkcji poznawczych u chorych z otępieniem o nasileniu umiarkowanym i znacznym w obserwacji 6-miesiecznej [34, 35]. Połączenie memantyny z inhibitorem cholinesterazy jest bezpieczne i może dawać objawową przewagę u chorych z otępieniem o nasileniu umiarkowanym do znacznego [30, 31]. Istnieją sugestie z badań klinicznych, że memantyna może zmniejszać ryzyko pogorszenia stanu klinicznego pacjentów, co może być interpretowane jako działanie potencjalnie modyfikujące naturalny przebieg choroby [36]. Dawkowanie memantyny Zalecana dawka początkowa leku wynosi 5 mg/dobę; dawkę podnosi się stopniowo (w co najmniej tygodniowych odstępach) do maksymalnej dawki zalecanej 20 mg/dobę podawanej w dwóch równych dawkach. Minimalna dawka skuteczna wynosi 10 mg/dobę. Dopuszczalne jest nierówne rozkładanie dawki leku (np mg). Objawy niepożądane i interakcje związane ze stosowaniem memantyny Memantyna jest na ogół dobrze tolerowana, objawy uboczne prowadzące do odstawienia leku były w badaniach klinicznych rzadkie (1-2%) i występowały z częstością podobną do stosowania placebo. Ze względu na mechanizm ostrożność wskazana jest u chorych z historią napadów drgawkowych. Nie należy łączyć memantyny z innymi lekami działającymi na receptor NMDA, takimi jak amantadyna, ketamina i dekstrometorfan. Memantyna w minimalnym stopniu wpływa na aktywność enzymów mikrosomalnych i ulega eliminacji głównie poprzez nerki. Nie opisano istotnych klinicznie interakcji z substratami, inhibitorami lub aktywatorami cytochromu P450. Poziom memantyny w osoczu może się zmienić w przypadku jednoczesnego stosowania leków konkurujących o mechanizm nerkowego usuwania leku (wydzielanie cewkowe), takich jak hydrochlorotiazyd, triamteren, metformina, cymetydyna, ranitydyna, chinidyna i nikotyna; ryzyko poważnych zmian stężenia leku we krwi jest jednak niewielkie. Nerkowe usuwanie memantyny może ulec poważnemu upośledzeniu w przypadku zmiany ph moczu w kierunku zasadowym; należy zachować ostrożność w przypadku stosowania leków zmieniających ph moczu, a także infekcjach dróg moczowych. Odstawianie memantyny Nie ma rzetelnych danych klinicznych, na których można by oprzeć zalecenia dotyczące odstawiania leku w przypadku braku skuteczności. Rozważne wydaje się stopniowe odstawianie leku. Inne niż inhibitory cholinesterazy i memantyna leki wpływające na zaburzenia funkcji poznawczych w otępieniach (leki prokognitywne ). W praktyce klinicznej stosowanych jest wiele leków o działaniu opisywanym jako prokognitywne. Pamiętać należy jednak, że w większości przypadków nie były one badane w poprawnych metodologicznie, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach w poszczególnych rodzajach otępień. Selegilina i witamina E były oceniane w jednym randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo u chorych z otępieniem w AD i nie wykazano w nim żadnego efektu objawowego w zakresie zaburzeń funkcji poznawczych [37]. Dane z badań klinicznych dotyczące stosowania preparatów Ginkgo biloba wskazują na możliwy, niewielki efekt objawowy, ale wyniki badań cechuje znaczna zmienność, a same badania budzą wątpliwości natury metodologicznej [38]. Meta-analizy Cochrane przynoszą także negatywne konkluzje dla stosowania w otępieniach, takich powszechnie stosowanych leków, jak piracetam [39] i winpocetyna [40]. Istnieją dane wskazujące na możliwą skuteczność objawową nicergoliny i nimodypiny, zwłaszcza w otępieniach o etiologii naczyniowej i mieszanej [18, 19]. Dane te jednak są niewystarczające dla uzyskania rejestracji dla jakiejkolwiek postaci otępienia, a stosowanie powyższych leków jest prawdopodobnie zupełnie nieskuteczne w bardziej nasilonych postaciach otępień. Ponadto należy pamiętać o wynikającej z mechanizmu działania tzw. leków naczyniowych możliwości wywoływania zespołów podkradania, zwłaszcza w przypadku zaburzeń dotyczących głównie małych naczyń. Nie istnieją poprawne metodologicznie badania wspierające stosowanie innych leków dla leczenia zaburzeń funkcji poznawczych w otępieniach, w tym estrogenów, niesterydowych leków przeciwzapalnych, lecytyny i innych prekursorów acetylocholiny, witamin z grupy B i innych. Stosowanie innych niż inhibitory cholinesterazy i memantyna leków dla poprawy w zakresie funkcji poznawczych u chorego z otępieniem w przebiegu AD jest nieuzasadnione.

10 68 Praktyczne rekomendacje dotyczące farmakoterapii zaburzeń funkcji poznawczych w otępieniu w chorobie Alzheimera 1. Choremu z łagodnie lub umiarkowanie nasilonym otępieniem w AD (lub otępieniu mieszanym) należy zaproponować leczenie inhibitorem cholinesterazy jako lekiem I wyboru. 2. Dawkę inhibitora cholinesterazy należy indywidualnie dobrać stosując powolny schemat (odstępy miesięczne) podwyższania dawek. 3. Bezpieczeństwo i tolerancja stosowania inhibitora cholinesterazy powinny być stale monitorowane; u chorych z ryzykiem powikłań kardiologicznych powinno się wykonać badanie EKG po miesiącu leczenia i za każdym razem, kiedy pojawią się objawy sugerujące problem kardiologiczny. 4. Skuteczność stosowania inhibitora cholinesterazy powinno się oceniać w odstępach co najmniej 6-miesięcznych i uwzględniać przede wszystkim ogólny efekt leczenia w ocenie pacjenta, opiekuna i lekarza; nie należy opierać się wyłącznie na wyniku jakiegokolwiek badania psychometrycznego. Można rozważyć kontynuowanie terapii inhibitorem cholinesterazy nawet jeśli pacjent klinicznie znalazł się w fazie otępienia o nasileniu znacznym, o ile w ocenie lekarza korzyści z takiej terapii przeważają nad możliwymi zagrożeniami. 5. U chorych w łagodnie lub umiarkowanie nasilonym otępieniem w AD (i otępieniem mieszanym), u których istnieją przeciwwskazania do zastosowania inhibitora cholinesterazy, można rozważyć zastosowanie memantyny jako leku I wyboru. Wobec braku rejestracji w Polsce należy takie zastosowanie memantyny szczegółowo omówić z pacjentem i opiekunem, wskazując na potencjalne korzyści i szkody takiego postępowania oraz uzyskać zgodę pacjenta i opiekuna na zastosowanie leku poza rejestracją. 6. U chorych z umiarkowanie i znacznie nasilonym otępieniem w AD (i otępieniem mieszanym) można rozważyć włączenie memantyny jako leku I wyboru; opcjonalnie można zaproponować zastosowanie terapii kombinowanej memantyna + inhibitor cholinesterazy. Rozpoczynanie farmakoterapii otępienia w AD przy łagodnym nasileniu deficytu funkcji poznawczych od terapii kombinowanej nie znajduje uzasadnienie w wynikach badań klinicznych i nie jest zalecane. Praktyczne rekomendacje dotyczące farmakoterapii otępienia z ciałami Lewy ego i otępienia w chorobie Parkinsona: 1. Choremu z otępieniem z ciałami Lewy ego lub otępieniem w chorobie Parkinsona należy zaproponować zastosowanie inhibitora cholinesterazy (najlepiej przebadana jest riwastygmina [I wybór], ewentualnie donepezil [II wybór]); dawkowanie i schemat podnoszenia dawek jest podobny do tego stosowanego w AD; ocena tolerancji i skuteczności powinna być dokonywana na bieżąco i u niektórych pacjentów, wystarczające mogą być dawki niższe od rekomendowanych dla otępienia w AD. 2. Ocena wpływu na parkinsonizm, zwłaszcza drżenie powinna być rutynowym elementem oceny tolerancji u chorych z parkinsonizmem. 3. Nie ma danych na stosowanie innych niż inhibitory cholinesterazy leków w leczeniu zaburzeń funkcji poznawczych u chorych z otępieniem z ciałami Lewy ego i otępieniem w chorobie Parkinsona; w szczególności nie było systematycznie oceniane stosowanie memantyny aniterapii kombinowanej memantyna + inhibitor cholinesterazy.

11 69 Praktyczne rekomendacje dla leczenia otępienia naczyniopochodnego: 1. Metody farmakologicznej (statyny, leki obniżające ciśnienie krwi, leki przeciwcukrzycowe, aspiryna lub tiklopidyna lub pochodne warfaryny) i pozafamakologicznej (dieta, aktywność fizyczna) profilaktyki wtórnej należy zalecać wszystkim chorym. 2. Leki o działaniu wazodylatacyjnym (najwięcej danych na temat nicergoliny i nimodipiny) można opcjonalnie zalecić niektórym chorym. Okresowej oceny wymaga nie tylko kliniczna efektywność w zakresie funkcji poznawczych, ale także możliwe objawy niepożądane, w tym zespoły podkradania. 3. Inhibitory cholinesterazy i memantyna mogą być zaproponowane jako opcja terapeutyczna u pacjentów, u których na podstawie danych klinicznych (zwłaszcza przebiegu choroby) oraz wyników badań dodatkowych (w tym badan obrazowych) możemy podejrzewać mieszane podłoże zaburzeń. Leczenie depresji w otępieniu Tadeusz Parnowski Depresja i otępienia są dwoma zespołami psychopatologicznymi, których granice są trudne do określenia. Zaburzenia depresyjne opisywane są w kategoriach wymiarów lub kategorii, brak jest jednak odniesienia do podstawowej etiopatogenezy wzajemnych powiązań. Zaburzenia depresyjne u ludzi starszych często trudne są do odróżnienia od otępienia, co spowodowało wprowadzenie pojęcia pseudodemencji (odwracalnego otępienia). Depresja często wiąże się z pogarszaniem procesów poznawczych, które nie ulegają poprawie mimo jej ustąpienia. U osób starszych pozytywny wywiad w kierunku występującej wcześniej depresji związany jest ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia otępienia [41]. Dodatkowymi trudnościami w różnicowaniu depresji i otępienia jest obecność grupy objawów występujących w obu schorzeniach: zaburzenia koncentracji uwagi, anhedonia, zaburzenia snu, obniżenie łaknienia [42]. Trudności w rozpoznawaniu depresji wiążą się z faktem, że częstość występowania objawów depresji w zespołach otępiennych oceniana jest w szerokim przedziale od 20 do 40%, w zależności od rodzaju otępienia [43]. W początkowych stadiach zespołów otępiennych u około 70-90% chorych występują zmiany nastroju i afektu, charakteryzujące się występowaniem drażliwości, labilności emocjonalnej, dysforii, zaburzeniami snu, obniżeniem aktywności złożonej połączone ze skargami na zaburzenia pamięci. Objawy te charakterystyczne także dla wczesnego etapu otępienia i trudne są do zdefiniowania i różnicowania [44]. Wyniki badań przeprowadzonych w Polsce wskazują, że zaburzenia nastroju występują często u 80% badanych osób z zespołami otępiennymi. Stwierdzono także, że u chorych z depresją otępienie występuje częściej niż u chorych bez zaburzeń nastroju, co może sugerować, że depresja może być czynnikiem ryzyka otępienia. Obecność depresji w otępieniu znacząco pogarsza funkcjonowanie chorych, powoduje wcześniejszą hospitalizację, pogarsza jakość życia i przyspiesza zgon [45]. Stosowanie leków przeciwdepresyjnych u chorych z otępieniem jest częste, ale ich kliniczna efektywność nie jest całkowicie wyjaśniona. Brak adekwatnych, wyraźnych wskazań co do stosowania poszczególnych leków, ich efektywności i bezpieczeństwa powoduje, że stosowane są przypadkowo, w zależności od preferencji lekarza. W ogólnonarodowym badaniu preferencji stosowania leków psychotropowych w wieku podeszłym zebrano opinie 377 psychogeriatów należących do Królewskiego Towarzystwa Psychiatrycznego. W leczeniu lęku występującego w otępieniu najczęściej stosowano leki przeciwdepresyjne (41% respondentów, najczęstszy lek trazodon u 32% chorych) oraz klasyczne leki przeciwpsychotyczne (32% respondentów, najczęściej tiorydazyna u 32% chorych). W zaburzeniach nastroju psychogeriatrzy najczęściej stosowali leki przeciwdepresyjne (45% respondentów najczęstsze leki: trazodon u 20% chorych, citalopram u 12% chorych, paroksetyna u 11% chorych), klasyczne leki przeciwpsychotyczne (22% respondentów) i leki normotymiczne (14% respondentów) [46].

12 70 Efektywność działania leków przeciwdepresyjnych Liczba badań dotyczących leczenia depresji w otępieniu jest stosunkowo niewielka. Depresja zaliczana jest do grupy objawów neuropsychiatrycznych, takich jak pobudzenie, agresja, urojenia, omamy, powtarzające się wokalizacje, błądzenie, zaburzenia snu, drażliwość, apatia, toteż większość badań analizuje wpływ działania leków na całą grupę objawów, a nie na poszczególne objawy [47]. Przegląd dotychczasowych badań dotyczy stosowania różnych leków przeciwdepresyjnych z różnych grup. Leki te różnią się skutecznością i profilem bezpieczeństwa, być może jest to związane z wpływem na różne podtypy depresji w otępieniu (i związany z tym odmienny mechanizm powstawania). Z powodu niewielkiej liczby badań i rozbieżności metodologicznych brak jest porównań skuteczności leków o różnym mechanizmie działania [48]. Podobnie brak jest badań nad skutecznością leków przeciwdepresyjnych w różnych podtypach otępienia oraz porównania ich efektywności w zależności od nasilenia otępienia. W piśmiennictwie nie stwierdza się badań korelacyjnych efektywności leków w zależności od stosowanej dawki. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne charakteryzuje niekorzystny profil objawów niepożądanych, szczególnie działanie antycholinergiczne, które negatywnie wpływa na procesy poznawcze [49]. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny wykazują odmienny profil objawów niepożądanych, działają słabo antycholinergicznie, rzadziej występują więc upadki lub zaburzenia świadomości [50]. Taki profil objawów niepożądanych, przy efektywności działania podobnej do TLPD powoduje, że SSRI są częściej stosowane w leczeniu depresji w otępieniu. Efektywność działania amin trzecio i drugorzędowych leków trójpierścieniowych i SSRI jest porównywalna po dłuższym okresie ich stosowania [51, 52]. Jak już wspomniano, związek pomiędzy depresją i otępieniem jest złożony, a depresja w otępieniu jest trudna do rozpoznania. Stosowane kryteria (DSM, ICD) dla depresji zawierają także anhedonię i zaburzenia koncentracji uwagi, występujące także w otępieniu. Trudności w postawieniu rozpoznania, które wpływają na decyzje terapeutyczne, podkreślane są w badaniach bardzo często [53]. W 2001 roku w badaniu Amerykańskiego Komitetu Neurologicznego przedstawiono metaanalizę badań opartych na dowodach. Wśród 380 artykułów zakwalifikowanych do analizy stwierdzono zgodność podstawowych kryteriów włączenia do analizy. Wyniki metaanalizy zalecają stosowanie leków przeciwdepresyjnych (np. TLPD, inhibitorów monoaminooksydazy typu B i SSRI) w depresji występującej w otępieniu [54]. Do roku 2005 opublikowano 5 badań randomizowanych, w których analizowano wpływ leków przeciwdepresyjnych na objawy neuropsychiatryczne (sertralina, fluoksetyna, citalopram, trazodon) i stwierdzono, że tylko citalopram wykazał istotną efektywność w zmniejszaniu objawów depresji. Wśród badanych 87 chorych, tylko stosowanie citalopramu zmniejszyło ogólne nasilenie objawów neuropsychiatrycznych oraz odnotowano istotny wpływ na pobudzenie, agresję i labilność nastroju. W badaniu, które trwało 17 dni u chorych hospitalizowanych otrzymujących citalopram stwierdzono poprawę w Skali Oceny Neurobehawioralnej (NRS) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w zakresie pobudzenia i labilności nastroju (p<0.001) [55]. Lyketsos w badaniu 44 chorych z AD leczonych sertraliną przez 12 tygodni stwierdził u 84% chorych poprawę w zakresie zmniejszenia nasilenia depresji i poprawy aktywności codziennej [44, 53, 56]. Wyniki badań nad efektywnością leków przeciwdepresyjnych wskazują, że leki serotoninergiczne są dobrze tolerowane, chociaż nie są bardzo efektywne w zmniejszaniu nasilenia innych objawów otępienia niż objawy depresji. Ocenę efektywności działania i bezpieczeństwa sertraliny przeprowadzono, stosując ją łącznie z inhibitorem cholinesterazy (donepezil) u chorych z objawami neuropsychiatrycznymi (także z depresją). Finkel i wsp. analizowali w grupie 24 chorych wpływ donepezilu i sertraliny, porównując z grupą 120 chorych otrzymujących donepezil i placebo. Wyniki badania wykazały istotną statystycznie poprawę wszystkich objawów psychopatologicznych ocenianych Inwentarzem Neuropsychiatrycznym (NPI) (p=0.006) w grupie otrzymującej donepezil i sertralinę (u 60% chorych). Nie oceniano wpływu leczenia łączonego na poszczególne objawy zawarte w NPI, ocena dokonywana była sumarycznie [57]. W 2002 roku w Cochrane Database opublikowano przegląd badań nad efektywnością leczenia depresji. Metaanaliza uwzględniła 7 podwójnie ślepych, randomizowanych badań, w których brało udział 1140 chorych, z których 769 spełniło kryteria badawcze. Wśród zakwalifikowanych wstępnie siedmiu badań, w trzech stosowano TLPD, w trzech SSRI, a w jednym odwracalny inhibitor monoaminooksydazy (RIMAO). W sześciu badaniach leki były stosowane w dawkach terapeutycznych. W czterech badaniach 137 chorych spełniło szczegółowe kryteria metaanalizy. W dwóch badaniach stosowano leki rzadko stosowane w praktyce w wieku podeszłym (TLPD) [51, 53], w pozostałych dwóch stosowano SSRI. Chociaż w badaniu Lyketsosa i wsp. uzyskano poprawę,

13 71 to jednak wyniki są dyskusyjne, ponieważ w żadnym innym badaniu nie stosowano Cornell Scale for Depression in Dementia (CSDD). Wnioski wynikające z przeglądu sugerują, że leki przeciwdepresyjne działają efektywnie w leczeniu depresji w otępieniu, jednak liczba dotychczas wykonanych badań jest zbyt mała, aby można było wyciągnąć istotne wnioski. Nie stwierdzono różnic w nasileniu objawów niepożądanych. Stwierdzono natomiast brak badań nad stosowaniem innych grup leków przeciwdepresyjnych. Wyniki badań nie wskazały na istotny wpływ leków przeciwdepresyjnych na poprawę procesów poznawczych [58]. Podobne zalecenia terapeutyczne przedstawia przewodnik postępowania terapeutycznego Brytyjskiego Towarzystwa Psychiatrycznego na podstawie analizy badań, w których stosowano sertralinę w dawce mg/d, klomipraminę średnio 100 mg/d, imipraminę średnio 83 mg/d i fluoksetynę w dawce maksymalnej 40 mg/d [51, 52, 53, 59, 60]. Analiza badań wykazała statystycznie znaczącą redukcję nasilenia objawów neuropsychiatrycznych, wśród nich zależnych od deficytu serotoninergicznego [61]. Jednocześnie potwierdzono tezę o związku pobudzenia, agresji, nasilenia objawów behawioralnych z dysfunkcją układu serotoninowego, postawioną na podstawie badań nad stosowaniem innych leków serotoninowych: citalopramu i buspironu [62, 63]. W badaniu Nyth i Gottfriesa [64] po stosowaniu u 98 chorych z otępieniem citalopramu uzyskano znaczącą poprawę w zakresie zaburzeń emocji, drażliwości, lęku, nastroju depresyjnego i niepokoju. Do leków o mieszanym wpływie (agonista/antagonista) na układ serotoninergiczny należy także stosowany w leczeniu otępienia trazodon. Dostępne badania nie analizowały jednak wpływu leku na depresję. W piśmiennictwie dostępne są dwa badania, w których brało udział 104 chorych z otępieniem. Trazodon stosowano w dawkach 50 i 300 mg/dziennie przez 16 i 6 tygodni [65, 66]. Chociaż w badaniach nie analizowano wpływu trazodonu na depresję, to jednak, wobec danych o powiązaniach depresji z pobudzeniem i agresją oraz wpływem leków serotoninergicznych, zauważyć można statystycznie istotną redukcję objawów depresji. Autorzy metaanalizy Cochrane stwierdzili, że jednak brak jest wystarczających danych, aby zalecać stosowanie trazodonu do leczenia zaburzeń psychicznych w otępieniu [67]. Stwierdzana widoczna klinicznie poprawa w zakresie zaburzeń snu i agresji werbalnej po stosowaniu trazodonu została uwzględniona w przewodnikach farmakoterapii otępienia [68]. Podsumowując, stosowanie leków przeciwdepresyjnych u chorych z depresją w otępieniu jest bardzo częste, ale ich wpływ na depresję i funkcje poznawcze nie jest do końca określony. Dowody na wpływ starszych leków (klomipramina, imipramina) są słabe. Metaanaliza opierająca się na bardzo małej liczbie badań często dotyczy leków rzadko stosowanych w codziennej praktyce. W jednym z badań porównujących działanie TLPD z sertraliną stwierdzono znaczącą poprawę, ale liczba badanych była niewielka. Brak jest badań systematycznych nad stosowaniem nowych leków (wenlafaksyny i mirtazapiny) [69]. Praktyczne rekomendacje Przewodniki, w których nie stosowano analizy depresji osobno, lecz uwzględniano ją jako część objawów neuropsychiatrycznych, także zgodne są w zalecaniu: leków przeciwdepresyjnych z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (leki I rzutu), leków działających na dwa układy neuroprzekaźnikowe serotoninę, noradrenalinę i dopaminę (leki I rzutu), niektórych leków trójpierścieniowych, np. dezypraminy (leki II rzutu).

14 72 W pobudzeniu i agresji towarzyszącej depresji zalecane są kuracje łączone: lek przeciwdepresyjny z lekiem normotymicznym np. karbamazepiną lub kwasem walproinowym i jego solami (leczenie I rzutu), leki przeciwdepresyjne z inhibitorem cholinesterazy (leczenie II rzutu), leki o specyficznym wpływie na układ serotoninowy, np. trazodon (leczenie II rzutu). W leczeniu depresji psychotycznej z odmową przyjmowania płynów i posiłków zaleca się: leczenie łączone lekiem przeciwdepresyjnym i przeciwpsychotycznymi (risperidon, olanzapina) (leczenie I rzutu) [70], leczenie elektrowstrząsowe (leczenie I rzutu) [46, 71, 72, 73]. Leczenie objawów psychotycznych i zaburzeń zachowania w otępieniach Iwona Kłoszewska Ogólne zasady postępowania terapeutycznego Zaburzeniom funkcji poznawczych w przebiegu otępienia mogą towarzyszyć zaburzenia zachowania, objawy psychotyczne, zaburzenia afektywne i majaczenie. Obraz tych zaburzeń i ich częstość zostały najdokładniej zbadane w chorobie Alzheimera. Występują one u blisko 90% chorych z tym rozpoznaniem, są głównym źródłem obciążenia opieką i jednym z najistotniejszych czynników decydujących o konieczności instytucjonalizacji chorych. Przedstawione poniżej zasady postępowania terapeutycznego mają zastosowanie do wszystkich zaburzeń, niezależnie od etiologii otępienia, w przebiegu którego występują. Nagłe pojawienie się objawów psychiatrycznych u chorego z otępieniem może być związane z pogorszeniem stanu somatycznego (zaburzenia świadomości [leczenie omówione w innym rozdziale], infekcja, odwodnienie, ból, uraz, problemy stomatologiczne, zaparcie) i stanowi wskazanie do starannej oceny jego stanu internistycznego, neurologicznego i wykonania badań laboratoryjnych. Jednocześnie należy dokonać we współpracy z opiekunem analizy czynników środowiskowych i sytuacyjnych (okoliczności wystąpienia, pora dnia, czynniki wyzwalające) mogących przyczyniać się do występowania zaburzeń zachowania. Przed wyborem metody postępowania należy również upewnić się, że obserwowane objawy nie są konsekwencją interakcji lekowych, polekowych objawów niepożądanych (w tym leki bez recepty!) lub intoksykacji. Wybór metody postępowania zależy również od nasilenia objawów i wywoływanego przez nie pobudzenia. Zagrożenie bezpieczeństwa chorego i jego otoczenia jest decydującym czynnikiem przy rozważaniu wskazań do włączenia farmakoterapii. Jeśli jest to możliwe i bezpieczne w pierwszej kolejności należy wdrożyć leczenie przyczynowe (chorób towarzyszących) oraz postępowanie niefarmakologiczne (modyfikacje środowiskowe, edukacja opiekuna). Objawy psychotyczne o niewielkim nasileniu lub niepowodujące cierpienia u chorego ani u jego opiekuna nie wymagają stosowania leków psychotropowych. Szkody wynikające z działań niepożądanych tych leków u osób w wieku podeszłym z rozpoznaniem otępienia przewyższają korzyści wynikające z terapii. Skuteczne leczenie zaburzeń zachowania i objawów psychotycznych zwiększa komfort i bezpieczeństwo chorego oraz zmniejsza poczucie obciążenia opieką opiekuna i poprawia jakość życia całej rodziny. Zaburzenia psychotyczne i zachowania w otępieniu mają charakter przemijający, okresowy i mogą ustępować samoistnie. Dlatego też podczas prowadzenia terapii należy regularnie oceniać stan psychiczny chorego i po trzech miesiącach od uzyskania stabilizacji podjąć próbę redukcji dawki leków, z możliwością odstawienia, jeśli objawy nie nawrócą.

15 73 Farmakoterapia zaburzeń psychotycznych i zaburzeń zachowania L e k i p r z e c i w p s y c h o t y c z n e Mało jest danych na temat zasadności przewlekłego stosowania leków przeciwpsychotycznych, choć w kontekście licznych doświadczeń klinicznych praktyka taka wydaje się uprawniona. Ich stosowanie związane jest z możliwością wystąpienia poważnych działań niepożądanych: zwiększonego ryzyka zgonu, epizodów naczyniowo-mózgowych, późnych dyskinez, złośliwego zespołu neuroleptycznego, parkinsonizmu, dyslipidemii, cukrzycy, nadwagi, sedacji, pogorszenia funkcji poznawczych. Zespół metaboliczny związany z działaniem LPIIG nie jest powikłaniem dokładnie przebadanym w populacji geriatrycznej. Należy jednak przypuszczać, że z powodu wieku i współistniejących chorób osoby te są szczególnie predysponowane do wystąpienia objawów metabolicznych [74]. W związku z powyższym leki te muszą być stosowane z rozwagą i w najmniejszej skutecznej dawce. Wyniki metaanalizy 15 badań wskazujące na zwiększone ryzyko zgonu wśród pacjentów z otępieniem przyjmujących LPIIG skłoniły FDA (Food & Drug Administration, amerykański urząd regulatorowy zajmujący się m.in. rejestracją leków) do umieszczenia ostrzeżenia tej treści w dołączanej do leków informacji dla pacjentów [75]. Coraz więcej danych wskazuje na podobne lub nawet większe ryzyko związane ze stosowaniem KN [76]. Brak adekwatnego ostrzeżenia FDA nie powinien być w związku z tym mylnie interpretowany jako wyraz większego bezpieczeństwa KN. Neuroleptyki o silnym działaniu przeciwpsychotycznym często wywołują akatyzję i objawy pozapiramidowe, a te o słabym działaniu przeciwpsychotycznym mogą powodować nadmierną sedację, zaburzenia świadomości, hipotonię oraz obwodowe objawy cholinolityczne. Przy wyborze konkretnego preparatu należy kierować się profilem działań niepożądanych i indywidualnymi cechami chorego, wywiadem chorobowym, zestawem przyjmowanych przez niego leków. W metaanalizie z 1990 roku zidentyfikowano 7 randomizowanych badań klinicznych kontrolowanych placebo poświęconych ocenie skuteczności KN w zaburzeniach psychicznych w otępieniach, w których wzięło udział 252 chorych [77]. Pomimo wielu niedoskonałości metodologicznych, zwłaszcza małej liczby zrekrutowanych pacjentów i niespecyficznych kryteriów diagnostycznych zastosowanych w analizowanych badaniach, ich wyniki mogą stanowić wystarczający dowód na umiarkowaną skuteczność KN w tej grupie chorych. Poprawę uzyskano u 59% aktywnie leczonych versus 41% przyjmujących placebo, efekt terapii nie był skorelowany z dawką. Nowsze badania wykazują większą skuteczność leków klasycznych, 64% versus 38% [78]. Poważne objawy niepożądane zaobserwowano jednak istotnie częściej w grupie aktywnie leczonej (o 25% pacjentów więcej w grupie neuroleptyku w porównaniu z grupą placebo). Wyniki najnowszych badań, nieuwzględnionych w powyższych metaanalizach, potwierdzają obserwowane zależności. W kolejnym przeglądzie badań uwzględniającym dodatkowo kilka badań LPIIG, poprawę obserwowano u 61% uczestników aktywnie leczonych i u 35% otrzymujących placebo [79]. Skala efektu terapeutycznego KN obserwowana w wyżej przytaczanych metaanalizach i zestawieniach jest podobna do wyników randomizowanych badań klinicznych leków LPIIG. W otępieniu czołowo-skroniowym zaburzenia behawioralne z kręgu rozhamowania lub apatii zwykle poprzedzają wystąpienie istotnego klinicznie deficytu poznawczego. Klasyczne neuroleptyki są w tej grupie chorych mało skuteczne i wywołują liczne objawy niepożądane. Danych dotyczących LPIIG nie opublikowano, natomiast pojedyncze doświadczenia kliniczne są obiecujące. Leki te były obiektem licznych poprawnych metodologicznie badań [80]. Najwięcej doniesień dotyczy risperidonu i olanzapiny. Risperidon był oceniany w trzech badaniach prowadzonych w domach opieki u głęboko otępiałych, pobudzonych pensjonariuszy z lub bez psychozy. Wykazano, że dawka 1 mg była najbardziej efektywna i najlepiej tolerowana. Porównanie risperidonu z haloperidolem (średnie dawki: odpowiednio 1,1 mg i 1,2 mg) nie wykazało przewagi żadnego z leków w zakresie skuteczności, tolerancji ani wpływu na funkcje poznawcze. Skuteczność 1 mg risperidonu potwierdzono w kolejnych badaniach. Ocena skuteczności olanzapiny w dawkach 5, 10 i 15 mg/dobę u 206 głęboko otępiałych pensjonariuszy domów opieki wykazała odpowiedź u odpowiednio 66%, 57% i 43% chorych dla kolejnych dawek oraz 36% dla placebo. Kolejne badanie, w którym wzięło udział 652 rezydentów z psychozą i otępieniem, nie wykazało skuteczności dawek 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg olanzapiny. Klozapina w AD bywa stosowana niezwykle rzadko ze względu na wykazywaną przez osoby starsze złą tolerancję leku. Ograniczeniem jej stosowania są działania niepożądane: hipotonia ortostatyczna, sedacja, upadki, agranulocytoza, silne działanie antycholinergiczne. Ryzyko agranulocytozy u chorych

16 74 leczonych klozapiną wynosi 1%, a u chorych w wieku podeszłym prawdopodobieństwo tego powikłania jest wyższe niż u młodszych [81]. Klozapina, ze względu na swoje wyjątkowe bezpieczeństwo w zakresie objawów pozapiramidowych, okazała się użyteczna w kontrolowaniu objawów psychotycznych w otępieniu z ciałami Lewy ego [82] oraz otępieniu w chorobie Parkinsona [83]. Objawy pozapiramidowe (wraz ze zwiększoną wrażliwością na działanie neuroleptyków) należą do obrazu klinicznego otępienia z ciałami Lewy ego lub pojawiają się pod wpływem podania niewielkich nawet dawek KN i LPIIG. Należy stanowczo unikać podawania w tej grupie chorych neuroleptyków klasycznych o silnym działaniu przeciwpsychotycznym, a spośród leków atypowych nie wybierać tych, które nawet rzadko i w wyższych dawkach wywołują objawy pozapiramidowe, np. risperidon, ziprazidon. Warunkiem bezpiecznego stosowania klozapiny u osób w wieku podeszłym jest wprowadzanie leku w bardzo niskich dawkach (6,25 mg/dobę) i bardzo powolne ich podnoszenie do maksymalnie mg/dobę. Dowody na skuteczność kwetiapiny pochodzą z otwartych badań klinicznych oraz z badania porównującego skuteczność kwetiapiny z haloperidolem i placebo. Efekty stosowania dawki 120 mg nie różniły się istotnie od placebo, dopiero zastosowana w randomizowanym kontrolowanym placebo badaniu dawka 200 mg okazała się mieć skuteczne działanie przeciwpsychotyczne u chorych z otępieniem [84]. Trzy kontrolowane placebo badania aripiprazolu oceniające jego skuteczność w zaburzeniach zachowania i psychozach w otępieniu przyniosły niejednoznaczne wyniki. Jedynie dawka 10 mg/dobę była istotnie efektywniejsza w opanowaniu objawów niż placebo w jednym z badań, natomiast w pozostałych stosowanie aripiprazolu wiązało się z uzyskaniem poprawy porównywalnej do placebo [85]. Lek był dobrze tolerowany, nie stwierdzano wpływu na zapis elektrokardiograficzny chorych, natomiast podobnie jak w przypadku risperidonu i olanzapiny ryzyko zgonu chorych leczonych aktywnie było większe niż w grupie kontrolnej [75]. Dane kliniczne dotyczące ziprazidonu pochodzą z obserwacji pojedynczych chorych z psychozą w przebiegu otępienia. Wstępne wyniki wskazują, że dawki mg/dobę mogą być skuteczne i bezpieczne, nie obserwowano przy tym wydłużenia odcinka QTC [86]. Podobnie brak jest randomizowanych badań amisulprydu w otępieniu. Otwarta próba skuteczności w zaburzeniach zachowania w AD wykazała skuteczność tego leku u 18 chorych. Dawka 200 mg/dobę zmniejszyła nasilenie pobudzenia, nie wpływając negatywnie na funkcje poznawcze [87]. Porównanie skuteczności i tolerancji amisulprydu i risperidonu w randomizowanym 8-tygodniowym badaniu w zaburzeniach zachowania w AD nie potwierdziło przewagi żadnego z badanych leków [88]. Podsumowując, wyniki niedawno opublikowanej metaanalizy badań [80], w których uczestniczyło w sumie ponad 5000, osób sugerują istotną przewagę risperidonu i aripiprazolu nad placebo w leczeniu zaburzeń zachowania i objawów psychotycznych u chorych z otępieniem. Zależności (skuteczności) takiej nie wykazano dla olanzapiny i kwetiapiny. Mniejszą skuteczność LPIIG zaobserwowano u pacjentów w łagodnej fazie zaawansowania otępienia, okazały się one bardziej skuteczne w leczeniu pobudzenia niż psychozy. Pacjenci z grupy aktywnie leczonej istotnie częściej skarżyli się na senność i pogorszenie sprawności poznawczej, stosowanie risperidonu wiązało się z podwyższonym ryzykiem objawów pozapiramidowych. Wyniki nielicznych badań porównujących skuteczność różnych atypowych neuroleptyków w leczeniu objawów psychiatrycznych w otępieniach sugerują brak różnic między porównywanymi preparatami, być może z wyjątkiem nieco mniejszej skuteczności kwetiapiny [89]. L e k i p r z e c i w p a d a c z k o w e W przypadku braku skuteczności lub złej tolerancji leków przeciwpsychotycznych w leczeniu pobudzenia, drażliwości i agresji u chorych otępiałych bez objawów psychotycznych efektywne mogą być leki przeciwpadaczkowe. Wyniki randomizowanych, kontrolowanych placebo, badań klinicznych w zdecydowanie większym stopniu uzasadniają stosowanie karbamazepiny (niewielka poprawa w zakresie pobudzenia, stosunkowo dobry profil tolerancji) niż walproinianów (negatywne wyniki 4 kontrolowanych badań klinicznych) [90, 91]. Skuteczność nowych leków przeciwpadaczkowych lamotryginy, gabapentyny, topiramatu nie była jak dotąd oceniana w badaniach kontrolowanych placebo.

17 75 L e k i a n k s j o l i t y c z n e Dane pokazujące korzyści ze stosowania benzodiazepin w otępieniu są skąpe, niemniej w niektórych przypadkach ich użycie może być zasadne. W dwóch opublikowanych w 1965 roku pracach wykazano przewagę BZD nad placebo w opanowywaniu takich objawów jak lęk, napięcie, niepokój, drażliwość, przygnębienie i pobudzenie. Porównanie z lekami przeciwpsychotycznymi (tiorydazyną i haloperidolem) przedstawione w 6 publikacjach wskazało na większą skuteczność tych ostatnich w redukcji lęku i pobudzenia [92]. Większość tych badań obarczonych jest jednak istotnymi błędami metodologicznymi, w większości stosowano wysokie dawki długo działających BZD. Brak jest danych na temat skuteczności leków anksjolitycznych stosowanych dłużej niż przez 8 tygodni, nie oceniano również porównawczo skuteczności różnych BZD. Ze stosowaniem tej grupy leków związane jest ryzyko wystąpienia poważnych i niebezpiecznych dla życia chorych w wieku podeszłym objawów niepożądanych, takich jak: sedacja, nadmierna senność, pogorszenie funkcji poznawczych, zaburzenia świadomości, zaburzenia równowagi i zwiększone ryzyko upadków [93]. W związku z tym ich stosowanie powinno mieć charakter doraźny, ograniczony do epizodów silnego lęku oraz celem uspokojenia w określonych sytuacjach, np. gdy chory wymaga uspokojenia przed zabiegiem lekarskim, np. przed ekstrakcją zęba, badaniem diagnostycznym. Preferowane są leki o krótkim okresie półtrwania, nieposiadające aktywnych metabolitów oraz pozbawione działania antycholinergicznego. I n h i b i t o r y c h o l i n e s t e r a z y U pacjentów z zaburzeniami zachowania w przebiegu otępień, w których leczeniem z wyboru jest stosowanie inhibitorów cholinesterazy (choroba Alzheimera, otępienie z ciałami Lewy ego, otępienie w chorobie Parkinsona), a niepobierających dotychczas takiego leczenia, celowa jest próba opanowania objawów behawioralnych poprzez włączenie leku z tej grupy przed zastosowaniem innych strategii farmakologicznych. Za taką metodą postępowania przemawiają udowodniona skuteczność [94], większe bezpieczeństwo oraz dodatkowa korzyść pod postacią uzyskania jednoczesnej poprawy w zakresie funkcji poznawczych. Porównanie nasilenia zaburzeń zachowania chorych, u których w ramach randomizowanych kontrolowanych placebo badań klinicznych stosowano inhibitory cholinesterazy pokazuje istotne statystycznie zmniejszenie nasilenia drażliwości, lęku, omamów i urojeń w grupie aktywnie leczonej [95, 96, 97]. Włączenie preparatów z tej grupy pozwalało również na redukcję dawek lub odstawienie części dotychczas stosowanych leków psychotropowych, co może być źródłem trudnych do przecenienia korzyści w populacji pacjentów w wieku podeszłym. Co więcej, zastosowanie inhibitorów cholinesterazy u chorych niewykazujących wcześniej zaburzeń zachowania może opóźnić ich wystąpienie. Wyniki metaanalizy 29 badań klinicznych dowiodły niewielkiej, choć konsekwentnie wykazywanej skuteczności tych leków w leczeniu zaburzeń zachowania i objawów psychotycznych w otępieniach [94]. Również w otępieniu z ciałami Lewy ego inhibitory cholinesterazy są skuteczne w kontroli objawów psychotycznych i pobudzenia [98, 99] (często wręcz skuteczniejsze niż w AD), co przy towarzyszącej nadwrażliwości na neuroleptyki czyni tę strategię terapeutyczną wyjątkowo atrakcyjną. W otępieniu czołowo-skroniowym nieskuteczna jest terapia przy użyciu inhibitorów cholinesterazy. Dowody na skuteczność innych grup leków litu, propranololu w leczeniu zaburzeń zachowania i objawów psychotycznych w otępieniu są mało przekonujące. Stosowane są one w związku z tym jedynie u tych chorych, u których inne metody okazały się nieskuteczne. Zaburzenia zachowania w otępieniu czołowo-skroniowym Leki przeciwdepresyjne, głównie z grupy SSRI, znajdują zastosowanie w leczeniu pobudzenia o niewielkim nasileniu u niepsychotycznych chorych bez rozpoznanego towarzyszącego zaburzenia depresyjnego lub takich, którzy wykazywali złą tolerancję neuroleptyków. Strategią zasługującą na miano postępowania z wyboru w leczeniu otępienia czołowo-skroniowego wydaje się stosowanie leków o serotoninowym mechanizmie działania, choć jej skuteczność (podobnie jak wszystkich innych ocenianych metod leczenia) jest niezbyt satysfakcjonująca. Dwa podobnie skonstruowane badania z paroksetyną przyniosły sprzeczne wyniki. W jednym z nich odnotowano poprawę w stosunku do grupy przyjmującej piracetam, w drugim nie odnotowano poprawy behawioralnej w porównaniu z placebo, w grupie aktywnie leczonej doszło natomiast do pogorszenia poznawczego. Opisywano krótkie serie przypadków leczonych różnymi lekami z grupy SSRI, w których wykazano skuteczność w opanowywaniu pobudzenia i agresji chorych z rozpoznaniem otępienia czołowo-skroniowego [66]. Trazodon jest antagonistą receptorów

18 76 serotoninowych i inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny. U chorych otępiałych zmniejszał częstość i nasilenie niepokoju psychoruchowego, agresji, drażliwości oraz wędrowania. Znalazł się w zaleceniach jako lek pierwszego rzutu w farmakoterapii bezsenności w otępieniu, tzw. zespołu zachodzącego słońca (sundowning syndrome), w umiarkowanym pobudzeniu i agresji [100]. Przy jego stosowaniu należy jednak pamiętać o ryzyku klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca oraz sedacji, która u części pacjentów może istotnie zwiększyć ryzyko upadków. W niewielkim kontrolowanym randomizowanym badaniu klinicznym trazodon okazał się skuteczniejszy niż placebo w zakresie redukcji drażliwości, pobudzenia, objawów depresyjnych i zaburzeń odżywiania u chorych z otępieniem czołowo-skroniowym [101]. Rekomendacje dotyczące farmakoterapii zaburzeń psychotycznych i zaburzeń zachowania 1. Decyzję o zastosowaniu leków psychotropowych u chorego z otępieniem powinna poprzedzić staranna analiza stanu somatycznego i wykluczenie związku zaburzeń psychicznych z konkretnym stanem chorobowym, oraz wprowadzenie interwencji niefarmakologicznych. Interwencje edukacyjne i środowiskowe, modyfikacja zachowań opiekuna oraz organizacji otoczenia chorego często są wystarczająco skuteczne, a w przypadku konieczności włączenia leków zawsze powinny stanowić uzupełnienie farmakoterapii. 2. Inhibitory cholinesterazy posiadają udowodnioną skuteczność w redukcji nasilenia zaburzeń zachowania i objawów psychotycznych w otępieniach przebiegających z deficytem cholinergicznym (choroba Alzheimera, otępienie z ciałami Lewy ego, otępienie w chorobie Parkinsona). O ile nie narusza to klauzuli bezpieczeństwa, włączenie leczenia lekiem z tej grupy u dotychczas nieleczonych pacjentów traktować należy jako postępowanie z wyboru. 3. Stosowanie leków psychotropowych powinno być ograniczone wyłącznie do sytuacji, w których zagrożone jest bezpieczeństwo chorego lub jego otoczenia, gdy zaburzenia psychiczne wywołują cierpienie u chorego lub są szczególnie wyczerpujące dla opiekuna. 4. W przypadku braku skuteczności strategii niefarmakologicznych oraz inhibitorów cholinesterazy wskazane jest stosowanie leków o działaniu przeciwpsychotycznym. Nie ma dowodów na istotnie większą skuteczność konkretnego leku lub grupy, dlatego przy wyborze środka przeciwpsychotycznego należy kierować się profilem działań niepożądanych i stanem somatycznym chorego. Zalecane jest stosowanie niskich dawek, powolne ich podnoszenie, regularne monitorowanie stanu psychicznego i podejmowanie prób odstawienia leków po okresie trzymiesięcznej stabilizacji. 5. Wskazaniem do stosowania leków o działaniu przeciwpsychotycznym są też stany pobudzenia bez objawów psychotycznych. W przypadku ich nieskuteczności można rozważyć podanie niskich dawek leków przeciwpadaczkowych. 6. Leki o działaniu uspokajającym powinny być stosowane doraźnie lub możliwie krótko. Zalecane są w przypadkach opornych na inne postępowanie oraz gdy konieczne jest opanowanie lęku w określonej sytuacji. 7. W stanach pobudzenia w otępieniu z ciałami Lewy ego wystarczy niekiedy włączenie leku z grupy inhibitorów cholinesterazy. Wybór leku przeciwpsychotycznego musi być ograniczony do tych substancji, które nie powodują objawów pozapiramidowych (klozapina, kwetiapina), a stosowane dawki jak najniższe, ze względu na objawy autonomiczne i nadwrażliwość na neuroleptyki charakterystyczne dla tego typu otępienia. 8. Wyniki kilku badań klinicznych wskazują na względną skuteczność trazodonu i selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny w zaburzeniach zachowania w otępieniu czołowo-skroniowym.

19 77 Postępowanie w zaburzeniach świadomości w otępieniach Leszek Bidzan Zaburzenia świadomości występują powszechnie w przebiegu różnorodnych schorzeń wieku podeszłego. Często nie są rozpoznawane i niejednokrotnie łączą się z niekorzystnym rokowaniem [102]. Częstość występowania zaburzeń świadomości wynosi do 30% u osób w wieku podeszłym [103]. Wystąpienie z.s. uzależnione jest od obecności szeregu czynników, na których występowanie ma wpływ zarówno podłoże biologiczne jak i uwarunkowania środowiskowe. Współcześnie stosowana terminologia zaburzeń świadomości może być u polskiego czytelnika nie do końca zrozumiała. W fundamentalnych dziełach kształtujących wiedzę psychiatryczną w Polsce konsekwentnie podkreślano podział zaburzeń świadomości na majaczenie, stany pomroczne i splątanie. Niektórzy wyodrębniali jeszcze przymglenie proste, które określano zaburzeniami jakościowymi i w pewnym sensie oddzielano je od zaburzeń ilościowych (senność patologiczna, sopor, śpiączka). Nowe i obowiązujące systemy diagnostyczne nie uwzględniają już jednak powyższego podziału. Opisują je pojęciem zbiorczym zaburzenia świadomości, jako obejmujące wszystkie powyższe stany. Dodatkowym utrudnieniem może być stosowanie terminu majaczenie (w piśmiennictwie anglojęzycznym, a czasami i polskim stosowany termin łaciński delirium ). W poprzednich publikacjach polskich (i niektórych innych krajów europejskich) termin ów oznaczał zaburzenie o dość określonym obrazie psychopatologicznym. Tymczasem w polskim tłumaczeniu klasyfikacji ICD-10 występuje termin majaczenie, który jest pojęciowo znacznie szerszy i obejmuje zasadniczo wszelkie zaburzenia świadomości. Warto również zwrócić uwagę, że autorzy ICD-10 mówiąc o innych typach majaczenia nie mówią o odmienności psychopatologicznej, tylko wskazują na inne przyczyny etiologiczne. Celem uniknięcia możliwych nieporozumień terminologicznych poniżej nie będzie używane pojęcie majaczenie (względnie delirium), natomiast w dalszym tekście będzie stosowane pojęcie zaburzenia świadomości. Pojawienie się z.s. jest niekorzystnym czynnikiem rokowniczym. Wyraźnie pogłębia zaburzenia w funkcjonowaniu osoby już otępiałej. Zdecydowanie zwiększa śmiertelność, wydłuża okres pobytu w szpitalu, zwiększa konieczność podjęcia stałej opieki (instytucjonalnej lub domowej). Może powodować zachowania agresywne i impulsywne wpływające w sposób oczywisty na jakość życia samego pacjenta i jego otoczenia. Wreszcie wydaje się wykazywać związek (niekorzystny) z dalszą progresją otępienia. Istotnym elementem postępowania jest zapobieganie wystąpieniu z.s. Ważna wobec tego będzie znajomość czynników ryzyka i najczęstszych czynników wywołujących z.s. u osób otępiałych. Do czynników ryzyka (oprócz otępienia) należą: poważne choroby somatyczne, fizyczne wyczerpanie, infekcja lub odwodnienie, zaburzenia widzenia, polipragmazja, urazy (np. złamanie kości udowej) oraz zabiegi chirurgiczne, używanie (szczególnie nadużywanie) alkoholu, upośledzenie funkcji nerek. Natomiast czynniki wywołujące to najczęściej: fizyczne unieruchomienie, cewnikowanie, niedożywienie, środki farmakologiczne szczególnie leki psychotropowe, odwodnienie.

20 78 Zasady postępowania Zaburzenia świadomości są wynikiem dynamicznego, często wieloprzyczynowego procesu, w którym istotną rolę może odgrywać znaczna liczba czynników towarzyszących. Zmusza to do przyjęcia wielopłaszczyznowego modelu postępowania, w którym podstawowe znaczenie przypisuje się trzem elementom niezależnie od etiologii z.s.: indywidualnej ocenie zagrożenia, wyeliminowaniu czynników ryzyka (prewencja) oraz zwróceniu uwagi zarówno w oddziaływaniu profilaktycznym jak i leczniczym na czynniki psychospołeczne. Farmakoterapia traktowana jest jako postępowanie objawowe mające na celu redukcję szczególnie uciążliwych dla samego pacjenta lub jego otoczenia objawów jak agresja, bezsenność, uporczywe objawy psychotyczne oraz nasilone objawy wegetatywne. Postępowanie z pacjentem w wieku podeszłym (szczególnie z otępieniem) mające na celu zapobieganiu wystąpienia lub leczenie z.s. powinno sprowadzać się do pięciu etapów: ocena stopnia zaburzeń funkcji poznawczych szczegółowa ocena psychiatryczna mająca na celu rozpoznanie lub wykluczenie obecności z.s. u pacjentów z grup wysokiego ryzyka, w tym szczególnie u osób z otępieniem w przypadku obecności z.s. bezwzględne dążenie do określenia czynnika (lub czynników sprawczych) i w dalszej kolejności: oddziaływanie na czynnik/czynniki wywołujące/sprawcze opanowanie objawów z.s. za pomocą oddziaływań tak pozabiologicznych, jak i farmakologicznych. Podstawowe znaczenie w dalszym postępowaniu ma określenie czynnika lub czynników wywołujących z.s. W tabeli 1 podsumowano najważniejsze elementy wywiadu, badania fizykalnego oraz badań dodatkowych niezbędne dla ustalenia przyczyn z.s. Tab. 1. Istotne dla oceny zaburzeń świadomości dane z wywiadu, badania fizykalnego i badań dodatkowych Table 1. Important factors in assessment of delirium based on disease history,examination and laboratory tests Wywiad Badanie fizykalne Badania dodatkowe - stosowane leczenie i zmiany dokonane w ostatnim okresie (nie należy zapominać o środkach znajdujących się w wolnej sprzedaży) - odwodnienie środki moczopędne, przebywanie w wysokiej temperaturze, brak podaży płynów - upadki - infekcje - wypróżnianie się - stan psychiczny zwłaszcza w odniesieniu do funkcji poznawczych w okresie przed wystąpieniem z.s. - używki - choroby aktualne i przebyte - warunki socjalne (w tym jakość wyżywienia, temp. pomieszczenia, kontakt z innymi osobami) - Przyjmowanie pokarmów i płynów (z jaką częstotliwością, w jakiej ilości) - funkcjonowanie narządów zmysłów - parametry życiowe - ocena neurologiczna (szczególnie istotne nowe objawy) - klatka piersiowa- (ocena osłuchowa, obecność objawów zwłaszcza kaszel) - brzuch (ocena palpacyjna masy kałowe, zatrzymanie moczu) - skóra uszkodzenia, objawy odwodnienia - badanie moczu - obraz krwi - kwas moczowy i elektrolity - glukoza - wapń - testy wątrobowe - rtg klatki piersiowej - elektrokardiogram