ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, 200 mg/245 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg emtrycytabiny oraz 245 mg tenofowiru dizoproksylu (co odpowiada 291,5 mg fosforanu tenofowiru dizoproksylu lub 136 mg tenofowiru). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Niebieska, obustronnie wypukła tabletka powlekana bez linii podziału, o wymiarach ok. 19,35 mm 9,75 mm. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva jest wskazany do skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej dorosłych zakażonych HIV-1 (patrz punkt 5.1). 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem leczniczym Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva powinna zostać rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli: Jedna tabletka powlekana jeden raz na dobę. Jeżeli konieczne będzie przerwanie leczenia lub modyfikacja dawki jednego ze składników produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, dostępne są produkty lecznicze zawierające samą emtrycytabinę lub sam tenofowiru dizoproksyl do leczenia zakażenia HIV-1. Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych tych leków. Jeżeli pominięto dawkę produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, produkt leczniczy Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva należy przyjąć jak najszybciej i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeżeli pominięto dawkę produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki i należy powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva wystąpiły wymioty, należy przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, nie należy przyjmować drugiej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). 2

Niewydolność nerek Emtrycytabina i tenofowir wydalane są przez nerki i u osób z zaburzeniem czynności nerek zwiększa się narażenie na emtrycytabinę i tenofowir (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt leczniczy Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva należy stosować tylko u osób z klirensem kreatyniny < 80 ml/min wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przewyższają możliwe zagrożenia. Patrz tabela 1. Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania u osób z niewydolnością nerek Lekka niewydolność nerek (klirens kreatyniny 50 80 ml/min) Umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny 30 49 ml/min) Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) i pacjenci poddawani hemodializie Leczenie zakażenia HIV-1 Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem emtrycytabiny i disoproksylu tenofowiru raz na dobę (patrz punkt 4.4). Podawanie emtrycytabiny i disoproksylu tenofowiru co 48 godzin zalecane jest na podstawie danych farmakokinetycznych wzorowanych na dawce pojedynczej dla emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru u pacjentów niezakażonych HIV, z różnym stopniem niewydolności nerek (patrz punkt 4.4). Podawanie emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru nie jest zalecane, ponieważ odpowiednie zmniejszenie dawki nie jest możliwe podczas stosowania tabletek złożonych. Niewydolność wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Podanie doustne. Zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva z posiłkiem. Tabletki Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva można rozkruszyć i zawiesić w około 100 ml wody, soku pomarańczowego lub winogronowego, po czym natychmiast zażyć. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ogólne Przenoszenie HIV Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu zapobieżenia zakażeniu, zgodnie z wytycznymi krajowymi. 3

Pacjenci zakażeni szczepami HIV-1 zawierającymi mutacje Należy unikać stosowania produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva u uprzednio leczonych przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R (patrz punkt 5.1). Pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Pacjenci zakażeni HIV-1 z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C leczeni przeciwretrowirusowo są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W celu zapewnienia odpowiedniego leczenia zakażenia HIV u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus, HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus, HCV) lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące leczenia zakażenia HIV. W przypadku równoczesnego stosowania przeciwwirusowych produktów leczniczych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych tych leków. Patrz także Stosowanie z ledipaswirem i sofosbuwirem poniżej. Tenofowir dizoproksylu jest wskazany do leczenia HBV, a w badaniach farmakodynamicznych emtrycytabina wykazywała aktywność przeciw HBV. Nie określono jednak bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva szczególnie u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV. Przerwanie stosowania produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva u pacjentów zakażonych HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Pacjentów zakażonych HBV, którzy przerwali stosowanie produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, należy ściśle kontrolować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia. W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Choroba wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. Farmakokinetykę tenofowiru badano u pacjentów z niewydolnością wątroby i nie jest u nich wymagana modyfikacja dawki. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z niewydolnością wątroby. Biorąc pod uwagę minimalny stopień metabolizmu produktu leczniczego przez wątrobę oraz drogę eliminacji emtrycytabiny przez nerki, jest mało prawdopodobne, aby u pacjentów z niewydolnością wątroby konieczne było dostosowanie dawki produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów zakażonych HIV-1 z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (ang. combination antiretroviral therapy, CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. U tych pacjentów w przypadku wystąpienia objawów nasilenia się choroby wątroby należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Wpływ na nerki Emtrycytabina i tenofowir są głównie eliminowane przez nerki drogą przesączania kłębuszkowego i poprzez aktywne wydzielanie kanalikowe. Podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu 4

obserwowano niewydolność nerek, zaburzenie czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconi ego) (patrz punkt 4.8). U wszystkich osób przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva zakażenia HIV-1 zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny. U osób bez czynników ryzyka choroby nerek zaleca się monitorowanie czynności nerek (klirensu kreatyniny i stężenia fosforanów w surowicy) po dwóch do czterech tygodniach leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy. U osób z czynnikami ryzyka choroby nerek zaleca się częstsze monitorowanie czynności nerek. Patrz także punkt Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych poniżej. Jeżeli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego produkt leczniczy Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy klirens kreatyniny zmniejszył się do < 50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki). Jeśli u pacjenta klirens kreatyniny zmniejszył się do < 50 ml/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva. Przerwanie leczenia produktem leczniczym Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Bezpieczeństwo nefrologiczne stosowania produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva było badane tylko w bardzo ograniczonym stopniu u pacjentów zakażonych HIV-1 z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min). U pacjentów zakażonych HIV-1 z klirensem kreatyniny 30 49 ml/min zalecane jest dostosowywanie przerw pomiędzy kolejnymi dawkami (patrz punkt 4.2). Ograniczone dane z badań klinicznych wskazują, że wydłużona przerwa między kolejnymi dawkami nie jest optymalna i mogłaby prowadzić do zwiększenia toksyczności i niewłaściwej odpowiedzi. Ponadto w małym badaniu klinicznym w podgrupie pacjentów z klirensem kreatyniny pomiędzy 50 i 60 ml/min, otrzymujących tenofowiru dizoproksyl w skojarzeniu z emtrycytabiną co 24 godziny, występowało 2 4-krotnie większe narażenie na tenofowir i pogarszająca się czynność nerek (patrz punkt 5.2). Z tego powodu w przypadku stosowania produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva u pacjentów z klirensem kreatyniny < 60 ml/min należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka oraz ściśle obserwować czynność nerek. Dodatkowo należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva z wydłużonymi przerwami pomiędzy kolejnymi dawkami. Stosowanie produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie jest zalecane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) oraz u pacjentów wymagających hemodializy, ponieważ odpowiednie zmniejszenie dawki nie jest możliwe podczas stosowania tabletki złożonej (patrz punkty 4.2 i 5.2). Wpływ na kości Zmiany w obrębie kości (rzadko przyczyniające się do złamań) mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki (patrz punkt 4.8). W przypadku podejrzenia występowania zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Podczas kontrolowanego, trwającego 144 tygodnie badania klinicznego z udziałem pacjentów uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo, w którym porównywano tenofowiru dizoproksyl ze stawudyną, oba stosowane w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem, w obu leczonych grupach zaobserwowano niewielkie zmniejszenie gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density, BMD) biodra i kręgosłupa. W porównaniu do wartości początkowych w 144. tygodniu leczenia zmniejszenie wartości BMD kręgosłupa i zmiany w biomarkerach kośćca były znacząco większe w grupie przyjmującej tenofowiru dizoproksyl. W tej grupie pacjentów do 96. tygodnia leczenia zmniejszenie 5

BMD biodra było znacząco większe. Jednakże po 144 tygodniach nie wystąpiło zwiększone ryzyko złamań, brak też było dowodów wskazujących na znaczące pod względem klinicznym zmiany w obrębie kości. W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych tenofowiru dizoproksylem stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. Alternatywne schematy leczenia należy rozważyć u pacjentów z osteoporozą, narażonych na duże ryzyko złamań. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym rodzajem leczenia. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet leczenia przeciwretrowirusowego w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Zakażenia oportunistyczne U pacjentów zakażonych HIV-1 przyjmujących produkt leczniczy Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva lub u których stosowany jest inny rodzaj leczenia przeciwretrowirusowego mogą wciąż rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV, dlatego też ich stan 6

powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV. Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych Należy unikać podawania produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva i produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym, należy co tydzień kontrolować czynność nerek. Po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u zakażonych HIV-1 pacjentów leczonych tenofowiru dizoproksylem i z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli produkt leczniczy Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva podaje się równocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek. U pacjentów zakażonych HIV-1 otrzymujących tenofowiru dizoproksyl w skojarzeniu z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem zgłaszano występowanie większego ryzyka niewydolności nerek. U takich pacjentów konieczne jest ścisłe kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.5). U pacjentów zakażonych HIV-1 z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek należy dokładnie rozważyć równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksyl i wzmocnionego inhibitora proteazy. Produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie należy przyjmować równocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę, dizoproksyl tenofowiru, alafenamid tenofowiru lub inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna (patrz punkt 4.5). Produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie należy przyjmować równocześnie z dipiwoksylem adefowiru. Stosowanie z ledipaswirem i sofosbuwirem Wykazano, że równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu z ledipaswirem i sofosbuwirem powoduje zwiększenie stężenia tenofowiru w osoczu, szczególnie podczas stosowania ze schematem leczenia HIV zawierającym tenofowiru dizoproksyl i produkt leczniczy wzmacniający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podczas równoczesnego podawania ledipaswiru i sofosbuwiru i produktu leczniczego wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści związane z równoczesnym stosowaniem, szczególnie u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek. Pacjentów przyjmujących ledipaswir i sofosbuwir równocześnie z tenofowiru dizoproksyem i wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy obserwować, czy nie występują u nich działania niepożądane związane z tenofowiru dizoproksylem. Równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny: Równoczesne podawanie nie jest zalecane, ponieważ powoduje zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40 60%, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych mających związek z dydanozyną (patrz punkt 4.5). Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem. Równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczby komórek CD4, 7

prawdopodobnie na skutek interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej). Podawanie dydanozyny w zmniejszonej dawce (250 mg) razem z tenofowiru dizoproksylem wiązało się z dużym odsetkiem przypadków niepowodzenia leczenia przeciwretrowirusowego w kilku badanych skojarzeniach. Leczenie trzema nukleozydami Podczas stosowania schematu leczenia, w którym podaje się raz na dobę tenofowiru dizoproksyl w skojarzeniu bądź z lamiwudyną i abakawirem, bądź z lamiwudyną i dydanozyną, zgłaszano duży odsetek przypadków niepowodzenia leczenia przeciwretrowirusowego oraz pojawiania się oporności na wczesnym etapie leczenia u pacjentów zakażonych HIV-1. Lamiwudyna i emtrycytabina mają bardzo podobną budowę, a farmakokinetyka i farmakodynamika tych produktów leczniczych również wykazują podobieństwa. Dlatego też takie same problemy mogą być obserwowane podczas podawania Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva z trzecim analogiem nukleozydu. Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań nad stosowaniem emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu z udziałem osób w wieku powyżej 65 lat. U osób w wieku powyżej 65 lat istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek, dlatego też należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva u osób w podeszłym wieku. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva zawiera emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl, każda z interakcji zidentyfikowanych dla tych substancji może dotyczyć produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Podczas równoczesnego podawania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu ich farmakokinetyka w stanie stacjonarnym nie jest zaburzona w porównaniu do dawkowania każdego z tych produktów leczniczych oddzielnie. Wyniki doświadczeń in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji wskazują, że możliwość interakcji emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP450 jest niska. Nie jest zalecane równoczesne stosowanie Produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę, tenofowiru dizoproksyl, tenofowiru alafenamid albo inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna (patrz punkt 4.4). Produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie należy przyjmować równocześnie z dipiwoksylem adefowiru. Dydanozyna Równoczesne podawanie produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva oraz dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.4 i tabela 2). Produkty lecznicze wydalane przez nerki Ponieważ emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, równoczesne podawanie Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o aktywne wydzielanie kanalikowe (np. cydofowirem) może prowadzić do zwiększenia stężenia emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) równocześnie podawanych produktów leczniczych w surowicy krwi. Należy unikać podawania Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich, ale nie wszystkie, to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (patrz punkt 4.4). 8

Inne interakcje Poniżej, w tabeli 2 wymieniono interakcje zachodzące między produktem leczniczym Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva albo jego składnikiem lub poszczególnymi składnikami a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako, zmniejszenie stężenia jako, brak zmiany stężenia jako, dawkowanie dwa razy na dobę jako 2 d. i raz na dobę jako 1 d. ). Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% przedziały ufności. Tabela 2: Interakcje pomiędzy produktem leczniczym Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva albo jego składnikiem lub poszczególnymi składnikami i innymi produktami leczniczymi Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego PRODUKTY LECZNICZE PRZECIWZAKAŹNE Produkty lecznicze przeciwretrowirusowe Inhibitory proteazy Atazanawir, rytonawir, tenofowiru dizoproksyl (300 mg 1 d., 100 mg 1 d., 245 mg 1 d.) Atazanawir, rytonawir, emtrycytabina Darunawir, rytonawir, tenofowiru dizoproksyl (300 mg 1 d., 100 mg 1 d., 245 mg 1 d.) Darunawir, rytonawir, emtrycytabina Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana AUC, C max, C min z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Atazanawir: AUC: 25% ( 42-3) C max : 28% ( 50-5) C min : 26% ( 46-10) Tenofowir: AUC: 37% C max : 34% C min : 29% Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Darunawir: C min : Tenofowir: AUC: 22% C min : 37% Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva (200 mg emtrycytabiny, 300 mg tenofowiru dizoproksylu) Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Lopinawir, rytonawir, tenofowiru dizoproksyl (400 mg 2 d., 100 mg 2 d., 245 mg 1 d.) Lopinawir, rytonawir, emtrycytabina Lopinawir, rytonawir: C min : Tenofowir: AUC: 32% ( 25-38) C min : 51% ( 37-66) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). 9

NRTI Dydanozyna, tenofowiru dizoproksyl Dydanozyna, emtrycytabina Lamiwudyna, tenofowiru dizoproksyl Efawirenz, tenofowiru dizoproksyl Równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny powoduje zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych mających związek z dydanozyną. Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem. Równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczby komórek CD4, prawdopodobnie na skutek interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej). Podawanie dydanozyny w zmniejszonej dawce (250 mg) razem z tenofowiru dizoproksylem wiązało się z wysokim odsetkiem przypadków niepowodzenia leczenia przeciwretrowirusowego podczas badań nad kilkoma skojarzeniami do leczenia zakażenia HIV-1. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Lamiwudyna: AUC: 3% ( 8% - 15) C max : 24% ( 44-12) C min : NO Tenofowir: AUC: 4% ( 15-8) C max : 102% ( 96-108) C min : NO Efawirenz: AUC: 4% ( 7-1) C max : 4% ( 9-2) C min : NO Tenofowir: AUC: 1% ( 8-6) C max : 7% ( 6-22) C min : NO Nie zaleca się równoczesnego podawania Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva i dydanozyny (patrz punkt 4.4). Produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie należy podawać równocześnie z lamiwudyną (patrz punkt 4.4). Nie jest wymagana modyfikacja dawki efawirenzu. 10

LEKI PRZECIWZAKAŹNE Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV) Dipiwoksyl adefowiru, tenofowiru dizoproksyl Dipiwoksyl adefowiru: AUC: 11% ( 14-7) C max : 7% ( 13-0) C min : NO Tenofowir: AUC: 2% ( 5-0) C max : 1% ( 7-6) C min : NO Produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie należy podawać równocześnie z dipiwoksylem adefowiru (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) Ledipaswir, sofosbuwir Ledipaswir: (90 mg 1 d., 400 mg 1 d.) + AUC: 96% ( 74-121) atazanawir, rytonawir C max : 68% ( 54-84) (300 mg 1 d., 100 mg 1 d.) + C min : 118% ( 91-150) emtrycytabina, tenofowir dizoproksylu (200 mg 1 d., 245 mg 1 d.) 1 Sofosbuwir: GS-331007 2 : C min : 42% ( 34-49) Atazanawir: C min : 63% ( 45-84) Rytonawir: C min : 45% ( 27-64) Emtrycytabina: C min : Tenofowir: C max : 47% ( 37-58) C min : 47% ( 38-57) Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu, ledipaswiru i sofosbuwiru oraz atazanawiru i rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanego z ledipaswirem i sofosbuwirem i produktami leczniczymi wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem). Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie leczenie skojarzone należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). 11

Ledipaswir, sofosbuwir (90 mg 1 d., 400 mg 1 d.) + darunawir, rytonawir (800 mg 1 d., 100 mg 1 d.) + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (200 mg 1 d., 245 mg 1 d.) 1 Ledipaswir: C min : Sofosbuwir: AUC: 27% ( 35-18) C max : 37% ( 48-25) GS-331007 2 : C min : Darunawir: C min : Rytonawir: C min : 48% ( 34-63) Emtrycytabina: C min : Tenofowir: AUC: 50% ( 42-59) Cmax: 64% ( 54-74) Cmin: 59% ( 49-70) Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu, ledipaswiru i sofosbuwiru oraz darunawiru i rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanego z ledipaswirem i sofosbuwirem i produktami leczniczymi wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem). Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie leczenie skojarzone należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). 12

Ledipaswir, sofosbuwir (90 mg 1 d., 400 mg 1 d.) + efawirenz, emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (600 mg 1 d., 200 mg 1 d., 245 mg 1 d.) Ledipaswir, sofosbuwir (90 mg 1 d., 400 mg 1 d.) + emtrycytabina, rylpiwiryna, tenofowiru dizoproksyl (200 mg 1 d., 25 mg 1 d., 245 mg 1 d.) Ledipaswir: AUC: 34% ( 41-25) C max : 34% ( 41-25) C min : 34% ( 43-24) Sofosbuwir: GS-331007 2 : C min : Efawirenz: C min : Emtrycytabina: C min : Tenofowir: AUC: 98% ( 77-123) C max : 79% ( 56-104) C min : 163% ( 137-197) Ledipaswir: C min : Sofosbuwir: GS-331007 2 : C min : Emtrycytabina: C min : Rylpiwiryna: C min : Tenofowir: AUC: 40% ( 31-50) C min : 91% ( 74-110) Nie zaleca się modyfikacji dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się modyfikacji dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). 13

Sofosbuwir (400 mg 1 d.) + efawirenz, emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (600 mg 1 d., 200 mg 1 d., 245 mg 1 d.) Rybawiryna, tenofowiru dizoproksyl Sofosbuwir: C max : 19% ( 40-10) GS-331007 2 : C max : 23% ( 30-16) Efawirenz: C min : Emtrycytabina: C min : Tenofowir: C max : 25% ( 8-45) C min : Rybawiryna: AUC: 26% ( 20-32) C max : 5% ( 11-1) C min : NO Nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie jest wymagana modyfikacja dawki rybawiryny. 14

Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi opryszczki Famcyklowir, emtrycytabina Famcyklowir: AUC: 9% ( 16-1) C max : 7% ( 22-11) C min : NO Leki przeciwprątkowe Ryfampicyna, tenofowiru dizoproksyl DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE Norgestymat, etynyloestradiol, tenofowiru dizoproksyl Emtrycytabina: AUC: 7% ( 13-1) C max : 11% ( 20-1) C min : NO Tenofowir: AUC: 12% ( 16-8) C max : 16% ( 22-10) C min : 15% ( 12-9) Norgestymat: AUC: 4% ( 32-34) C max : 5% ( 27-24) C min : NO Nie jest wymagana modyfikacja dawki famcyklowiru. Nie jest wymagana modyfikacja dawki. Nie jest wymagana modyfikacja dawki norgestymatu, etynyloestradiolu. LEKI IMMUNOSUPRESYJNE Takrolimus, tenofowiru dizoproksyl, emtrycytabina Etynyloestradiol: AUC: 4% ( 9-0) C max : 6% ( 13-0) C min : 2% ( 9-6) Takrolimus: AUC: 4% ( 3-11) C max : 3% ( 3-9) C min : NO Emtrycytabina: AUC: 5% ( 9-1) C max : 11% ( 17-5) C min : NO Nie jest wymagana modyfikacja dawki takrolimusu. OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE Metadon, tenofowiru dizoproksyl Tenofowir: AUC: 6% ( 1-13) C max : 13% ( 1 -o 27) C min : NO Metadon: AUC: 5% ( 2-13) C max : 5% ( 3-14) C min : NO Nie jest wymagana modyfikacja dawki metadonu. NO = nie obliczono. 1 Dane uzyskane podczas jednoczesnego stosowania z ledipaswirem, sofosbuwirem. Podczas podawania naprzemiennego (w odstępie 12 godzin) uzyskano podobne wyniki. 2 Główny metabolit sofosbuwiru w krwiobiegu. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Ograniczona liczba danych (300-1000 kobiet w ciąży) dotycząca zastosowań produktu leczniczego w okresie ciąży nie wskazuje, że emtrycytabina i tenofowiru dizoproksyl wywołują wady rozwojowe lub działają szkodliwie na płód i noworodka. Badania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu na 15

zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Z tego powodu można rozważyć stosowanie Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva w okresie ciąży, jeśli to konieczne. Karmienie piersią Wykazano, że emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka ludzkiego. Brak jest wystarczających informacji dotyczących wpływu emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodków i (lub) dzieci. Dlatego produkt leczniczy Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią. W celu uniknięcia przeniesienia HIV na niemowlęta zaleca się, aby kobiety zakażone HIV w żadnym wypadku nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu emtrycytabiny ani tenofowiru dizoproksylu na płodność. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować osoby stosujące produkt leczniczy, że podczas leczenia zarówno emtrycytabiną, jak i tenofowiru dizoproksylem zgłaszano przypadki zawrotów głowy. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W otwartym, zrandomizowanym badaniu klinicznym (GS-01-934, patrz punkt 5.1) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które uważa się, że mają możliwy lub prawdopodobny związek z emtrycytabiną i (lub) tenofowiru dizoproksylem były nudności (12%) i biegunka (7%). W tym badaniu profil bezpieczeństwa emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu był zgodny z poprzednimi doświadczeniami z tymi produktami leczniczymi, gdy każdy z nich podawano z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Działania niepożądane, przypuszczalnie mające związek z leczeniem (co najmniej możliwy) z zastosowaniem emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, zgłaszane podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów zakażonych HIV-1, zostały wymienione poniżej w tabeli 3 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określone są jako bardzo często ( 1/10), często ( 1/100 do < 1/10), niezbyt często ( 1/1 000 do < 1/100) i rzadko ( 1/10 000 do < 1/1 000). 16

Tabela 3: Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych związanych z poszczególnymi składnikami emtrycytabiną i tenofowiru dizoproksylem oparte na doświadczeniach z badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Częstość występowania Emtrycytabina Tenofowiru dizoproksyl Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Często: neutropenia Niezbyt często: niedokrwistość 2 Zaburzenia układu immunologicznego: Często: reakcje uczuleniowe Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Bardzo często: hipofosfatemia 1 Często: hiperglikemia, hipertrójglicerydemia Niezbyt często: hipokaliemia 1 Rzadko: kwasica mleczanowa Zaburzenia psychiczne: Często: bezsenność, niezwykłe sny Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często: ból głowy zawroty głowy Często: zawroty głowy ból głowy Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: biegunka, nudności biegunka, wymioty, nudności Często: zwiększona aktywność amylazy, w tym amylazy bóle brzucha, rozdęcie brzucha, wzdęcia trzustkowej, zwiększona aktywność lipazy w surowicy, wymioty, bóle brzucha, dyspepsja Niezbyt często: zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Często: Rzadko: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często: Często: zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy, hiperbilirubinemia wysypka pęcherzykowopęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypka plamkowo-grudkowa, wysypka, świąd, pokrzywka, przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja) 2 Niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy 3 Rzadko: zwiększona aktywność aminotransferaz stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby wysypka obrzęk naczynioruchowy 17

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Bardzo często: zwiększona aktywność kinazy kreatynowej Niezbyt często: Rzadko: Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Niezbyt często: Rzadko: rabdomioliza 1, osłabienie mięśni 1 rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i rzadko przyczyniające się do złamań) 1,3, miopatia 1 zwiększenie stężenia kreatyniny, białkomocz, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki w tym zespół Fanconi ego niewydolność nerek (ostra i przewlekła), ostra martwica kanalików nerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek) 3, moczówka prosta pochodzenia nerkowego Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: astenia Często: ból, astenia 1 To działanie niepożądane może wystąpić jako następstwo zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jeśli takie zaburzenia nie występują, uznaje się, że to działanie niepożądane nie jest związane przyczynowo z tenofowiru dizoproksylem. 2 Gdy emtrycytabinę podawano dzieciom i młodzieży, często występowała u nich niedokrwistość, a bardzo często przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja). 3 To działanie niepożądane zostało odnotowane podczas nadzoru po wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem emtrycytabiny z udziałem dorosłych ani w badaniach klinicznych z zastosowaniem emtrycytabiny z udziałem dzieci i młodzieży zakażonych HIV, ani w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych, ani w programie rozszerzonego dostępu do tenofowiru dizoproksylu. Kategorię częstości występowania oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie łącznej liczby pacjentów otrzymujących emtrycytabinę w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych (n = 1 563) lub tenofowir dizoproksylu w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych i w programie rozszerzonego dostępu (n = 7 319). Opis wybranych działań niepożądanych Niewydolność nerek Ponieważ emtrycytabina i tenofowiru dizoproksyl mogą spowodować uszkodzenie nerek, zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). Po przerwaniu stosowania tenofowiru dizoproksylu zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów zakażonych HIV-1 wartość klirensu kreatyniny pozostała zmniejszona mimo przerwania stosowania tenofowiru dizoproksylu. Pacjenci z ryzykiem niewydolności nerek (w tym pacjenci, u których od początku istniały czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek, pacjenci z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV oraz pacjenci równocześnie otrzymujący produkty lecznicze wykazujące działanie nefrotoksyczne) są narażeni na zwiększone ryzyko niepełnego przywrócenia czynność nerek mimo przerwania stosowania tenofowiru dizoproksylu (patrz punkt 4.4). Interakcje z dydanozyną Nie zaleca się równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu i dydanozyny, ponieważ powoduje to zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%, co może zwiększać ryzyko 18

działań niepożądanych mających związek z dydanozyną (patrz punkt 4.5). Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem. Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). 20 Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2). Inne szczególne grupy pacjentów Osoby z niewydolnością nerek Ponieważ tenofowiru dizoproksyl może powodować nefrotoksyczność, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności nerek u wszystkich osób z niewydolnością nerek otrzymujących produkt leczniczy Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Pacjenci równocześnie zakażeni HIV/HBV lub HCV Profil działań niepożądanych emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u ograniczonej liczby pacjentów zakażonych HIV, u których występowało równoczesne zakażenie HBV (n=13) lub HCV (n=26), w badaniu GS-01-934 był podobny do tego, jaki obserwuje się u pacjentów zakażonych HIV bez równoczesnego zakażenia. Jednakże, jak należało się spodziewać w tej populacji pacjentów, zwiększenie aktywności AspAT oraz AlAT występowało częściej niż w ogólnej populacji zakażonych HIV. Zaostrzenie zapalenia wątroby po zaprzestaniu leczenia U pacjentów zakażonych HBV po zaprzestaniu leczenia stan kliniczny i wyniki badań laboratoryjnych wskazywały objawy zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. 4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania, należy obserwować stan pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające. 19

Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć za pomocą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir mogą zostać usunięte za pomocą dializy otrzewnowej. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; połączenia leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu zakażenia HIV. Kod ATC: J05AR03 Mechanizm działania Emtrycytabina jest nukleozydowym analogiem cytydyny. Tenofowiru dizoproksyl w warunkach in vivo ulega przemianie do tenofowiru analogu monofosforanu nukleozydu (nukleotydu) monofosforanu adenozyny. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir działają wybiórczo na ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV-1 i HIV-2) oraz wirusa zapalenia wątroby typu B. Emtrycytabina i tenofowir ulegają fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc odpowiednio trójfosforan emtrycytabiny i dwufosforan tenofowiru. Badania in vitro wykazały, że zarówno emtrycytabina jak i tenofowir mogą ulegać pełnej fosforylacji, gdy znajdują się równocześnie w komórkach. Trójfosforan emtrycytabiny oraz dwufosforan tenofowiru hamują kompetycyjnie odwrotną transkryptazę HIV-1, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Zarówno trójfosforan emtrycytabiny, jak i dwufosforan tenofowiru są słabymi inhibitorami występujących u ssaków polimeraz DNA, a w warunkach in vitro oraz in vivo brak było dowodów na toksyczny wpływ na mitochondria. Działanie przeciwwirusowe in vitro W warunkach in vitro obserwowano synergiczne działanie przeciwwirusowe skojarzenia emtrycytabiny i tenofowiru. W badaniach nad skojarzeniem tych leków z inhibitorami proteazy oraz z nukleozydowymi i nienukleozydowymi analogami inhibitorów odwrotnej transkryptazy HIV obserwowano działanie addytywne do synergicznego. Oporność In vitro: W warunkach in vitro oraz u niektórych pacjentów zakażonych HIV-1 obserwowano oporność na emtrycytabinę ze względu na rozwój mutacji M184V/I lub na tenofowir w przypadku mutacji K65R. Wirusy oporne na emtrycytabinę z mutacją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę. Mutacja K65R może być również wyselekcjonowana przez abakawir lub dydanozynę i jest ona przyczyną obniżonej wrażliwości na te produkty lecznicze oraz na lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir. Należy unikać stosowania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R. Ponadto, wyselekcjonowane przez tenofowir podstawienie K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 w niewielkim stopniu powoduje zmniejszoną wrażliwość na abakawir, emtrycytabinę, lamiwudynę i tenofowir. HIV-1 wykazujący 3 lub więcej mutacji związanych z analogami tymidyny (ang. thymidine-analogue associated mutations, TAM), w tym mutacje odwrotnej transkryptazy M41L lub L210W, wykazał zmniejszoną wrażliwość na tenofowiru dizoproksyl. In vivo: W otwartym, zrandomizowanym badaniu klinicznym (GS-01-934) z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo genotypowanie przeprowadzono na szczepach HIV-1 wyizolowanych z osocza wszystkich pacjentów z potwierdzonym mianem RNA HIV > 400 kopii/ml w 48., 96. lub 144. tygodniu lub przy wcześniejszym zaprzestaniu leczenia badanym produktem leczniczym. Od 144. tygodnia: Mutacja M184V/I rozwinęła się u 2 z 19 (10,5%) analizowanych izolatów od pacjentów w grupie przyjmującej emtrycytabinę, tenofowiru dizoproksyl, efawirenz oraz u 10 z 29 (34,5%) analizowanych izolatów od pacjentów w grupie przyjmującej lamiwudynę, zydowudynę, efawirenz (wartość p < 0,05, test dokładności Fishera porównujący grupę leczoną emtrycytabiną, tenofowiru dizoproksylem z grupą leczoną lamiwudyną, zydowudyną spośród wszystkich pacjentów). 20

Żaden z analizowanych wirusów nie wykazywał mutacji K65R lub K70E. Oporność genotypowa na efawirenz, zwłaszcza mutacja K103N, rozwinęła się w wirusie u 13 z 19 (68%) pacjentów w grupie leczonej emtrycytabiną, tenofowiru dizoproksylem, efawiranzem oraz w wirusie u 21 z 29 (72%) pacjentów w grupie porównawczej. Skuteczność oraz bezpieczeństwo kliniczne W otwartym, zrandomizowanym badaniu klinicznym (GS-01-934) dotychczas nieleczeni przeciwretrowirusowo pacjenci zakażeni HIV-1 otrzymywali raz na dobę emtrycytabinę, tenofowiru dizoproksyl i efawirenz (n=255) lub skojarzenie ustalonej dawki lamiwudyny i zydowudyny podawane dwa razy na dobę i efawirenz raz na dobę (n=254). Pacjentom w grupie leczonej emtrycytabiną i tenofowiru dizoproksylem podawano emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl i efawirenz od 96. tygodnia do 144. tygodnia. Zrandomizowane grupy wykazywały w momencie początkowym podobną medianę stężenia RNA HIV-1 w osoczu (5,02 i 5,00 log10 kopii/ml) i liczby komórek CD4 (233 i 241 komórek/mm3). Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności dla niniejszego badania było osiągnięcie i utrzymanie potwierdzonych stężeń RNA HIV-1 < 400 kopii/ml przez 48 tygodni. Drugorzędowe analizy skuteczności przez 144 tygodnie obejmowały stosunek pacjentów ze stężeniami RNA HIV-1 < 400 lub < 50 kopii/ml oraz zmianę liczby komórek CD4 w porównaniu do wartości początkowych. Dane dotyczące pierwszorzędowego punktu końcowego po 48 tygodniach pokazały, że skojarzenie emtrycytabiny, tenofowiru dizoproksylu i efawirenzu wykazały przewagę skuteczności działania przeciwwirusowego w porównaniu ze skojarzeniem ustalonej dawki lamiwudyny i zydowudyny z efawirenzem, jak pokazano w tabeli 4. Dane drugorzędowego punktu końcowego po 144 tygodniach są również przedstawione w tabeli 4. 21

Tabela 4: Dane dotyczące skuteczności po 48 i 144 tygodniach na podstawie badania GS-01-934, w którym dotychczas nieleczonym przeciwretrowirusowo pacjentom zakażonym HIV-1 podawano emtrycytabinę, tenofowiru dizoproksyl i efawirenz RNA HIV-1 < 400 kopii/ml (TLOVR) GS-01-934 Leczenie przez 48 tygodni Emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl + efawirenz Lamiwudyna + zydowudyna + efawirenz GS-01-934 Leczenie przez 144 tygodnie Emtrycytabina + Lamiwudyna + tenofowiru zydowudyna + dizoproksyl + efawirenz efawirenz 84% (206/244) 73% (177/243) 71% (161/227) 58% (133/229) Wartość p 0,002** 0,004** % różnicy (95% CI) 11% (4% do 19%) 13% (4% do 22%) RNA HIV-1 < 50 kopii/ml (TLOVR) 80% (194/244) 70% (171/243) 64% (146/227) 56% (130/231) wartość p 0,021** 0,082** % różnicy (95% CI) 9% (2% do 17%) 8% (-1% do 17%) Średnia zmiana liczby komórek CD4 w stosunku do wartości początkowej (komórek/mm 3 ) +190 +158 +312 +271 Wartość p 0,002a 0,089a Różnica (95% CI) 32 (9 do 55) 41 (4 do 79) * Pacjentom leczonym emtrycytabiną, tenofowiru dizoproksylem i efawirenzem podawano emtrycytabinę, tenofowiru dizoproksyl i efawirenz od 96. do 144. tygodnia. ** Wartość p oparta na teście Cochrana-Mantela-Haenszela stratyfikowanym dla wartości początkowej liczby komórek CD4 TLOVR=ang. Time to Loss of Virologic Response=czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej a: test Van Elterena W zrandomizowanym badaniu klinicznym (M02-418) 190 dorosłym dotychczas nieleczonym przeciwretrowirusowo podawano raz na dobę emtrycytabinę i tenofowirun dizoproksyl w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem, podawanymi raz lub dwa razy na dobę. W 48. tygodniu miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml wykazano u 70% pacjentów, poddanych schematowi leczenia obejmującemu lopinawir i rytonawir podawane raz na dobę i u 64% pacjentów, u których schemat leczenia obejmował lopinawir i rytonawir podawane dwa razy na dobę. Średnie zmiany liczby komórek CD4 w stosunku do wartości początkowych wyniosły odpowiednio +185 komórek/mm 3 i +196 komórek/mm3. Ograniczone doświadczenie kliniczne uzyskane z udziałem pacjentów równocześnie zakażonych HIV i HBV sugeruje, że leczenie emtrycytabiną lub tenofowiru dizoproksylem w ramach skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego, aby opanować zakażenie HIV, powoduje zmniejszenie miana DNA HBV (odpowiednio zmniejszenie o 3 log 10 lub o 4 do 5 log 10 ) (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności stosowania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, a w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia HIV-1 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). 22