SUPLEMENT 2014 Donosowa droga podawania leków
Farmacja Praktyczna Redaktor Merytoryczna: Barbara Misiewicz-Jagielak Redaguje Zespół: Dominika Bandurska, Dagmara Bąk, Michał Borysiuk, Anna Cielemęcka, Marta Gawrylik, Justyna Grudniak, Monika Jasłowska, Magdalena Kochańska, Marcin Lewandowski, Barbara Misiewicz-Jagielak, Joanna Ordańska-Kucińska, Paulina Pol, Bożenna Płatos, Anna Robak-Reczek, Patryk Starak, Wiktor Zajchowski. Na zlecenie: Polpharma Biuro Handlowe Sp. z o.o., ul. Bobrowiecka 6, 00-728 Warszawa Wydawca: Valkea Media S.A., ul. Elbląska 15/17, 01-747 Warszawa Redaktor naczelny: Łukasz Kuźmiński Dyrektor projektu: Tomasz Opiela Projekt graficzny: Wojciech Jastrzębski 2 Suplement/2014
Donosowa droga podawania leków Jedną z dróg podania leku jest droga donosowa. Najczęściej tą drogą podawane są leki działające miejscowo stosowane w leczeniu infekcji oraz alergii. Ze względu na dużą powierzchnię wchłaniania, dobre unaczynienie zapewniające szybkie wchłanianie, pominięcie eliminacji związanej z efektem pierwszego przejścia w wątrobie, podanie donosowe jest także wykorzystywane w przypadku leków o działaniu ogólnoustrojowym. Waldemar Zieliński Zakład Farmakoekonomiki, Warszawski Uniwersytet Medyczny www.farmacjapraktyczna.pl 3
Podanie donosowe Drogą donosową mogą być podawane leki o działaniu ogólnoustrojowym (np. przeciwmigrenowe), jak i przeznaczone do działania miejscowego (alergia, stany zapalne). Cechą charakterystyczną podania donosowego jest mała objętość podawanego leku w porównaniu z podaniem parenteralnym [7]. Zbyt duża objętość podanego donosowo leku jest szybko usuwana, co prowadzi do jego utraty. Istnieją sugestie, że optymalna objętość podawana do każdego nozdrza nie powinna przekraczać 100-150 µl [3]. Budowa jamy nosowej oraz związane z nią warunki fizjologiczne mają decydujące znaczenie dla depozycji leku stosowanego miejscowo oraz jego redystrybucji poprzez oczyszczanie śluzowo-rzęskowe; to z kolei wpływa na jego wchłanianie i warunkuje skuteczność leczenia. Optymalnym obszarem depozycji leków podawanych donosowo jest błona śluzowa małżowiny nosowej środkowej i przewodu nosowego środkowego. W tej okolicy dochodzi do turbulentnego ruchu powietrza wskutek zmiany kierunku przepływu z pionowego na poziomy. Dodatkowo na szybkie wchłanianie deponowanego w tej okolicy leku wpływa dobrze unaczyniona błona śluzowa z porowatym, łatwo przepuszczalnym śródbłonkiem naczyń. Na depozycję leku w obrębie małżowiny nosowej środkowej i przewodu nosowego środkowego wpływają dwa elementy postać leku oraz technika jego podania [4]. Wśród metod stosowanych w celu zwiększenia wchłaniania jedną z najważniejszych jest wydłużenie czasu przebywania leku i kontaktu ze śluzówka. W tym celu stosowane są różne środki mukoadhezyjne, takie jak pochodne celulozy, alginian czy chitosan [2]. Ograniczeniem związanym z donosową drogą podania mogą być miejscowe działania niepożądane związane z oddziaływaniem składników leku na rzęski lub błonę śluzową nosa. Podając lek donosowo należy także zwrócić uwagę na możliwość częściowej utraty dawki leku w wyniku działania oczyszczania śluzowo-rzęskowego czy w przypadku stanów zapalnych nosa na zwiększone wydzielanie śluzu, wydzieliny śluzowo-surowiczej i ropnej ograniczających wchłanianie [2, 6, 9]. 4 Suplement/2014
Postacie farmaceutyczne leków donosowych Postaciami farmaceutycznymi najczęściej podawanymi drogą donosową są krople, aerozole i żele. Krople Krople są najprostszą donosową postacią farmaceutyczną. Niemniej jednak w przypadku kropli ich podawanie może być uciążliwe, gdyż lek może dostawać się do krtani, trudne może być podanie dokładnej dawki i nierzadko może dochodzić do przedawkowania [6, 8, 11, 13]. Aerozole Podobnie jak krople, aerozole są łatwe do podania, posiadają szybki efekt działania i są łatwo dostępne. Ich potencjalną wadą jest możliwość kontaminacji ze względu na kontakt aplikatora z śluzówką nosa. Aerozole donosowe, z wyjątkiem urządzeń wyposażonych w dozownik pozwalający na precyzyjne odmierzenie dawki leku, obarczone są ryzykiem niedokładnego podania żądanej dawki [6, 8, 11, 13]. W urządzeniach bez dozownika wielkość wyzwolonej dawki w znacznym stopniu zależy od siły nacisku na zbiornik z lekiem. Takie urządzenia nie powinny być stosowane, zwłaszcza u dzieci, ze względu na małą powtarzalność dawek oraz łatwą możliwość przedawkowania leku [5]. Najczęstsze błędy związane ze stosowaniem leków w postaci aerozoli donosowych podawanie ich zbyt głęboko i kierowanie strumienia na przegrodę nosa mogą spowodować wystąpienie objawów niepożądanych, takich jak krwawienie z błony śluzowej nosa i uczucie nadmiernego wysychania, aż do tworzenia strupów. Na depozycję leku podawanego donosowo wpływa również kąt rozproszenia roztworu w postaci aerozolu. Przykładowo zmniejszenie kąta z 60 na 30 wpływa na przesunięcie depozycji leku do tylnych obszarów jamy nosowej i jego szybsze usuwanie z błony śluzowej przez ruch rzęsek [4]. Innym problemem, który występuje w przypadku aerozoli donosowych jest wchłanianie podanego leku przez przewód pokarmowy. Pochodne imidazoliny nie powinny być podawane niemowlętom i małym dzieciom w postaci aerozolu donosowego, ponieważ ze względu na dużą szybkość wchłaniania istnieje możliwość wywoływania zaburzeń oddychania i stanów śpiączkowych [6]. Żele Żele donosowe są roztworami lub zawiesinami o wysokiej gęstości. Żele donosowe są postacią, która pozwala na dokładne odmierzenie dawki leku, posiada wydłużony czas przebywania leku w nosie, a co za tym idzie zwiększa jego wchłanianie, jednocześnie zmniejsza się klirens rzęskowy. Istotne jest także zmniejszenie wypływu leku z nosa ze względu na wysoką gęstość, zmniejszanie nieprzyjemnego posmaku związanego ze zmniejszonym połykaniem leku, zmniejszenie spływania po tylnej ścianie gardła (post nasal drip) oraz mniejsze działanie drażniące związane z substancjami pomocniczymi o działaniu łagodzącym i zmiękczającym. Żele o odpowiednich właściwościach reologicznych wydłużają czas kontaktu leku ze śluzówką w miejscu wchłaniania, co istotnie wpływa na wchłanianie substancji czynnej [1, 6, 8, 11, 13]. Z powyższych względów żele donosowe są postacią, która pozbawiona jest typowych dla kropli lub aerozoli niedogodności. Dlatego zwłaszcza w przypadku dzieci podanie żelu aplikatorem jest bardziej korzystne, pozwala na ograniczenie ilości połykanego leku i w konsekwencji działań niepożądanych. Ma to szczególne znaczenie w przypadku stosowania u dzieci pochodnych imidazoliny, takich jak ksylometazolina lub oksymetazolina, które po dostaniu się do krążenia mogą powodować działania niepożądane ze strony układu krążenia i układu oddechowego [6]. www.farmacjapraktyczna.pl 5
Chlorowodorek ksylometazoliny Chlorowodorek ksylometazoliny jest pochodną imidazoliny o działaniu sympatykomimetycznym stosowaną od kilkudziesięciu lat w ostrym zapaleniu błony śluzowej nosa, ostrym lub przewlekłym zapaleniu zatok przynosowych, alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa oraz w celu udrożnienia trąbki słuchowej w ostrym zapaleniu ucha środkowego. Lek powoduje zwężenie naczyń krwionośnych, zmniejsza obrzęk i przekrwienie błony śluzowej jamy nosowo-gardłowej oraz zmniejsza ilość wydzieliny. Najczęściej spotykaną postacią farmaceutyczną, w jakiej występuje chlorowodorek ksylometazoliny, są krople lub aerozol do nosa. Rzadziej spotykaną postacią jest żel do nosa. Produkt leczniczy Xylogel jest od wielu lat wytwarzany przez Warszawskie Zakłady Farmaceutyczne Polfa S.A. w dwóch stężeniach 0,05% i 0,1%. W badaniu Tarchalskiej-Kryńskiej i Zawiszy z 1991 r. porównywano podanie leku w postaci kropli i żelu. W przypadku kropli obserwuje się szybkie przemieszczanie kropli do gardła, gdzie lek powodował nieprzyjemne uczucie drapania i pieczenia. Żel wykazywał istotnie mniej działań niepożądanych i był częściej wybierany przez chorych [12]. W podobnym porównawczym badaniu obejmującym 60 pacjentów również stwierdzono skuteczność ksylometazoliny podawanej w postaci kropli i żelu, przy czym działanie żelu utrzymywało się znacznie dłużej w porównaniu do kropli. Wynik ten wskazuje na możliwość rzadszego stosowania leku podawanego w postaci żelu. Żel był preferowany przez pacjentów z uwagi na mniejsze uczucie wysychania błony śluzowej [10]. Podsumowanie Podanie donosowe leków jest szeroko wykorzystywane w celu uzyskania zarówno efektów miejscowych jak ogólnoustrojowych. Funkcje fizjologiczne nabłonka nosa, wiek pacjentów jak również specyficzne właściwości danej substancji czynnej, postaci farmaceutycznej oraz technika podania leku stanowią ograniczenia związane z wykorzystaniem tej drogi podania. Wśród donosowych postaci farmaceutycznych żele są postacią, która umożliwia dłuższy czas kontaktu leku z błoną śluzową nosa, wydłużając działanie leku, jak również w oparciu o niektóre dane od pacjentów są lepiej tolerowane ze względu na mniejszą ilość miejscowych działań niepożądanych. 6 Suplement/2014
Piśmiennictwo 1. Alagusundaram A. I wsp. Nasal drug delivery system an overview. Int. J. Res. Pharm. Sci. 2010 1(4), 454-465. 2. Ali A. i wsp. Enhanced bioavailability of drugs via intranasal drug delivery system. Int. Res. J.Pharm. 2012, 3(7), 68-74. 3. Baumann D. i wsp. Dissolution in nasal fluid, retention and anti-inflammatory activity of fluticasone furoate in human nasal tissue ex vivo. Clinical & Experimental Allergy, 2009, 39, 1540-1550. 4. Cichocka-Jarosz E., Kwinta P. Technika podawania leków donosowo w leczeniu nieżytu nosa. Medycyna Praktyczna 19.11.2013. http://www.mp.pl/artykuly/27731 5. Emeryk A.: Glikokortykosteroidy donosowe jak ważny jest aplikator. Alergia, 2009, 4: 6-10. 6. Grześkowiak E., Sznitowska M. Podanie na błony śluzowe. w Biofarmacja. Red. Sznitowska M., Kaliszan R.; Elsevier Urban&Partner, Wrocław 2014 str. 249. 7. Haranath i wsp. Ocular, Nasal, and Otic Drug Delivery w Gibaldi;s Drug Delivery Systems in Pharmaceutical Care. Ed. Desai A., Lee M.; American Society of Health System Pharmacists 2007, Chapter 5, str. 59. 8. Pires et al. Intranasal Drug Delivery: How, Why and What for? J Pharm Pharmaceut Sci 2009, 12(3), 288-311. 9. Rakhi Ch., Lakshmi G. Nasal route: A novelistic approach for targeted drug delivery to CNS. Int. Res. J. Pharm. 2013, 4(3), 59-62. 10. Romański B. Sprawozdanie z badań klinicznych preparatu Xylometazolin w postaci żelu i w postaci kropli w stężeniach 0,05% i 0,1% produkcji Warszawskich Zakładów Farmaceutycznych Polfa u chorych z nieżytami błony śluzowej nosa. Am w Bydgoszczy 1991. 11. Sharma P.K. et. al. Review on nasal drug delivery system with recent advancemnt Int. J.Pharm. Pharmaceut. Sci. 2011 Suppl. 2, 3, 6-10. 12. Tarchalska-Kryńska B., Zawisza E. Protokół z badań klinicznych porównawczych preparatu Xylometazolin 0,1% I 0,05% w postaci żelu i kropli..csk AM. 1991. 13. Zarembski D.G., Zavod R.M. Cough, Cold, and Allergic Rhinitis. in Gibaldi;s Drug Delivery Systems in Pharmaceutical Care. Ed. Desai A., Lee M.; American Society of Health System Pharmacists 2007, p. 475. www.farmacjapraktyczna.pl 7