Choroba wrzodowa Choroba wrzodowa. Choroba wrzodowa - polega na skłonności występowania wrzodów trawiennych żołądka lub dwunastnicy.

Transkrypt

1 Choroba wrzodowa Choroba wrzodowa Katedra i Zakład Farmakologii UMiKM Choroba wrzodowa - polega na skłonności występowania wrzodów trawiennych żołądka lub dwunastnicy. Nadżerka ubytek błony śluzowej nieobejmujący warstwy mięśniowej żołądka. Wrzód trawienny - ubytek błony śluzowej, który może także obejmować głębsze warstwy ściany prowadząc do krwawień lub perforacji. 1 2 Choroba wrzodowa Choroba wrzodowa żołądka Głównym objawem choroby wrzodowej jest ból lub dyskomfort w nadbrzuszu, pojawiający się w 1-3 godzin po posiłkach i ustępujący po spożyciu pokarmu lub zażyciu leków zobojętniających kwas solny. Dość często bóle występują w nocy lub wcześnie rano. Poza bólem, w chorobie wrzodowej mogą występować nudności i wymioty. Ok. 50 % osób z bólami w nadbrzuszu nie ma wrzodu trawiennego lecz cierpi na inne choroby, w tym często Czynniki sprzyjające (patogenne) powstawaniu nieżytu żołądka oraz wrzodów żołądka i dwunastnicy, np.: zakażenia Helicobacter pylori powstawanie wrzodów pod wpływem stosowania NLPZ steroidowe leki p-zapalne doustne leki p-cukrzycowe stresy alkohol, nikotyna, kofeina, kwas solny. 3 4 na dyspepsję czynnościową. Mechanizmy obronne błony śluzowej żołądka Czynniki agresji i obrony działające na błonę śluzową żołądka i dwunastnicy 5 6 1

2 Odsetki wrzodów dwunastnicy i żołądka wywoływanych przez różne czynniki etiologiczne Etipatogeneza choroby wrzodowej Czynniki sprzyjające (patogenne) powstawaniu nieżytu żołądka oraz wrzodów żołądka i dwunastnicy, np. zakażenia Helicobacter pylori powstawanie wrzodów pod wpływem stosowania NLPZ steroidowe leki p-zapalne doustne leki p-cukrzycowe stresy alkohol, nikotyna, kofeina, kwas solny Choroba wrzodowa żołądka Zmiany powodowane przez NLPZ mają tendencję do atakowania przede wszystkim błony śluzowej żołądka i dotyczą szczególnie osób w podeszłym wieku oraz chorych, którzy w przeszłości przebyli chorobę wrzodową. W żołądku są 2 typy receptorów: receptory typu H2 w błonie podstawno-bocznej komórek okładzinowych wydzielających kwas receptory typu M - M1 w zwojach śródściennych Helicobakter pylori (Hp) Infekcja Helikobakter pylori(hp) odgrywa znaczącą rolę w etiopatogenezie choroby wrzodowej żołądka. Obecność tych bakterii stwierdza się u ok. 70% chorych z wrzodem żołądka. Zapalenie błony śluzowej towarzyszące owrzodzeniu dotyczy nie tylko części przedodźwiernikowej (jak we wrzodzie dwunastnicy) lecz przede wszystkim trzonu żołądka. Skutkiem zapalenia często jest zanik elementów gruczołowych ze zmniejszeniem żołądkowego wydzielania kwasu solnego. - M3 w komórkach okładzinowych żołądka Helicobakter pylori H. Pylori jest spiralną bakterią G-ujemną posiadającą kilka wici. Dzięki takiej budowie drobnoustroje mogą poruszać się i przenikać pod warstwę śluzu pokrywającego komórki nabłonkowe żołądka. Na powierzchni tych komórek bakterie znajdują środowisko mikroaerofilne o ph 6-7, czyli warunki optymalne do swego życia. Ważnym mechanizmem pozwalającym na przetrwanie bakterii w kwaśnym środowisku żołądka jest enzymatyczny rozkład mocznika z wytworzeniem jonów amonowych

3 Helicobakter pylori Rozkład ten następuje pod wpływem ureazy produkowanej w dużych ilościach przez komórki bakteryjne. Dzięki zasadowemu oddziaływaniu jonów amonowych w otoczeniu bakterii panuje ph zbliżone do obojętnego. Helicobakter pylori Rezerwuarem zarazka jest człowiek. Drogi przenoszenia zakażenia nie są do końca poznane, ale wymienia się przede wszystkim drogi ustno-pokarmowe i kałowo-pokarmowe. Zwykłym miejscem bytowania H. pylori jest część przedodźwiernikowa żołądka. Do infekcji dochodzi zwykle w dzieciństwie. W Polsce zakażone jest ok % populacji Możliwe są następujące przyczyny hipergastrynemii w następstwie zakażenia H. pylori: - pobudzenie komórek G przez cytokiny (TNFα INFγ, IL-8) - zmniejszenie liczby komórek D ze spadkiem ilości uwalnianej somatostatyny - alkalizacja otoczenia komórek G związana z aktywnością ureazy - synteza N-α-metylohistaminy z zahamowaniem uwalniana somatostatyny. 18 Poza zakażeniem Hp, drugim ważnym czynnikiem etiologicznym wrzodów żołądka są niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Niekorzystny wpływ NLPZ na przewód pokarmowy przejawia się najczęściej mało znaczącymi objawami dyspeptycznymi, takimi jak: - nudności - utrata łaknienia - bóle brzucha - wzdęcia - biegunki. 19 Dotyczą one % pacjentów. W części przypadków dochodzi jednak do poważnych uszkodzeń anatomicznych błony śluzowej żołądka, dwunastnicy lub jelit: około % pacjentów leczonych przewlekle NLPZ ma wrzód żołądka 2 19 % wrzód dwunastnicy. Owrzodzenia te często nie dają początkowo objawów klinicznych umożliwiających rozpoznanie, u blisko 60% pacjentów dopiero ich powikłania (krwotok, perforacja). Przypadki zgonów w następstwie powikłań w 78 % dotyczą pacjentów stosujących NLPZ, a prawdopodobieństwo zgonu z powodu krwotoku z owrzodzenia jest 4 x wyższe u osób starszych leczonych tymi preparatami w porównaniu do nieleczonych. Patogeneza uszkadzającego działania NLPZ jest złożona i obejmuje zarówno mechanizmy oddziaływa bezpośredniego jak i systemowego (ryc. poniżej)

4 Mechanizm toksycznego wpływu NLPZ NLPZ blokują przemianę kwasu arachidonowego w prostaglandyny, hamując aktywność cyklooksygenazy (COX). Rozwój wiedzy o odmiennej roli izoenzymów cyklooksygenazy spowodował poszukiwanie nowych generacji NLPZ, które blokując wybiórczo COX-2 wywierałyby działanie przeciwzapalne, a oszczędzając COX-1 minimalizowałyby działania niepożądane Biosynteza prostaglandyn Wpływ innych czynników o możliwym wpływie na powstawanie choroby wrzodowej żołądka należą: palenie papierosów alkohol sposób odżywiania zaburzenia emocjonalne. Współdziałanie czynników etipatogenetycznych odgrywających istotną rolę w rozwoju choroby wrzodowej przedstawia rycina poniżej Schemat powiązań między różnymi czynnikami etiopatiogenetycznymi w chorobie wrzodowej żołądka i dwunastnicy Rozpoznanie choroby wrzodowej wrzody trawienne 26 Rozpoznanie opiera się na objawach klinicznych i badaniach obrazowych. Te ostatnie obowiązują zwłaszcza w świeżych przypadkach i w razie stwierdzenia objawów alarmujących, które nakazują wyłączenie nowotworu w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Objawy alarmujące wymagające wczesnego badania endoskopowego: - brak łaknienia - chudnięcie 27 4

5 Rozpoznanie choroby wrzodowej Rozpoznanie choroby wrzodowej - zaburzenia połykania - krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego - początek objawów po 45 r. życia - wyczuwalny guz - niewyjaśniona niedokrwistość. Badania obrazowe endoskopia w ocenie tej wrzód jest ostro odgraniczony ubytkiem w błonie śluzowej żołądka, z dnem owrzodzenia pokrytym włóknikiem lub tkanką ziarninową. 28 Testy wykrywające H. pylori, dzielą się na dwie grupy - pierwsza grupa to tzw. testy inwazyjne, które wymagają wykonania gastroskopii i pobrania wycinków błony śluzowej żołądka - druga grupa testy nieinwazyjne, nie wymagające gastroskopii i wykorzystujące iiny materiał, aniżeli biopaty. Zarówno niektóre testy inwazyjne (test ureazowy), jak nieinwazyjne (test oddechowy) opierają się na obecności ureazy bakteryjnej. 29 Rozpoznanie choroby wrzodowej Dla diagnostyki znaczenie ma nie tylko aktywność tego enzymu, ale też obecność białka bakteryjnego, wykrywanego polimerazą reakcją łańcuchowy. Testy inwazyjne Testami tymi są: - test ureazowy - badania histopatologiczne - hodowla bakteryjna - i polimerazowa reakcja łańcuchowa. Zalecenia ogólne: Farmakoterapia choroby wrzodowej - spożywanie posiłków 3 x dziennie z wyłączeniem potraw, które wywołują lub nasilają dolegliwości - chorzy z wrzodami trawiennymi powinni wstrzymać się od stosowania NLPZ, ponieważ utrudniają one leczenie i same wywołują owrzodzenia błony śluzowej - zakaz palenia papierosów (do końca nie jest wyjaśniony) - Wrzodotwórcze działanie glikokortykosteroidów nie zostało w sposób pewny udowodnione i dlatego leki te nie muszą być odstawione, o ile istnieją powody do ich stosowania Farmakoterapia choroby wrzodowej W leczeniu choroby stosuje się następujące grupy leków: leki zmniejszające wytwarzanie kwasu solnego: - antagoniści receptorów H2 - leki cholinolityczne - inhibitory pompy protonowej - analogi prostaglandyn środki zobojętniające leki okrywające powierzchnię wrzodu trawiennego leki zwalczające zakażenia H. pylori. Leki zmniejszające wydzielanie żołądkowe Leki przeciwhistaminowe blokujące kompetycyjnie receptory H2 tzw. antagoniści receptorów H2, zmniejszają wytwarzanie kwasu solnego pod wpływem histaminy. Pozwala to na zagojenie się błony śluzowej. Leki te hamują również wydzielanie kwasu solnego stymulowane przez gastrynę oraz acetylocholinę, np (cymetydyna, ranitydyna Ranigast, famotydyna Ulfamid, nizatydyna, roksatydyna)

6 Leki zmniejszające wydzielanie żołądkowe Działanie: usuwają dolegliwości odczuwane w chorobie wrzodowej (zgaga, niestrawność) przyspieszają gojenie się wrzodu (po zaprzestaniu stosowania tych leków mogą wystąpić nawroty choroby). Działania niepożądane: bóle i zawroty głowy, zmęczenie senność zaparcia lub biegunka nudności rozwój bakterii Helicobacter pylori Leki zmniejszające wydzielanie żołądkowe Cymetydyna przenika do o.u.n. (halucynacje, zaburzenia świadomości), zaburzenia hormonalne, np. ginekomastia, impotencja - (dz. antyandrogenowe), zaburzenia rytmu serca, zaburzenia czynności wątroby (zahamowanie enzymów mikrosomalnych). Przeciwwskazania: niewydolność nerek, wątroby okres karmienia piersią dzieci. nawrót choroby wrzodowej po odstawieniu leku Inhibitory pompy protonowej Komórki okładzinowe błony śluzowej żołądka wydzielają kwas solny, w czym bierze udział pompa protonowa. Pompa protonowa: jest to układ enzymatyczny H/K ATP -aza transportujący jony wodorowe do światła żołądka wymiennie z jonami potasu. Działanie inhibitorów pompy protonowej polega na nieodwracalnym zatrzymaniu transportu jonów wodorowych i w związku z tym zahamowaniu wydzielania kwasu solnego. 40 Inhibitory pompy protonowej Ich działanie jest długotrwałe bowiem zatrzymują wytwarzanie kwasu solnego do czasu powstania nowego nośnika jonów. Preparaty: - omeprazol, - lanzoprazol, - pantoprazol, - rabeprazol Leki te hamują wydzielanie kwasu solnego, przede wszystkim stymulowanego, przede wszystkim 41 Inhibitory pompy protonowej Inhibitory pompy protonowej stymulowanego, brak wpływu na wydzielanie pepsyny i opróżnianie żołądka, pobudzenie wydzielania gastryny proporcjonalnie do zmniejszenia kwaśności treści żołądkowej. Działania niepożądane: - bóle i zawroty głowy - biegunki, zaparcia, kolka brzuszna - uczulenia - wzrost aktywności transferaz wątrobowych (omeprazol). Przeciwwskazania: wrzody na tle choroby nowotworowej (leki te mogą maskować objawy choroby) Interakcje: omeprazol nasila działanie cyklosporyny, acenokumarolu, fenytoiny (należy monitorować łączne stosowanie omeprazolu z tymi lekami)

7 Leki cholinolityczne Pobudzenie układu przywspółczulnego zwiększa wydzielanie kwasu solnego i nasila czynność skurczową żołądka. Atropina zmniejsza dolegliwości w chorobie wrzodowej, głównie przez działanie rozkurczowe. Leki zmniejszające wydzielanie żołądkowe Działania niepożądane: suchość w jamie ustnej zaburzenia widzenia biegunka lub zaparcie bóle głowy. Pirenzepina (selektywny antagonista receptorów muskarynowych M1) zmniejsza wydzielanie kwasu solnego oraz pepsyny, soku trzustkowego i śluzu Analogi prostaglandyn Prostaglandyny nasilają mechanizmy chroniące błonę śluzową żołądka przed działaniem soku żołądkowego. Mizoprostol (Cytotec) zwiększa wydzielanie śluzu hamuje wzmożone wydzielanie soku żołądkowego i kwasu solnego ułatwia regenerację i gojenie się uszkodzonej błony śluzowej szczególnie przydatny przy leczeniu i prewencji owrzodzeń spowodowanych stosowaniem NLPZ. Środki zobojętniające kwas solny Leki te neutralizują kwas solny i zapobiegają zapaleniu, łagodzą ból, umożliwiają wygojenie błony śluzowej. Nie należy systematycznie ich stosować. Związki glinu: mają długotrwałe działanie. Mogą powodować zaparcia, stosowane przez dłuższy czas mogą utrudniać wchłanianie fosforanów z przewodu pokarmowego co prowadzi m.in. Do osłabienia mięsni i uszkodzenia kości Środki zobojętniające kwas solny Wodorowęglan sodu: - działa szybko, ale krótkotrwale, - reakcji chemicznej między wodorowęglanem sodu i kwasem solnym powstaje gaz, który może powodować wzdęcia, - nie jest zalecany u osób z chorobami nerek czy serca, ponieważ wchłonięty sód może powodować zatrzymanie wody i obrzęki oraz zaburzenia gospodarki kwasowo-zasadowej (zasadowicę). Środki zobojętniające kwas solny Związki zobojętniające kwas solny mogą być łączone z alginianami i i środkami przeciw wzdęciom. Alginiany mają za zadanie pokrywać błonę śluzową żołądka warstwą łagodzącą wpływ kwasu solnego, który może dostawać się do przełyku i powodować zgagę

8 Związki okrywające powierzchnię wrzodu Działanie okrywające powierzchnie wrzodu wykazują koloidalne związki bizmutu i sukralfat. Związki bizmutu(dicytrynian tripotasowo-bizmutawy) tworzą w środowisku kwaśnym połączenia z białkami niszy wrzodowej i glikoproteinami śluzu, co prowadzi do okrywania dna nadżerki i osłaniania przed działaniem soku żołądkowego. Poza tym pobudzają wytwarzanie prostaglandyn i wodorowęglanów, zabijają bakterie (dzięki obecności bizmutu) odpowiedzialne za tworzenie wrzodów, ułatwiają gojenie. Związki okrywające powierzchnię wrzodu Sukralfat (połączenie wodorotlenku glinu z wielosiarczanem sacharozy) tworzy warstwę chroniąca owrzodzenie przed działaniem kwasu solnego, pepsyny, i soli żółciowych: - ułatwia regenerację uszkodzonej błony śluzowej, - pobudza mechanizmy obronne błony śluzowej (wydzielanie śluzu, wodorowęglanów, wytwarzanie prostaglandyn) Związki okrywające powierzchnię wrzodu Działania niepożądane: zaparcia biegunki nudności suchość w ustach. 53 W leczeniu infekcji H. pylori stosuje się leki należące do różnych grup. Podaje się leki: przeciwwrzodowe z grupy anatgonistów H2 inhibitory pompy protonowej preparty bizmutu. Łączy się te leki z antybiotykami. W celu zniszczenia H. pylori stosuje się antybiotyki: β-laktamowe makrolidy nitriomidazole lub pochodne tetracyklin 54 Terapia trójskładnikowa (pierwszego wyboru) inhibitory pompy protonowej klarytromycyna amoksycylina Eradykacja Helicobacter pylori Terapia trójskładnikowa (alternatywna) inhibitory pompy protonowej klarytromycyna metronidazol Terapia czteroskładnikowa (rezerwowa) inhibitory pompy protonowej sole bizmutu tetracyklina metronidazol 7-dniowe leczenie przeciwbakteryjne 3 lekami (inhibitor pompy protonowej 2 antybiotyki) odznacza się wysokim odsetkiem eradykacji Hp i jest uważane za wystarczające do zagojenia ponad 90% wrzodów trawiennych. Jednak leczenie dniowe daje lepsze wyniki niż 7 dniowe, zwłaszcza po zastosowaniu 2 3-krotnie większych dawek inhibitorów pompy protonowej, ponieważ proces gojenia się wrzodu trwa około 3 4 tygodni, nie jest błędem uzupełnienie kuracji

9 przeciwbakteryjnej stosowaniem jednego z antagonistów receptorów H2 lub inhibitorów pompy protonowej w zwykłych dawkach jeszcze przez miesiąc od zakończenia leczenia antybiotykami. W przypadku ujawnienia nieskuteczności leczenia przeciwbakteryjnego należy zastosować inne antybiotyki, kierując się następującymi zasadami: 1/ jeśli w pierwszej, nieskutecznej terapii były użyte klarytromycyna lub metronidazol, to dalej należy 2/ H. pylori wykazują krzyżową oporność na nitroimidazole (metronidazol, tinidazol) oraz makrolidy (klarytromycyna, erytromycyna) 3/ przy powtórnej kuracji dobre wyniki daje leczenie poczwórne, na które składa się (cytrynian potasowobizmutawy metronidazol oraz tetracyklina lub amoksycyklina) i jeden z inhibitorów pompy protonowej. Poszczególne grypy antybiotyków mają różny mechanizm działania na H. pylori. unikać tych leków, Aktywność większości antybiotyków spada w środowisku kwaśnym. Dotyczy to między innymi antybiotyków β-laktamowych i fluorochonolonów. Najczęściej dochodzi do reinfekcji tym samym szczepem H. pylori w obrębie jednej rodziny (przeniesienia bakterii od partnera). Znana jest pierwotna nabyta oporność szczepów bakteryjnych na nitriomidazole i makrolidy. Do niedawna nie opisywano oporności H. pylori na amoksycylinę, ale ostatnio pojawiły się doniesienia na ten temat. W ciągu roku po eradykacji można spodziewać się reinfekcji u około 1% leczonych osób Zapobieganie i leczenie wrzodów wywołanych przez niesteroidowe leki przeciwzapalne Czynniki ryzyka powikłań po NLPZ: choroba wrzodowa i jej powikłania w wywiadach wiek powyżej 65 lat stosowanie bardziej toksycznych NLPZ łączne stosowanie kilku leków przeciwzapalnych wysokie dawki NLPZ jednoczesna kortykoterapia leczenie antykoagulantami choroby układu krążenia. Nie istnieją NLPZ wolne od ryzyka powikłań, a porównanie ich gastrotoksycznego działania jest trudne. Ryzyko powikłań może zależeć nie tylko od rodzaju leku, ale także od wielkości stosowanej dawki