Aneks. Wnioski naukowe i podstawy do odmowy przedstawione przez Europejską Agencję Leków

Transkrypt

1 Aneks Wnioski naukowe i podstawy do odmowy przedstawione przez Europejską Agencję Leków

2 Wnioski naukowe przedstawione przez Europejską Agencję Leków Ogólne podsumowanie oceny naukowej produktu Luveniq Jakość Wykazano, że substancja lecznicza woklosporyna jest stabilna i odpowiednia do wytwarzania proponowanej postaci produktu Luveniq, kapsułka żelatynowa miękka 10 mg. Wyniki przeprowadzonych testów wskazują na zadowalającą stałość wszystkich istotnych cech jakościowych produktu. Dokumentacja wniosku firmy Lux Bioscience zawierająca dokumentację DMF (ang. Drug Master File) substancji czynnej jest wystarczająco dobrej jakości. We właściwy sposób uwzględniono wszystkie odpowiednie wytyczne i zalecenia regulacyjne. Wykazano dopuszczalną jakość farmaceutyczną badanego produktu leczniczego. Na podstawie przedstawionych danych można wnioskować, że produkt leczniczy będzie wywierać zadowalające i stałe działanie kliniczne. Zagadnienia związane z badaniami nieklinicznymi Ogólnie rzecz biorąc, właściwości immunosupresyjne i profil toksykologiczny woklosporyny mieszczą się w zakresie przewidywanych parametrów tej klasy terapeutycznej (inhibitory kalcyneuryny). Możliwe są interakcje farmakokinetyczne z inhibitorami CYP 3A4 i/lub inhibitorami PgP (zwiększona ekspozycja na woklosporynę), ale są one w wystarczający sposób objaśnione w informacji o produkcie. Niemniej jednak pozostały pewne wątpliwości związane ze zdarzeniami specyficznymi dla gatunku, które są obecnie nieznane w przypadku woklosporyny. Zagadnienia z zakresu farmakologii klinicznej Wnioskodawca odniósł się do kwestii dotyczących farmakologii klinicznej, wprowadzając zmiany w informacji o produkcie lub podejmując zobowiązania, choć uznano, że intensywne monitorowanie zalecone w informacji o produkcie może stanowić znaczne obciążenie dla pacjentów i lekarzy. Po dopuszczeniu produktu Luveniq do obrotu nadal nie ustalono precyzyjnej strategii zbierania danych dotyczących interakcji z łagodnymi do umiarkowanych inhibitorami CYP3A4/5. Kwestie dotyczące skuteczności Projekt i przebieg badań klinicznych Na poparcie wstępnie proponowanego wskazania w leczeniu przewlekłego zapalenia błony naczyniowej pośredniego lub tylnego odcinka oka pochodzenia niezakaźnego przedstawiono dwa badania kliniczne. Celem badania LX było potwierdzenie skuteczności w podgrupie pacjentów z przewlekłym czynnym zapaleniem błony naczyniowej pochodzenia niezakaźnego, a badania LX u pacjentów z przewlekłym nieaktywnym zapaleniem błony naczyniowej oka pochodzenia niezakaźnego. Badania podstawowe zaprojektowano jako badania z randomizacją, z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo bez grupy porównawczej leczonej aktywnym komparatorem. Uznano to za główną wadę projektu, ponieważ brak grupy kontrolnej leczonej aktywnym komparatorem utrudnił sensowną interpretację wyników badań. W odpowiedziach wnioskodawca stwierdził, że kortykosteroidy stosowane w grupie placebo w badaniu LX oddawały standardy postępowania, że dane kliniczne dotyczące skuteczności cyklosporyny są ograniczone i że istnieją zastrzeżenia dotyczące bezpieczeństwa w związku ze stosowaniem cyklosporyny w leczeniu zapalenia błony naczyniowej oka pochodzenia niezakaźnego. Zgodnie z tym Komitet uznał, że chociaż bezpośrednie porównanie z cyklosporyną byłoby cenne, badanie z aktywnym komparatorem nie jest konieczne. Zgodnie z protokołem badania wszyscy pacjenci włączeni do grupy placebo byli leczeni steroidami podawanymi doustnie, których dawkę zmniejszano stopniowo do dawki 5 mg na dobę lub niższej prednizonu, co utrudniło interpretację wyników badania. Ponadto taki paradygmat leczniczy nie

3 odzwierciedla proponowanego leczenia pierwszego rzutu za pomocą woklosporyny. Do wnioskodawcy zwrócono się o uzasadnienie dodatkowo stosowanego leczenia za pomocą steroidów w obu grupach: placebo i leczenia woklosporyną. W odpowiedzi wnioskodawca stwierdził, że w badaniu postępowano zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zapalenia błony naczyniowej pośredniego i tylnego odcinka oka pochodzenia niezakaźnego, zgodnie z którymi zaleca się dodanie środka immunosupresyjnego do kortykosteroidu stosowanego ogólnoustrojowo i następnie stopniowe obniżane dawki steroidów podawanych doustnie. CHMP zaakceptował takie uzasadnienie. Jednakże Komitet zwrócił się do wnioskodawcy o ograniczenie wskazania do stosowania w leczeniu drugiego rzutu u pacjentów, u których kortykosteroidy nie zapewniają dostatecznej kontroli lub nie można obniżyć ich dawki poniżej 10 mg/dobę prednizolonu (lub odpowiednika). Istotny odsetek (44%) pacjentów włączonych do badań stanowiły osoby pochodzenia południowoazjatyckiego (Hindusi), dlatego CHMP zwrócił się do wnioskodawcy o omówienie wpływu różnic demograficznych na skuteczność i bezpieczeństwo woklosporyny. Dwa badania podstawowe: LX i LX były przedmiotem kontroli w zakresie dobrej praktyki klinicznej (ang. Good Clinical Practice, GCP) przeprowadzonych w kontekście procedury przyznania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu Luveniq. W czasie kontroli dwóch ośrodków badawczych i ośrodka CRO (ang. Central Research Organisation) stwierdzono zasadnicze i poważne uchybienia związane w szczególności z oceną ilościową i rejestrowaniem czynności nerek. W obu ponownych analizach danych z wyłączeniem kontrolowanych ośrodków i ośrodków w Indiach wykazano, że dowody potwierdzające korzystny wpływ woklosporyny z analizy przeprowadzonej na podstawie protokołu badania są słabsze. Dane dotyczące skuteczności i dodatkowe analizy czułości Na podstawie wyników ponownej analizy pierwszoplanowych danych skuteczności z włączeniem dwóch analiz czułości badanie LX211-02, do którego włączono pacjentów z przewlekłym nieaktywnym zapaleniem błony naczyniowej oka pochodzenia niezakaźnego zostało uznane za nieudane. W wyniku tego i biorąc pod uwagę stosowanie kortykosteroidów poprzez cały czas trwania obu badań, jak to omówiono powyżej, wnioskodawca zgodził się na ograniczenie wskazania do podgrupy dorosłych pacjentów z przewlekłym czynnym zapaleniem błony naczyniowej pośredniego lub tylnego odcinka oka pochodzenia niezakaźnego z wysokiego stopnia stanem zapalnym, i u których kortykosteroidy są nieodpowiednie, nie zapewniają dostatecznej kontroli lub nie można obniżyć ich dawki poniżej 10 mg/dobę. Dlatego uważnie rozpatrzono wiarygodność danych z jedynego pozostałego badania podstawowego LX211-01, do którego włączono pacjentów z przewlekłym czynnym zapaleniem błony naczyniowej oka pochodzenia niezakaźnego z uwzględnieniem możliwego wpływu znacznej liczby pacjentów wyłączonych z leczenia lub wymagających leczenia doraźnego (ratunkowego). Rozpatrzono kliniczne znaczenie obserwowanych wpływów, w tym wpływu odstawiania steroidów. Wynik punktów końcowych pierwszoplanowego i drugoplanowego, wiarygodność danych i kliniczne znaczenie punktów końcowych Komitet dokonał analizy przedstawionych danych, jednakże utrzymał opinię, że badanie LX nie przedstawia wystarczająco rzetelnych i przekonujących wyników na poparcie skuteczności woklosporyny w omawianym ograniczonym wskazaniu z uwzględnieniem ograniczenia do leczenia drugiego rzutu. Nie wykazano stałego korzystnego wpływu leczenia na oba równorzędne pierwszoplanowe punkty końcowe. Po 24 tygodniach leczenia istotne wyniki uzyskano tylko w analizie metodą ekstrapolacji ostatniej obserwacji (ang. Last Observation Carried Forward, LOCF). Z uwagi na fakt, że woklosporyna była gorsza od placebo u pacjentów, którzy ukończyli badanie, na co wskazują wyniki analizy metodą ekstrapolacji wyjściowej obserwacji (ang. Baseline Observation

4 Carried Forward, BOCF), analiza LOCF nie mogła zostać uznana za główny dowód skuteczności. Nawet po 16 tygodniach leczenia, ani w analizie BOCF, ani w analizie ekstrapolacji najgorszego wyniku obserwacji (ang. Worst Observation Carried Forward, WOCF) nie wykazano przewagi nad placebo. Oprócz nadal obecnych ograniczeń wiarygodności danych Komitet uznał, że punkt końcowy zmniejszenie zmętnienia ciała szklistego nie przekłada się bezpośrednio na poprawę zdolności widzenia pacjentów. Nadal jest niejasne, czy zmniejszenie zmętnienia ciała szklistego może być uznane za godny zaufania wskaźnik przebiegu klinicznego, jako że w czasie trwania badania nie doszło do odczuwalnej przez pacjentów poprawy klinicznej. Możliwy wpływ dużej liczby pacjentów wyłączonych z leczenia lub wymagających leczenia ratunkowego CHMP uznał, że wysoki odsetek pacjentów wyłączonych z leczenia lub wymagających leczenia ratunkowego (ponad 60%), brak wcześniej określonych zasad rozpoczynania leczenia ratunkowego i podejście do pacjentów wyrażone w analizie skuteczności mogło wprowadzić potencjalne obciążenie w analizie LOCF. Nawet jeśli to obciążenie było małe, uznano, że ma ono duże znaczenie, ponieważ stopień istotności statystycznej od początku nie był duży, a wyniki tych pacjentów, którzy ukończyli badanie bez leczenia ratunkowego, były lepsze w grupie placebo. Wpływ odstawiania steroidów Komitet rozpatrzył moc i znaczenie wpływu odstawiania steroidów. Odsetek leczenia ratunkowego w tygodniu 16. w grupie 0,4 mg/kg był o połowę niższy od obserwowanego w grupie placebo (0,22 w porównaniu z 0,50). Doceniono korzyść ze zmniejszonej potrzeby stosowania steroidów. Jednakże nawet jeśli można spodziewać się, że zmniejszenie dawki steroidów doprowadzi do zmniejszenia liczby działań niepożądanych wynikających z ich stosowania, nie przedstawiono danych rzeczywiście potwierdzających zmniejszenie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem steroidów, dostrzegalnych u pacjentów w czasie trwania badań. Podsumowując, nie wykazano skuteczności produktu Luveniq w nieaktywnym zapaleniu błony naczyniowej oka (badanie LX211-02). W przypadku przewlekłego niezakaźnego aktywnego zapalenia błony naczyniowej pozostają zastrzeżenia i wątpliwości dotyczące ograniczonej wiarygodności danych dotyczących skuteczności i znaczenia wpływu w jedynym badaniu podstawowym LX Nie wykazano w przekonujący sposób, że działanie farmakologiczne i możliwa mała skuteczność produktu Luveniq będzie przekładać się na wyraźną i mającą znaczenie kliniczne, zrównoważoną korzyść dla pacjentów z przewlekłym zapaleniem błony naczyniowej oka pochodzenia niezakaźnego, która mogłaby przeważyć wątpliwości i zagrożenia. Kwestie dotyczące bezpieczeństwa Biorąc pod uwagę częstość występowania wskazania, ogólna baza danych dotyczących bezpieczeństwa jest dostateczna. Niemniej jednak potrzebne będzie uważne oszacowanie ryzyka, ponieważ zarówno ekspozycja, jak i liczba pacjentów otrzymujących proponowaną dawkę leku w zapaleniu błony naczyniowej są ograniczone do 159 pacjentów i ekspozycji na osoborok równej 57,5. Populacja Hindusów, która obejmuje ponad 44% populacji z badań klinicznych dotyczących zapalenia błony naczyniowej, miała niższą średnią wysokość, masę ciała, BMI, poziom kreatyniny w surowicy, BUN, poziom albuminy, poziom magnezu w surowicy i wyższy poziom fosfatazy zasadowej w surowicy w porównaniu z innymi obszarami. Miało to wpływ na występowanie i interpretację niektórych zdarzeń niepożądanych, np. obniżenie czynności nerek, nadciśnienie tętnicze. Godne uwagi są niektóre dobrze poznane i poważne wpływy klasy inhibitorów kalcyneuryny, takie jak obniżenie czynności nerek i nadciśnienie tętnicze, dla których ustalona jest zależność od dawki. U około 25% osób włączonych do badań dotyczących zapalenia błony naczyniowej, bez rozpoznanego nadciśnienia tętniczego na początku badania, rozwinęło się nowe nadciśnienie tętnicze w grupie

5 leczonej woklosporyną w dawce 0,4 mg/kg. Ograniczona ekspozycja na osoborok wyklucza ustalenie jakichkolwiek wniosków dotyczących możliwych wpływów klasy, takich jak nowotwory lub zdarzenia w obrębie układu nerwowego. CHMP omówił częstość występowania trzepotania lub migotania przedsionków oraz wydłużenia odstępu QTc i uznał, że zagrożenia te wymagają dalszej obserwacji. W odniesieniu do obrzęku plamki trudno było ustalić związek przyczynowy, ponieważ wielkość próby była zbyt ograniczona, aby można było wyciągnąć znaczące wnioski. Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa były ograniczone z powodu wysokiej częstości przerywania leczenia w badaniach klinicznych. Omówiono możliwość wystąpienia o przeprowadzenie badania dotyczącego oceny bezpieczeństwa po wprowadzeniu do obrotu (PASS) w celu rozstrzygnięcia tych kwestii. Podsumowując, profil bezpieczeństwa produktu Luveniq był zbliżony do innych inhibitorów kalcyneurny z wpływami klasy, takimi jak toksyczny wpływ na nerki, nadciśnienie tętnicze i zdarzenia w obrębie układu nerwowego. Większej toksyczności woklosporyny można się spodziewać u osób z zaburzeniami czynności nerek i pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

6 Podstawy do odmowy Zważywszy, że: Wniosek o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu dotyczący produktu Luveniq (woklosporyna) opiera się na jednym badaniu podstawowym. W przypadkach, kiedy dowody potwierdzające pochodzą z jednego badania podstawowego, badanie to musi być wyjątkowo przekonujące. W badaniu podstawowym produktu Luveniq nie wykazano wymaganych statystycznych dowodów wyraźnie mocniejszych niż p < 0,05, na jego podstawie nie oszacowano dokładnie wpływów leczenia, a analizy czułości poddają pod wątpliwość wiarygodność wyników. Pozostaje niepewność, czy i w jakim stopniu wpływ na zmętnienie ciała szklistego jest znaczący klinicznie, tj. przekłada się na korzyści rzeczywiście dostrzegane przez pacjentów. Z uwagi na brak przekonującego potwierdzenia skuteczności i w świetle profilu bezpieczeństwa woklosporyny nie ustalono korzystnego stosunku korzyści do ryzyka w proponowanym wskazaniu w leczeniu dorosłych pacjentów z przewlekłym, czynnym zapaleniem błony naczyniowej pośredniego lub tylnego odcinka oka pochodzenia niezakaźnego z wysokiego stopnia stanem zapalnym, i u których kortykosteroidy są nieodpowiednie, nie zapewniają dostatecznej kontroli lub nie można obniżyć ich dawki poniżej 10 mg/ dobę. Według CHMP, zgodnie z art. 12 rozporządzenia (WE) nr 726/2004 nie wykazano we właściwy ani wystarczający sposób skuteczności wyżej wymienionego produktu leczniczego. Dlatego CHMP zalecił odmowę przyznania pozwolenia na dopuszczenie produktu Luveniq do obrotu.